Antiinflamatorios No Esteroidales: mitos y realidades en el 2011

ANTIINFLAMATORIOS NO
ESTEROIDALES :
MITOS Y REALIDADES
EN EL 2011
DRA. SONIA KALISKI K.
UNIDAD DE REUMATOLOGIA
UNIVERSIDAD DE LA FRONTERA

HISTORIA - Salicilatos - el inicio de la historia de los COX
Salix alba - sauce blanco

1898 Felix Hoffman descubre la Aspirina

HITOS EN LA TERAPIA ANTINFLAMATORIA
• 1897 Invención de la aspirina
• 1963 Desarrollo de los AINEs
• 1971 Mecanismo de la aspirina
• 1990-91 Cambio de paradigma -descubrimiento de COX-2
• 1992 Inicio desarrollo racional del fármaco
• 1998 Primer inhibidor COX-2 - celecoxib

AINEs - CONSUMO MUNDIAL
30 millones de personas consumen
AINEs diariamente.
El 40 % tiene más de 60 años de
edad
500 millones de recetas anuales

IMPLICANCIAS EN SALUD PUBLICA
CONSUMO EN EE.UU
13 millones de consumidores crónicos.
80 millones de prescripciones de AINEs.
Las hemorragias digestivas por el uso de AINEs
conducen a un estimado de
- 107.000 hospitalizaciones y
- 16.500 muertes por año

G I
S.N.C.
CUTÁNEAS
GENERALES
HEPATOBILIARES
RESPIRATORIAS
URINARIAS
CARDIOVASCUL.
HEMATOLÓG.
OTROS
Efectos Adversos de los AINEs según órganos
6.7
5.3
5.0
4.9
4.7
2.9
4.1
10.7
13.4
42.0
0 10 20 30 40
%

Mortalidad Procedente del Uso de AINEs Convencionales
v/s Otras Causas
Riesgo de Muerte Anual (%)
0.40
0.35
0.30
0.25
0.20
0.15
0.10
0.05
0
0.37
0.28
0.2
Muertes cardiovasculares 1
Cáncer 2
Uso de AINEs convencionales
en artritis reumatoide 3
Accidentes en vehículos motorizados2 Accidentes domiciliarios 2
Accidentes aéreos
(viajeros frecuentes) 2
0.024 0.011 0.005
1. Parker et al. CA Cancer J Clin. 1997;47:5–27.
2. Wilson Crouch. Science. 1987;236:267–270.
3. Fries et al. Am J Med. 1991;91:213–222.

Cantidad de muertes en la población de los EEUU en 1997 (1000s)
25
20
15
10
5
0
Las muertes asociadas con AINEs igualan a
las producidas por la infección por VIH
Leucemia
VIH efectos GI
por AINEs
Mieloma
múltiple
Asma Cancer
cervical
Enfermedad
de Hodgkin
Singh G, et al. 1999

Terapia Anti-inflamatoria/Analgésica
Balance Eficacia vs Tolerancia y Seguridad
• Actividad antiinflamatoria
• Analgesia
• Tolerancia GI
• Seguridad
− GI
− Toxicidad
Cardiorenal
− Efectos
plaquetarios
− Hepatotoxicidad

COX-2: El blanco de las nuevas drogas
antiinflamatorias
COX-1
(Constitutiva)
Estómago
Intestino
Riñón
Plaquetas
Acido Araquidónico
(–)
AINEs
COX-2
(Inducible)
(–)
Glucocorticoides
(Bloquean la
expresión
de ARNm)
Inhibidores
Específicos
de la COX-2
Foco de Inflamación:
• Macrófagos
• Sinoviocitos
• Células endoteliales

COX-1 es la Isoforma predominante en Tejidos
Humanos Normales
TEJIDO
COX-1 COX-2
Esófago +++ -
Estómago ++++ -
Intestino +++ -
Colon ++ +
Riñón ++++ +/-
Vejiga +++ -
Cérvix +++ +/-
Ovario ++ +
Oviducto ++ ++
CNS +++ +
Corazón ++ -
Pancreas Exocrino +++ -
Pancreas Endocrino + +
Hueso + -
Pulmón ++ -
Niveles de expresión: +/- equívoco, + débil, ++ moderado, +++ moderado-a-fuerte, ++++
intenso

CLASIFICACION DE AINES SEGÚN ESTRUCTURA
QUIMICA
• Acidos Carboxílicos:
- Acidos salicílicos: Aspirina, diflunisal, benorilate, etc.
- Acidos acéticos: (Fenilacéticos): Diclofenaco, aclofenaco,
fenclofenaco, etc.
(Carbo y heterocíclicos): Etodolaco, indometacina, sulindaco,
tolmetín, etc.
- Acidos propiónicos: Ibuprofeno, ketoprofeno, naproxeno,
flurbiprofeno, etc.

• Acidos fenámicos: Meclofenámico, mefenámico,
flufenámico, etc.
• Acidos Enólicos:
- Pirazolonas: Oxifen y fenil butazona.
- Oxicams: Piroxicam, tenoxicam, isoxicam,
sudoxicam, meloxicam.
• Compuestos no acídicos: Nabumetona
• Sulfonanilidas: Nimesulide

CLASIFICACION DE AINES SEGÚN FORMA DE
INHIBICION DE COX.
• Inhibidores selectivos COX-1 :Dosis bajas de aspirina
• Inhibidores no selectivos de COX-1: Aspirina,
indometacina, piroxicam, tenoxicam, naproxeno,
ketoprofeno, ibuprofeno, diclofenaco, etc. (la mayoría
de los AINEs).
• Inhibidores selectivos de COX-2: Meloxicam,
nabumetona, nisulide.
• Inhibidores específicos de COX-2: Celecoxib,
Rofecoxib, Lumiracoxib, Etoricoxib.

Medicamento
Anticoagulante oral
Litium
Hipoglicemiante oral
Fenitoina
MTX
Digoxina
Aminoglucósidos
Antihipertensivos
Diuréticos
Anticoagulantes
INTERACCION CON AINES
Efecto
Mayor
Mayor
Mayor
Toxicidad
Toxicidad
Toxicidad
Mayor
Menor
Menor
Mayor
Manejo
Abolir AINEs
ASA, monitorizar
Abolir pirazolonas
Abolir AINEs
Relevante con dosis
altas
Abolir AINEs
Ajuste de dosis
Reforzamiento terapia
Abolir AINEs
Monitorizar

¿CÓMO DECIDIR QUE AINE USAR?
Lo que diferencia a los AINES tradicionales son sus
vidas medias y sus costos.
En cuanto a su eficacia no existe evidencia de
superioridad de un AINE sobre otro, o entre AINES
tradicionales y los COXIBs.
La respuesta clínica de cada paciente frente a un
determinado AINE es muy individual.
En el caso de que esté indicado hay que considerar
edad del paciente, antecedentes mórbidos, alergias y
uso concomitante de otros fármacos.

FACTORES DEL PACIENTE ASOCIADOS A
MAYOR RIESGO DE TOXICIDAD POR AINES
Edad mayor de 60 años
Historia previa de eventos gastrointestinales
Historia previa de eventos renales
Historia previa de eventos cardiovasculares
(Insuficiencia cardíaca, hipertensión arterial)
Historia previa de eventos hepáticos (cirrosis,
hepatitis)
Antecedentes de toxicidad previa (dérmica,
broncopulmonar, sistema nervioso central).

FACTORES DE RIESGO ASOCIADOS A LA
PRESCRIPCION
Uso de dosis altas de AINEs
Uso de más de un AINE a la vez
Uso concomitante de corticoides
Uso concomitante de anticoagulantes, fenitoina,
hipoglicemiantes.

COMPLICACIONES
GASTROINTESTINALES POR AINEs
DEMOSTRADAS:
Erosiones gástricas y duodenales,
ulceraciones en intestino delgado y colon.
PROBABLE:
Sangrado de los divertículos colónicos.

TIEMPO DE USO RIESGO RELATIVO
< a 30 días 7,2
Entre 31 y 90 días 3,7
> de 90 días 3,9

La mayoría de las complicaciones GI asociadas
con la administración de AINEs son
asintomáticas
Sintomáticas
19%
81%
Para evitar
complicaciones graves,
los pacientes deben
ser alertados sobre los
potenciales efectos
adversos de los AINEs
Asintomáticas
Singh G, et al. 1996

Mucosa
Submucosa
Capa muscular
Daño GI– formación de úlceras
Estadio inicial Estadio posterior
Erosión
Úlcera
La úlcera penetra la submucosa

Factores de Riesgo en Complicaciones de
Úlcera GI
Uso de aspirina
Más de un AINE
Enfermedad
cardiovascular
Edad avanzada
Riesgo de
complicación
de úlcera
Uso de
corticoesteroides
Uso de Warfarina
Dosis elevadas
Úlcera o sangrado
previo
Wolfe M, et al. 1999

IBPS PUEDEN PROVEER GASTROPROTECCIÓN EN
EL TUBO DIGESTIVO SUPERIOR
La inhibición de la secreción ácida puede:
Reducir la incidencia de la dispepsia asociada a
AINEs
Asistir en la cicatrización de las lesiones del tracto
digestivo superior provocadas por AINEs
Reducir la incidencia de lesiones del tracto digestivo
superior asociadas a AINEs

LOS INHIBIDORES
ESPECÍFICOS DE LA COX-2
No reducen las prostaglandinas gástricas.
Poseen una tasa menor de ulceración.
Mantienen la eficacia analgésica y
antiinflamatoria de los AINEs clásicos.

Fase III en AR y Ensayo de Seguridad del Tracto
Gastrointestinal Alto
Incidencia de Ulcera Gastroduodenal
Pacientes con Ulcera (%)
25
20
15
10
5
0
Placebo 100 200 400 500
Celecoxib (mg)
dos veces al día
* Significativamente diferente de todos los otros tratamientos; P < 0.001
*
Naproxeno (mg)
dos veces al día

Estudio CLASS
Incidencia
(Eventos/100 pacientes-año)
7
6
5
4
3
2
1
0
Ulcera Sintomática/
Complicaciones Ulcerosas
P=0.618
Silverstein et al. JAMA. 2000;284:1247-1255.
P=0.02
Celecoxib
AINEs
(n=882) (n=867) (n=3105) (n=3124)
Aspirina Sin-Aspirina
Valor P by log-rank test.

Riesgo Relativo * (95% IC)
4,0
3,5
3,0
2,5
2,0
1,5
1,0
0,5
0,0
Acetaminofeno y Riesgo Dosis-dependiente
de Complicaciones GI Superior
Estudio Jerarquizado de Casos de Control , 1993-
1998
(n = 13.505)
0.9
(0.8-1.1)
2,000 mg/d
(n=91)
* Ajustado por edad, sexo, año calendario, historia de úlcera, tabaquismo y medicamentos concomitantes.
Complicación GI superior: sin hospitalización durante el mes anterior, y sitio específico del sangramiento y
perforación ubicado en el estómago o duodeno.
Garcia Rodriguez et al. Arthritis Res. 2001;3:98-101

Eventos Adversos Cardiorrenales
Asociados con los AINEs Tradicionales
Hipertensión
Anormalidades de los líquidos y
electrolitos
Insuficiencia cardíaca congestiva
Insuficiencia renal aguda
Síndrome nefrótico
Necrosis papilar
Whelton A. Am J Med. 2001;110(suppl 3A).33S-42S.

Objetivos:
ESTUDIO FDA - KAISER
Determinar si el riesgo de IAM o Muerte Súbita
aumenta con el uso de Coxibs comparados con los
AINEs tradicionales
Población en estudio: 1.394.764 pacientes
Pacientes de 18 a 84 años, tratados con Coxibs
o AINEs convencionales desde el 1/1/1999 hasta
31/12//2001
Graham et al. Lancet. 2005;365:475-81

Estudio Observacional de Casos de Control
Tasa de posibilidades ajustada (95% IC)
Riesgo de IAM y Muerte Cardíaca Súbita con el uso de
COX-2 Específicos v/s AINEs convencionales
3.5
3.0
2.5
2.0
1.5
1.0
0.5
0.0
1.00 0.84
(reference) (0.69-1.07)
1.06
(0.99-1.21)
1.14
(1.04-1.35)
P25 mg
*
P=0.01 P

RIESGO DE IAM CON AINES CONVENCIONALES
Catorce estudios cumplieron los criterios de inclusión para este
Meta-análisis
Los resultados para Riesgo Relativo aumentado de IAM fueron:
RR para los AINEs: 1.19 95% IC (rango 1.08 a 1.31)
RR para Diclofenaco: 1.38 95% IC (rango1.22 a 1.57)
RR para Ibuprofeno: 1.11 95% IC (rango 1.06 a 1.17)
Gurkirpal Singh, Olivia Wu, Peter Langhorne, Rajan Madhok
Arthritis Research & Therapy 2006, 8:R153 doi:10.1186/ar2047

USO DE AINES Y RIESGO DE HOSPITALIZACIÓN
POR IAM EN LA POBLACIÓN GENERAL
Diseño del Estudio:
Desde el año 2000 al 2003, se registró en los
centros hospitalarios de Finlandia un total de
33.309 pacientes que habían sufrido IAM por
primera vez
Se consideró como control a un total de
138.949 individuos no usuarios de AINEs para
establecer la comparación de riesgo
Helin-Salmivaara Arja et al.
European Heart Journal 2006, 27, 1657-1663

USO DE AINES Y RIESGO DE HOSPITALIZACIÓN POR IAM EN
LA POBLACIÓN GENERAL RESULTADO.
El riesgo relativo para los fármacos analizados fue
AINEs convencionales * 1.34
(1.26-1.43)
AINEs preferenciales ** 1.50
(1.32-1.71)
IE-COX-2 *** 1.31
(1.13-1.50)
* I.C.: 95 %
* Diclofenaco, Naproxeno, Ibuprofeno, Ketoprofeno, Indometacina
** Nimesulida, Meloxicam, Etodolaco, Nabumetona
*** Celecoxib, Rofecoxib, Etoricoxib, Valdecoxib
Helin-Salmivaara Arja et al.
European Heart Journal 2006, 27, 1657-1663

El riesgo relativo para los fármacos analizados fue:
Rofecoxib (< 25 mg/día): 1.33 (1.00-1.79)
Rofecoxib (> 25 mg/día): 2.19 (1.64-2.91)
Diclofenaco 1.40 (1.16-1.70)
Celecoxib 1.06 (0.91-1.23)
* I.C.: 95 %
RIESGO CARDIOVASCULAR
INHIBICIÓN DE COX-2 RESULTADOS
McGettigan P, Henry D
JAMA 2006; 296:1633-1644

FUNCIÓN RENAL: CELECOXIB
VS
IBUPROFENO Y DICLOFENACO
Tanto la COX-1 como la COX-2 se expresan
en el riñón; por lo tanto, es fundamental
evaluar los efectos renovasculares de los
Inhibidores Específicos de COX-2, comparados
con AINEs convencionales, particularmente en
pacientes que presentan algún grado de
alteración en su función renal
Whelton A, Lefkowith JL, West CR and Verburg KM
Kidney Int. 2006 Oct;70(8):1495-502

Diseño del Estudio
Se incluyeron 7.968 pacientes
portadores de:
Osteoartritis: 5.785
pacientes
Artritis Reumatoídea: 2.183
pacientes
Whelton A, Lefkowith JL, West CR and Verburg KM
Kidney Int. 2006 Oct;70(8):1495-502

Diseño del Estudio
Los pacientes fueron asignados a los siguientes
grupos:
Celecoxib (400 mg. c/12 hrs.) : 3.987
pacientes
Diclofenaco (75 mg. c/12 hrs.) : 1.996
pacientes
Ibuprofeno (800 mg. c/8 hrs.) : 1.985
pacientes
Whelton A, Lefkowith JL, West CR and Verburg KM
Kidney Int. 2006 Oct;70(8):1495-502

Resultados
Reducción de la función renal:
Celecoxib: 3,7 %
Diclofenaco: 7,3 % *
Ibuprofeno: 7,3 % *
* P < 0.05
Whelton A, Lefkowith JL, West CR and Verburg KM
Kidney Int. 2006 Oct;70(8):1495-502

Recomendaciones uso de AINES según la
AMERICAN HEART ASSOCIATION
Circulation feb 26,2007
Cuando el acetaminofeno ,AAS, y medicamentos
narcóticos no sean efectivos, tolerados o apropiados
recién deberían considerarse los AINES en una 2° etapa.
Al escoger un AINE deberá considerarse eficacia y
seguridad
La evidencia indica que hay importantes diferencias
entre estos agentes y riesgo de eventos trombóticos
mayores.
El Naproxeno aparece como el AINE de elección en
pacientes con riesgo cardiovascular

Pacientes con proceso ATE activo :
Cirugía de By pass reciente, angina y /o Infarto del
miocardio TIENEN CONTRAINDICACION FORMAL PARA
USO DE ANTI COX 2 .
En pacientes con antecedentes de Infarto previo el
aumento del riesgo de mortalidad es de 6 muertes por
100 personas /año vs. pacientes sin AINES.
( Circulation 2005; 112:759-770)

La evidencia indica de que el Ibuprofeno, no así el
rofecoxib, acetaminofeno o diclofenaco interfiere con la
habilidad de la AAS para acetilar en forma irreversible a
la COX1 de las plaquetas , lo que podría interferir en su
efecto antiagregante y protector para eventos
aterotrombóticos. ( FDA)
Los inhibidores de COX pueden llevar a deterioro de la
función renal, retención de sodio y aumento de la
presión arterial lo que deberá ser monitoreado en todos
los pacientes especialmente con anti-Cox2 .
(Jama 2006; 296 : 1619-1632)

NSAIDs linked to heart risks
June 9, 2010
By Diana Mahoney
The nonsteroidal anti-inflammatory drugs rofecoxib and
diclofenac were associated with increased
cardiovascular mortality and morbidity in a nationwide
cohort of otherwise healthy Danish residents, while
naproxen appeared to be associated with the least
cardiovascular risk, according to a study reported
June 8 online ahead of print in the July issue of Circulation:
Cardiovascular Quality and Outcomes.

La evidencia indica que los anti- COX-2 tienen
importantes efectos adversos
cardiovasculares : aumento del riesgo de IAM, ACV,
ICC e HTA.
El riesgo es mayor en pacientes con historia previa o
de alto riesgo de enfermedad cardiovascular.
EN ESTOS PACIENTES SU USO ES LIMITADO A LA
MENOR DOSIS Y TIEMPO POSIBLE Y ESTO DEBE
SER CONSIDERADO PARA TODOS LOS AINES.
NSAIDs linked to heart risks
June 9, 2010
By Diana Mahoney

El Trial PRECISION ( Prospective Randomized
Evaluation of Celecoxib Integrated safety vs
Ibuprofeno or Naproxeno ) en Artritis Reumatoidea
o Artrosis, se encuentra actualmente en curso con
el fin de aclarar mejor el conocimiento de los
diferentes tipos de AINES.
( AM Heart Journal april 2009 vol 157,4 )

The Lancet, Volume 376, Issue 9736, Pages 173 - 179, 17 July 2010
Celecoxib versus omeprazole and diclofenac
in patients with osteoarthritis and rheumatoid
arthritis (CONDOR): a randomised trial
Original Text
Prof Francis KL Chan MD a , Prof Angel Lanas MD b,
Prof James Scheiman MD c, Manuela F Berger MD d, Ha
Nguyen PhD d, Prof Jay L Goldstein MD e

Estudio CONDOR
4484 pacientes randomizados, doble ciego con AR
o OA con riesgo gastrointestinal aumentado
2238 celecoxib
2246 diclofenaco + omeprazol (20mg/ dia)
Resultados : End point efectos adversos GI
0.9% con celecoxib ( Se retiran 6%)
3.8% con diclofenaco + omeprazol p= 0.0001
(Se retiran 8%)

PACIENTES CON RIESGO
GASTROINTESTINAL
•)
Utilizar acetaminofeno previamente y/o inhibidores de la
bomba de protones para disminuir sangramiento
especialmente en pacientes con AAS en baja dosis e
idealmente un inhibidor COX-2 considerando sus
potenciales riesgos cardiovasculares
(N Engl. J, Med.2001; 344: 967-973) y (N Engl,J. Med.2002; 346: 2033-2038)

CURRENT OPINION IN RHEUMATOLOGY
UPDATE
2008, 20: 239-245
SIMPLE ANALGESIA :
Paracetamol máximo 3 grs /día
Mínimos efectos gastrointestinales a considerar
Riesgo de alteración de tests de función hepática a dosis
terapéuticas

AINES En Pacientes Sin Riesgo
Cardiovascular Ni Gastrointestinal
IBUPROFENO 400 mg a 600mg / 3 veces /día
Evitar su uso concomitante con aspirina
Puede ser utilizado combinado con paracetamol

AINES en pacientes con riesgo
gastrointestinal y sin riesgo cardiovascular
Celecoxib 200-400 mg / día
Ibuprofeno + IBP
Agregar IBP por alto riesgo de sangramiento
gastrointestinal

Pacientes Con Riesgo Gastrointestinal Y
Riesgo Cardiovascular
Agregar IBP para prevenir HDA
Cada paciente deberá ser tratado según su caso .
EVITAR AINES O UTIZARLOS LO MENOS POSIBLE
PACIENTES CON AAS, PREFERIR NAPROXENO + IBP
O ANTI COX 2 POR MEJOR TOLERABILIDAD
GASTROINTESTINAL Y AUSENCIA DE INTERACCION.

RECOMENDACIONES AL PRESCRIBIR UN
AINE
Utilícelo para manejar un dolor o patología de carácter
inflamatorio.
Si es realmente necesario , hágalo en dosis antiinflamatorias
y por tiempos breves.
Prefiera un AINE COX2 en pacientes con mayor riesgo de
toxicidad digestiva.
Recuerde que todos los AINES son potencialmente
nefrotóxicos .
Aún se encuentra en estudio la seguridad de los AINE COX2
en pacientes con enfermedad cardiovascular o
tromboembólica.

RECOMENDACIONES AL PRESCRIBIR UN AINE
No utilice un AINE a dosis mayores de las
recomendadas .
Nunca mezcle el uso de dos o más AINE.
Recuerde que no se deben administrar un
AINE COX1 con AAS en dosis de
antiagregante plaquetario.

RECOMENDACIONES AL PRESCRIBIR UN
AINE
Los pacientes con factores de riesgo de
toxicidad gastrointestinal deben utilizar
concomitantemente un IBP.
Dosifíquelos considerando la edad, peso y
patología concomitante de su paciente.
Eduque a su paciente, y… por sobre todo
utilice los AINES … racionalmente !