Dr. Fernando Fernández Bañares Hospital Mútua de Terrassa

FORMAS MENORES DE COLITIS MICROSCÓPICA: DEFINICIÓN
BAJO CRITERIOS HISTOLÓGICOS OBJETIVOS Y VALORACIÓN
DE INCIDENCIA, CARACTERÍSTICAS CLÍNICAS Y RESPUESTA
AL TRATAMIENTO
Investigador principal :
Dr. Fernando Fernández Bañares
Hospital Mútua de Terrassa
Duración: 3 años
MEMORIA FINAL
1. Resumen
Objetivos del proyecto
1. Validar criterios histológicos objetivos para definir las colitis
microscópicas previamente denominadas “sin etiquetar” o colitis
linfocítica paucicelular.
2. Estudiar la relevancia clínica del diagnóstico histopatológico de
colitis linfocítica paucicelular definida conforme a criterios histológicos
objetivos, con la evaluación de la forma de presentación clínica y la
existencia de enfermedades asociadas, en comparación con la colitis
microscópica clásica (colitis colágena y colitis linfocítica).
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3. Evaluar la incidencia en un estudio de base poblacional de estas
formas menores de colitis en un período de 2 años en el área
sanitaria de nuestro centro.
4. Evaluar la eficacia del tratamiento escalonado (loperamida,
resincolestiramina, mesalazina, budesonida) para alcanzar la remisión
clínica, definida por la desaparición de la diarrea, en pacientes con
colitis linfocítica paucicelular.
2. Métodos
Pacientes
Se remitieron cartas a los médicos de cabecera y a los demás
especialistas del área para insistir en la remisión para practicar una
colonoscopia diagnóstica a todos los pacientes con diarrea crónica
acuosa superior a 3 meses de evolución. Si la colonoscopia fue
normal o tan sólo mostró cambios mínimos inespecíficos se realizaron
biopsias múltiples de colon, tal como se lleva a cabo de forma
rutinaria en estos casos en nuestro hospital.
Todos los enfermos visitados en nuestro centro de forma consecutiva
en un período de 3 años y en los cuales el resultado del estudio
histopatológico fue “inflamación crónica inespecífica” fueron incluidos
prospectivamente en el presente proyecto si se cumplían los criterios
de inclusión. Asimismo se llevó a cabo un registro del número de
pacientes con diarrea crónica acuosa y biopsias múltiples con el
diagnóstico de CC y CL.
Criterios de inclusión:
1. Pacientes con diarrea crónica acuosa, con o sin dolor abdominal
asociado, que cumplían los criterios de Roma II de diarrea funcional o
de síndrome de intestino irritable con predominio de diarrea.
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2. Ausencia de síntomas o signos sugestivos de enfermedad orgánica
(o que en presencia de los mismos se descarte organicidad a través
de las pruebas convenientes, o puedan ser atribuidos a otra causa
concomitante).
3. Analítica general de rutina normal (incluyendo TSH/T4 y proteína C
reactiva).
4. Coprocultivo y estudio de parásitos y huevos en heces negativo.
5. Colonoscopia normal (o con cambios mínimos –edema, eritema–
inespecíficos).
6. Tránsito baritado de intestino delgado normal.
7. Consentimiento informado para participar en el estudio.
Protocolo de diagnosis
A todos los pacientes incluidos se les practicó:
1) Cuestionario de enfermedad funcional de intestino de Roma II; 2)
determinación del peso de las heces de 24 horas (media de 3 días);
3) determinación de anticuerpos antiendomisis y
antitransglutaminasa tisular IgA séricos y del marcador genético HLA-
DQ2; 4) test de retención abdominal de SeHCAT (estudio de
absorción de ácidos biliares).
Criterios diagnósticos:
El diagnóstico de colitis linfocítica paucicelular (CLP) se basó en el
hallazgo en las biopsias múltiples del colon de inflamación crónica sin
aumento del número de linfocitos intraepiteliales por encima del 20%
de células epiteliales y sin aumento del grosor de la banda colágena
subepitelial.
Estudio inmunohistoquímico
En los estudios inmunohistoquímicos se utilizaron muestras de
parafina que fueron incubadas con anticuerpos específicos por CD3,
mastocitos (c-Kit) y CD25 (receptor de interleuquina 2). Se analizó el
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porcentaje de células positivas respecto a 100 células epiteliales (CD3
o linfocitos intraepiteliales), o a milímetro cuadrado de lámina propia
(mastocitos) empleando un analizador de imágenes mediante
microfotografía digital. Por otra parte, se analizó la distribución y
densidad de células CD25+ en la lámina propia utilizando una escala
de puntuación semicuantitativa (0 a 3). Por último, se analizó la
presencia de células CD25+FOXP3+ (linfocitos T reguladores) en
lámina propia. Se comparan todas estas variables entre la CLP y la
CC y la CL.
Estudio epidemiológico
Se incluyeron todos los enfermos diagnosticados en el período del
estudio que residían en el área. Se calculó la incidencia por 100.000
habitantes año global, por sexos y por grupos de edad. Se
compararon los resultados con los obtenidos por CC y CL en el mismo
período de tiempo.
Estudio clínico y tratamiento
Según un protocolo de recogida de datos previamente estructurado y
empleado para la CC y la CL, se registraron los datos demográficos,
clínicos, ingesta de fármacos en el diagnóstico, enfermedades
asociadas y respuesta al tratamiento. Puesto que en la CC y CL puede
existir enfermedad celíaca y/o malabsorción de ácidos biliares
asociados, se estudió en los enfermos con CLP la existencia de
enfermedad celíaca mediante estudio de serología (antiendomisis y
antitransglutaminasa) y genotipo HLA-DQ2. En los casos DQ2+ o con
anticuerpos positivos se realizó biopsia endoscópica de duodeno
distal. La lesión histológica se valoró según la clasificación de Marsh.
Se midió el número de linfocitos intraepiteliales (N

empleando el test de retención abdominal de SeHCAT (N>10% en el
7º día respecto al valor basal).
Se inició tratamiento específico escalonado. De entrada se valoró la
eficacia de la loperamida (2 mg/8 horas), que en la colitis
microscópica clásica (CC y CL) es aproximadamente del 20%.
Posteriormente, si el test de SeHCAT mostraba malabsorción de
ácidos biliares asociada, el tratamiento inicial fue colestiramina (8-12
g/dia); en caso contrario, mesalazina (3 g/día). Si la colestiramina no
era eficaz, se administró mesalazina. Y si este fármaco fallaba, se
administraba budesonida (9 mg/día). Se ha descrito que con esta
pauta se logra la desaparición de la diarrea en prácticamente la
totalidad de los enfermos con colitis microscópica clásica (Am J
Gastroenterol 2003; 98:340). Se valoró la respuesta clínica al
tratamiento, definiéndose remisión clínica como la ausencia de
diarrea (definición de diarrea: 2 o más deposiciones/día de
consistencia líquida/semilíquida). Se comparó la respuesta al
tratamiento de la CLP y de la CC y CL.
3. Resultados
Estudio epidemiológico y clínico
Durante el período de estudio, 1 de enero de 2004 hasta 31 de
diciembre de 2006, se practicaron 537 colonoscopias en pacientes
con residencia en el área de salud para el estudio de pacientes con
diarrea crónica acuosa en que la mucosa de colon tenía aspecto
normal o con mínimos cambios. En todos ellos se obtuvieron biopsias
múltiples del colon, siguiendo el protocolo establecido. Durante el
período de estudio se han identificado 19 pacientes con CC, 19 con
CL y 26 con CLP. Del resto de los pacientes, 456 presentaban una
histología del colon normal y 17 mostraron una colitis activa focal. No
se observaron otras formas de colitis microscópica atípica.
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Tasas de incidencia
La incidencia media anual de CLP fue de 3,24/10 5 habitantes (95%
IC, 2-4,48). Por otra parte, el número de pacientes diagnosticados de
CL y CC durante el período del estudio fue de 19 por cada
enfermedad, lo que supone una incidencia media anual por cada
enfermedad de 2,37/10 5 habitantes (95% IC, 1,3-3,43).
Cuadro clínico
Se realizó el estudio diagnóstico según el protocolo descrito en un
total de 26 pacientes con CLP. Se han comparado los resultados con
la serie histórica de pacientes con CC y CL en los que se aplicó
prospectivamente el mismo protocolo de diagnosis (tablas 1 y 2). La
duración de la diarrea en los pacientes con CLP fue una media de 7 (3
a 60) meses. En comparación con los pacientes con CL, los pacientes
con CLP eran más jóvenes, presentaron no tan a menudo pérdida de
peso asociada, y mostraron una clara tendencia a presentar menos
enfermedades autoinmunes asociadas, malabsorción de ácidos
biliares y HLA-DQ2 positivo. La serología de celiaquía fue negativa en
todos los casos. La frecuencia de uso de AINE fue similar a la
observada en pacientes con CL, y significativamente menor que en la
CC.
Respuesta al tratamiento de los pacientes con CLP
La diarrea cedió en 21 de los 26 pacientes, siendo en 5 de ellos por
remisión espontánea. Un paciente con examen de parásitos en heces
positivo por Blastocystis hominis fue tratado con metronidazol,
cesando la diarrea. La loperamida fue efectiva en 2 pacientes. Ocho
pacientes con malabsorción de ácidos biliares respondieron a la
colestiramina. Seis de 10 pacientes tratados con mesalazina entraron
en remisión, aunque sin embargo en uno de ellos la diarrea recidivó
mientras estaba con mesalazina, siendo las biopsias de control de
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colon normales. Se utilizó budesonida en 4 pacientes, que no habían
mejorado a tratamientos previos, sin respuesta. Se consideró estos
últimos 5 pacientes como síndrome de intestino irritable con
predominio de diarrea, ya que cumplían los criterios de Roma II para
esta enfermedad. Existió una disminución significativa en el número
de deposiciones al día después del tratamiento en los 21 pacientes
que consiguieron la remisión clínica, pasando de 5,08±0,44 a 1,7±0,2
(p

alteraciones en el epitelio de superficie. Además, en la CLP el
infiltrado inflamatorio crónico en lámina propia fue menos marcado,
con una afectación más superficial.
Se observó expresión de células CD25 en la CLP en 2 de 18 (11%)
pacientes, en comparación con 19 de 20 (95%) CL y 14 de 21 (67%)
CC (p

Tabla 1. Características demográficas, síntomas clínicos y entidades
asociadas.
CLP
(n=26)
CL
(n=44)
CC
(n=37)
Edad (años) 58.1±2.3 65.5±2.3 57±2.3

**p=0,027 vs. controles sanos de nuestra área geográfica (DQ2
positivo en 24%).
Figura 1. Limfòcits intraepitelials (CD3+): (per 100 cèl.lules epitelials)
p

tendencia a presentar con menor frecuencia tanto enfermedades
autoinmunes asociadas, como malabsorción de ácidos biliares y HLA-
DQ2 positivo. Al igual que se observa en la CL, se diferencia de la CC
por no existir asociación con el consumo de AINE.
Por otra parte, cabe destacar que la expresión de células
CD4+CD25+FOXP3+ se observó principalmente en las formas
clásicas de colitis microscópica, tanto en la CL como en la CC. Tan
sólo dos pacientes con CLP expresaron estas células, uno de ellos con
un número muy elevado de LIE pero sin llegar a cumplir todos los
criterios de una CL, y el otro mostró una CC en las biopsias de control
(quizás por error de muestreo en la primera colonoscopia). Este
resultado va en contra de que la CLP sea una forma menor de CL,
sugiriendo que la expresión de estas células podría ser útil en el
diagnóstico diferencial de los casos difíciles. Por otra parte, este es el
primer estudio que refleja un aumento de expresión de células T
reguladoras en la colitis microscópica, sugiriendo un papel importante
de las mismas en la fisiopatología de estas entidades, que deberá ser
investigado en estudios posteriores.
Una celeridad inadecuada en las biopsias, por ejemplo en un sólo un
recipiente o de únicamente un segmento del colon, puede suponer
que un paciente con una colitis microscópica clásica (CC o CL) pueda
ser erróneamente diagnosticado de CLP. Ello, probablemente ocurrió
en el paciente diagnosticado de CC en las biopsias de seguimiento, al
cual en la primera colonoscopia se le tomaron las biopsias en un solo
recipiente y no se obtuvieron biopsias de colon derecho. Cabe señalar
este aspecto, en el sentido de reforzar la práctica rutinaria de obtener
biopsias múltiples del colon en recipientes separados cuando se
realiza una colonoscopia con motivo de una diarrea crónica acuosa y
ésta es macroscópicamente normal (o con cambios mínimos, tipo
eritema y/o edema leves).
Se ha observado un aumento de incidencia de CC respecto a los
datos del período 1993-1996 en el área de Terrassa, mientras que las
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cifras de CL son similares. El no observarse un aumento de incidencia
concomitante de CL lleva a pensar que pueda tratarse de un aumento
real y no producido como consecuencia del mejor conocimiento de la
enfermedad por los médicos y de remitir más pacientes con diarrea
crónica para realizar una colonoscopia. Las causas de este aumento
de incidencia de CC y no de CL no han sido evaluados. No obstante,
datos previos de nuestro grupo han sugerido que el uso de AINE está
aumentando en pacientes con CC y se asocia al inicio de esta
enfermedad, aspecto que no se observó en cuanto a CL. Por tanto, un
aumento de consumo de AINE en la población podría conllevar un
aumento de incidencia de CC y no de CL. Este aspecto tiene que ser
específicamente valorado en estudios posteriores.
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