BASES MOLECULARES DEL DOLOR NEUROPÁTICO: UNA ...

fueron ensayados 115 posibles PAM de mGluR4, correspondientes a siete
series diferentes. Esto nos permitió realizar un estudio de relaciones
estructura-actividad (SAR) de PAM de mGluR4. Los datos fueron usados por
el equipo 4 para el modelado matemático y la construcción de un modelo
3D del dominio transmembrana del mGluR4. Estamos usando este modelo
3D para el acoplamiento in silico en combinación con mutagénesis dirigida
para identificar el centro de unión de los PAM de mGluR4. Aunque ha
finalizado ya el período de financiación del proyecto, este trabajo sigue en
curso. Los resultados hasta la fecha son de gran interés y este trabajo
debería permitirnos entender el modo de unión de los PAM en este receptor.
Esta información, a su vez, debería ser de gran interés para el desarrollo
futuro de PAM selectivos de mGluR4.
3) Validación del mGluR4 como una diana terapéutica de interés en dolor
crónico
Al comienzo de este proyecto de colaboración, teníamos resultados
preliminares que mostraban que la activación de los mGluR del grupo III
inhibe la hiperalgesia observada en modelos animales de dolor inflamatorio
y neuropático. En aquel entonces, la identidad del subtipo de receptor
implicado en la modulación de la percepción del dolor (mGluR4, 7 u 8) era
desconocida. Ahora tenemos una serie de argumentos que subrayan el
papel importante y específico del mGluR4 en esta regulación. Primero,
hemos observado por inmunofluorescencia que el mGluR4 se expresa en el
asta dorsal de la médula espinal, que es una localización fundamental para
la regulación de la percepción del dolor. Es remarcable señalar que usando
agentes farmacológicos (PAM o agonistas) que activaban el mGluR4 se
suprime la hiperalgesia en modelos de dolor neuropático o inflamatorio,
similarmente a lo que ocurre con agonistas no selectivos de mGluR del
grupo III tales como ACPT-I. Más aún, hay una pérdida significativa de
antihiperalgesia, tanto de agonistas selectivos de mGluR4, como agonistas
del grupo III no selectivos en animales pretratados con oligonucleótidos
antisentido selectivos que regulan negativamente el mGluR4. Finalmente,
hay una pérdida completa de antihiperalgesia inducida por agonistas de
mGluR4 selectivos o agonistas del grupo III no selectivos en ratones KO de
4