BASES MOLECULARES DEL DOLOR NEUROPÁTICO: UNA ...

1. Resumen
La neurotransmisión del glutamato desempeña funciones fundamentales en
el sistema nervioso central. El glutamato actúa sobre los receptores
ionotrópicos y los metabotrópicos (mGluR), los últimos acoplados a
proteínas G. Los mGluR son dianas excelentes para el desarrollo
farmacológico, puesto que modulan, ya sea presinápticamente como
postsinápticamente, la transmisión glutamatérgica. Hallazgos recientes
indican que un grupo de los mGluR (especialmente el mGluR4 y el mGluR7)
tiene efectos beneficiosos en los dolores neuropáticos e inflamatorios. Sin
embargo, se han identificado hasta ahora muy pocos compuestos que
actúen sobre estos receptores. Es por ello que el objetivo de este proyecto
es identificar nuevos compuestos que activen o modulen estos receptores y
evaluar su potencial terapéutico.
Este proyecto ha sido llevado a cabo por 4 equipos, el primero de los cuales
está formado por dos subequipos: 1a) un farmacólogo molecular,
responsable de la puesta a punto de ensayos funcionales basados en BRET
y FRET y la caracterización farmacológica de los compuestos y 1b) un
experto en el estudio fundamental y clínico del dolor, responsable de las
pruebas de eficacia terapéutica de los compuestos seleccionados; 2) un
químico, que ha generado una biblioteca de análogos usando química
combinatoria; 3) un biólogo molecular especialista en levadura, que ha
trabajado en la puesta en marcha de un sistema de análisis basado en la
expresión de estos receptores en levadura, y 4) un bioinformático, que ha
generado modelos de los compuestos en sus centros de unión para el
cribado in silico y el diseño de fármacos.
Este programa ha producido una generación de ensayos nuevos y originales
para identificar compuestos activos en mGluR, lo cual producirá información
novedosa importante sobre los mecanismos de acción de varios tipos de
moléculas actuando en estos receptores y ha identificado nuevos
compuestos actuando en mGluR4 con acciones beneficiosas en dolor
crónico.
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