BASES MOLECULARES DEL DOLOR NEUROPÁTICO: UNA ...
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Éste es un resultado fundamental porque hace evidente que el receptor es enantioselectivo y que es necesario un análisis separado de los enantiómeros para cualquier molécula quiral que muestre actividad en este receptor. 4) Cálculos de mecánica cuántica (QM) de alto nivel sobre los diasterómeros de VU0003423 (figura 1) nos permitieron caracterizar energéticamente y estructuralmente una colección de conformaciones para todas las configuraciones de los compuestos. Se obtuvieron dos conformaciones para el enantiómero activo (1R,2S)-2, una con el carboxilato en axial y el diclorofenilcarbamoil en ecuatorial y la otra con las sustituciones opuestas. Sin embargo, debido a que la diferencia de energía es muy baja (0.8 kcal/mol), no se pudo elucidar la conformación activa (Christov et al., Chem Med Chem, 2011, 6, 131-40). 5) La quiralidad de los ligandos y la información recogida en el resultado 4 han sido usadas para progresar en el proceso del diseño de fármacos. Para identificar la conformación activa del (1R,2S)-2 y diseñar nuevos compuestos basados en conceptos conformacionales, se incluyó un enlace C=C en diferentes posiciones del ciclohexano de VU0155041 para restringir la flexibilidad conformacional del anillo. Los compuestos fueron sintetizados por el equipo 2 y ensayados por el equipo 1. Se realizaron cálculos de QM para los compuestos de ciclohexano al mismo nivel de teoría para poder comparar adecuadamente con el resultado 4. La combinación de características estructurales y energéticas de estos compuestos junto con sus perfiles farmacológicos nos permitieron identificar la conformación activa de VU0155041. Esperamos que el farmacóforo resultante de estos estudios de estructura-actividad basados en conformaciones sea útil para el diseño de nuevos PAM de mGluR4. 6) Se ha desarrollado una colección de modelos matemáticos para analizar los muchos aspectos de la transducción de señales por los receptores. Estos modelos serán útiles para construir un marco general en el cual los datos generados de estructura-actividad serán racionalizados mecanísticamente. 10
3. Relevancia y posibles implicaciones clínicas de los resultados finales obtenidos En conjunto, los resultados obtenidos en el marco de este proyecto colaborativo de La Marató de TV3 validan el mGluR4 como una diana terapéutica de interés en el tratamiento del dolor crónico. Los argumentos a favor de un efecto beneficioso de actuar sobre el mGluR4 son: 1) El mGluR4 está localizado en el asta dorsal de la médula espinal, una localización fundamental para regular la percepción del dolor. 2) La activación selectiva del mGluR4 por agonistas o PAM elimina el exceso de percepción del dolor en modelos animales de dolor inflamatorio o neuropático, dejando sin cambios la percepción del dolor en animales sanos. 3) La anulación selectiva del mGluR4 por una aproximación antisentido elimina el efecto antihiperalgésico de los fármacos del grupo III o mGluR4 en un contexto inflamatorio o neuropático. 4) Los ratones mGluR4 KO son insensibles a la reducción de hiperalgesia mediante PAM selectivos de mGluR4 o agonistas del grupo III de los mGluR en un contexto inflamatorio o neuropático. 5) La modulación de la neurotransmisión por mGluR4 medida por electrofisiología en cortes de médula espinal se refuerza en un contexto patológico comparado con cortes de animales sanos. Estos resultados, considerados en conjunto, refuerzan el interés en desarrollar nuevos agentes farmacológicos que activen selectivamente el mGluR4, en particular el PAM, que fue uno de los objetivos de nuestro proyecto. 11
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Éste es un resultado fundamental porque hace evidente que el receptor es<br />
enantioselectivo y que es necesario un análisis separado de los<br />
enantiómeros para cualquier molécula quiral que muestre actividad en este<br />
receptor.<br />
4) Cálculos de mecánica cuántica (QM) de alto nivel sobre los diasterómeros<br />
de VU0003423 (figura 1) nos permitieron caracterizar energéticamente y<br />
estructuralmente una colección de conformaciones para todas las<br />
configuraciones de los compuestos. Se obtuvieron dos conformaciones para<br />
el enantiómero activo (1R,2S)-2, una con el carboxilato en axial y el<br />
diclorofenilcarbamoil en ecuatorial y la otra con las sustituciones opuestas.<br />
Sin embargo, debido a que la diferencia de energía es muy baja (0.8<br />
kcal/mol), no se pudo elucidar la conformación activa (Christov et al., Chem<br />
Med Chem, 2011, 6, 131-40).<br />
5) La quiralidad de los ligandos y la información recogida en el resultado 4<br />
han sido usadas para progresar en el proceso del diseño de fármacos. Para<br />
identificar la conformación activa del (1R,2S)-2 y diseñar nuevos<br />
compuestos basados en conceptos conformacionales, se incluyó un enlace<br />
C=C en diferentes posiciones del ciclohexano de VU0155041 para restringir<br />
la flexibilidad conformacional del anillo. Los compuestos fueron sintetizados<br />
por el equipo 2 y ensayados por el equipo 1. Se realizaron cálculos de QM<br />
para los compuestos de ciclohexano al mismo nivel de teoría para poder<br />
comparar adecuadamente con el resultado 4. La combinación de<br />
características estructurales y energéticas de estos compuestos junto con<br />
sus perfiles farmacológicos nos permitieron identificar la conformación<br />
activa de VU0155041. Esperamos que el farmacóforo resultante de estos<br />
estudios de estructura-actividad basados en conformaciones sea útil para el<br />
diseño de nuevos PAM de mGluR4.<br />
6) Se ha desarrollado una colección de modelos matemáticos para analizar<br />
los muchos aspectos de la transducción de señales por los receptores. Estos<br />
modelos serán útiles para construir un marco general en el cual los datos<br />
generados de estructura-actividad serán racionalizados mecanísticamente.<br />
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