Tema 11 ESTRATEGIAS DE FARMACOMODULACIÓN - OCW CEU

Tema 11
ESTRATEGIAS DE
FARMACOMODULACIÓN
1

ESTRATEGIAS DE FARMACOMODULACIÓN
1. Introducción
2. Finalidad de la farmacomodulación
3. Técnicas de farmacomodulación
3.1. Aproximaciones disyuntivas
3.2. Aproximaciones modulativas
3.3. Aproximaciones conjuntivas
4. Ejemplo de aplicación de la estrategia
2

1. Introducción
3

DESARROLLO DE NUEVOS FÁRMACOS
Búsqueda de CABEZAS DE SERIE o
prototipos
Moléculas que presentan una actividad
interesante
Optimización del prototipo
Modificación química para mejorar un cabeza
de serie
Uno de los métodos más
utilizados
4

1) CABEZA DE SERIE
2) DISEÑO DE ANÁLOGOS
Exploración sistemática del cabeza de
serie
FARMACOMODULACIÓN
(MODIFICACIÓN MOLECULAR)
5

FARMACOMODULACIÓN
Modificaciones estructurales sobre un prototipo
Inconveniente
Ventajas
• Mayor probabilidad de mejorar
las propiedades farmacológicas
• Compuestos más simples
• Mismo método de valoración
farmacológica o bioquímica
Método empírico
Estrecha relación
estructural entre
los compuestos
• rutas sintéticas comunes
• ahorro: tiempo y dinero
Interés económico y científico
mejor comparación de las actividades
relaciones estructura-actividad más fiables
6

ESTRATEGIAS DE FARMACOMODULACIÓN
1. Introducción
2. Finalidad de la farmacomodulación
3. Técnicas de farmacomodulación
3.1. Aproximaciones disyuntivas
3.2. Aproximaciones modulativas
3.3. Aproximaciones conjuntivas
4. Ejemplo de aplicación de la estrategia
7

2. Finalidad de la
farmacomodulación
8

FARMACOMODULACIÓN
FINALIDAD
Explorar las propiedades de un cabeza
de serie en relación a los siguientes
aspectos:
a) Estudio preliminar de las relaciones
estructura-actividad (REA)
b) Modificación del espectro de acción
c) Modificación de la farmacocinética
d) Aumento de la estabilidad química
9

A) Estudio preliminar de las relaciones
estructura-actividad (REA)
Modificaciones estructurales del prototipo
SERIES DE FÁRMACOS
Gradación de propiedades farmacológicas
Características estructurales más idóneas
10

Ejemplo
Farmacomodulación de
antihistamínicos H 1
11

FARMACOMODULACIÓN
FINALIDAD
a) Estudio preliminar de las relaciones
estructura-actividad (REA)
b) Modificación del espectro de acción
c) Modificación de la farmacocinética
d) Aumento de la estabilidad química
12

B) Modificación del espectro de acción
“Espectro de acción”
Conjunto de acciones, con sus respectivas potencias,
que presenta un determinado compuesto
Farmacomodulación
potenciar efectos secundarios
enmascarar efectos secundarios
búsqueda de propiedades antagonistas
Histamina
Agonista natural
de receptores H 2
Cimetidina
anti H 2
Antiulceroso
13

FARMACOMODULACIÓN
FINALIDAD
a) Estudio preliminar de las relaciones
estructura-actividad (REA)
b) Modificación del espectro de acción
c) Modificación de la farmacocinética
d) Aumento de la estabilidad química
14

Modificación de la farmacocinética
Modificación del ADME
Ejemplo
Modificación de la
concentración
plasmática de un
fármaco sin afectar
su espectro de
acción
Absorción
Distribución
Metabolismo
Excreción
Tolbutamida Clorpropamida
15

Modificación de la Farmacocinética
Modulación de la distribución del fármaco entre los
tejidos y órganos
• Ejemplo
Atropina Bromuro de ipratropio
Anticolinérgico
central y periférico
CH3 N
O
H
OH
O
Atropina
(Alcaloide de las solanaceas)
Anticolinérgico
exclusivamente periférico
Br
H 3C
CH(CH3) 2
N
O
H
OH
O
Bromuro de ipratropio
Broncodilatador por inhalación
16

FARMACOMODULACIÓN
FINALIDAD
a) Estudio preliminar de las relaciones
estructura-actividad (REA)
b) Modificación del espectro de acción
c) Modificación de la farmacocinética
d) Aumento de la estabilidad química
17

D) Aumento de la estabilidad química
Ejemplo: Penicilinas lábiles en medio ácido
Ph
O
H
N
H
H
N
O H
S CH3
CH 3
COOH
Apertura del
anillo de
-lactama O
Pérdida de la
actividad
antibacteriana
Modificaciones en la cadena lateral:
grupos atrayentes de electrones
R
NH 2
H
O N
O
R = H Ampicilina
R = OH Amoxicilina
Grupo atrayente de electrones
H
N
H
H
S CH 3
CH 3
COOH
Ph
nucleofilia del
oxígeno
del CO de la
cadena
lateral
O
N
HN
S CH 3
CH 3
COOH
estabilidad del
sistema -lactama
frente a los ácidos
Administración
oral
18

ESTRATEGIAS DE FARMACOMODULACIÓN
1. Introducción
2. Finalidad de la farmacomodulación
3. Técnicas de farmacomodulación
3.1. Aproximaciones disyuntivas
3.2. Aproximaciones modulativas
3.3. Aproximaciones conjuntivas
4. Ejemplo de aplicación de la estrategia
19

3. Técnicas de
Farmacomodulación
20

Las técnicas de farmacomodulación dependen de:
Tamaño
Complejidad estructural
CABEZA DE
SERIE
Simplificación: aproximación disyuntiva
Complejidad semejante: aproximación
modulativa
Introducción de elementos estructurales
adicionales: aproximación conjuntiva
21

3.Técnicas de farmacomodulación
3.1. Aproximaciones disyuntivas
3.2. Aproximaciones modulativas
3.3. Aproximaciones conjuntivas
22

3.1. APROXIMACIÓN DISYUNTIVA
• Reducción de la estructura del modelo conservación
del fragmento esencial para la actividad o
farmacóforo
• Utilizada en modelos de estructura compleja
(productos naturales de núcleo policíclico)
Ejemplo de
aproximación
disyuntiva
CH 3O
HO
H
R
N
Quinina
S
Alcaloide de la
quina
N
R
R
H
Cl
ANTIPALÚDICO DE SÍNTESIS
HN
N
N
Cloroquina
23

Otro ejemplo de aproximación disyuntiva
Cocaína: efectos
estimulantes centrales
H3C N
H
Cocaína
COOCH 3
O
O
H 3C
H 3C
H 2N
H 3C
HN
Farmacóforo para la
acción anestésica
local
N
O
O
O
C
O
Procaína
O
C
O
Tetracaína
N CH 3
CH 3
N CH 3
CH 3
24

3.Técnicas de farmacomodulación
3.1. Aproximaciones disyuntivas
3.2. Aproximaciones modulativas
3.3. Aproximaciones conjuntivas
25

3.2. APROXIMACIONES MODULATIVAS
Modificaciones moleculares
Se caracterizan por
Ser transformaciones limitadas
Conservar aspectos esenciales del modelo
Pueden incidir en propiedades físicoquímicas
de la molécula
26

APROXIMACIONES
MODULATIVAS
RECURSOS
MÁS
EMPLEADOS
Apertura de anillos
Formación de anillos
Variación del tamaño de anillo
Reorganización de anillos
Homología
Vinilogía
Isomerización
Ramificación, alquilación desalquilación
Saturación de dobles enlaces
Bioisostería
ANILLOS
27

A) Apertura de anillos
Mayoría de los ejemplos descritos menos
potentes que el prototipo
Excepción:
Dietilestilbestrol y otros análogos de elevada
potencia estrogénica
28

B) Formación de anillos
Formación de anillos a partir de estructuras lineales
Fusión de anillos
Inverso a la apertura de anillos (en cierto modo)
H 3C
HN
O
S
O
Sumatriptán
N
CH 3
O
Ondansetron
N
N
H
CH 3
N
N
CH 3
CH 3
N
S
O
O
Almotriptán
N
Cilansetron
O
N
H
N
N
CH 3
N
CH 3
CH 3
29

Ejemplo de compuestos con diferente perfil
farmacológico por formación de ciclos
Difenhidramina
( Antihistamínico H1)
ciclación
Nefopam
(relajante muscular
a nivel central)
30

C) Variación del tamaño de anillo
Una de las técnicas más utilizadas
Pocas alteraciones terapéuticas
Ejemplo
Metilfenobarbital y mefenitoína
(fármacos antiepilépticos)
31

D) Reorganización de anillos
Lipofilia semejante a la del prototipo
Guanetidina: antihipertensivo, graves efectos 2ºs
Espiros
Sistemas
con puente
32

Homólogo
Análogo que resulta de la adición o sustracción de un
grupo metileno
Derivados monoalquilados
E) Homología
R X R CH 2 X R CH 2 CH 2 X etc
Derivados cíclicos
X (CH2) n
X (CH2) n+1
Derivados difuncionales
X (CH 2) n Y X (CH 2) n+1 Y
33

Ejemplo
Aproximación
disyuntiva
Homología
Antihipertensivos (desuso)
Herramientas farmacológicas
Cloruro de
tubocurarina
Antagonista de
los receptores
nicotínicos
34

Comportamientos frecuentes en series homólogas
a) Actividad del compuesto ligada a la lipofilia (función
del coeficiente de reparto)
Introducción de grupos metileno
Aumenta la actividad hasta un máximo, a partir del
cual comienza a decrecer
35

) Fármacos que se unen a una diana específica: la
homologación no afecta si la distancia entre grupos
esenciales para la unión con el receptor no se ve afectada
Ph CO 2Et
N
CH 3
Meperidina
(hipnoanalgésico)
N
CH 3
Ph
CO 2Et
Etoheptazina
(hipnoanalgésico)
c) Nueva actividad resultado de la homologación
S
N
N(CH 3) 2
Dietazina
(antihistamínico H1)
S
N
N(CH 3) 2
Clorpromazina
(neuroléptico)
36

F) Vinilogía
Dos sustituyentes X e Y unidos por una cadena
vinílica o polivinílica se comportan como si estuvieran
unidos directamente
El grupo vinilo se comporta como conductor de
propiedades electrónicas (resonancia)
X Y X CH=CH Y X (CH=CH) n Y
La actividad del prototipo puede mantenerse en los
vinílogos si la densidad electrónica en una determinada
zona de la molécula es importante en la unión con el
receptor
37

Descubrimiento: Claisen (1926)
Formilacetona
Propiedades ácidas semejantes al ácido acético
Extensión del principio de vinilogía
38

Inconvenientes de la vinilogía
- Posibles metabolitos tóxicos
- Cambios geométricos
Ejemplos
Analgésico
Antiinflamatorio
Antipirético
Uricosúrico
Bloqueante
de los
receptores adrenérgicos
39

G) Isomerización
Isomería de doble enlace (Z y E ) Isomería de posición
Antidepresivo Mantenimiento en adictos
a opiáceos
40

Isomería de función
Analgésicos
opiáceos
G) Isomerización
Más activo
41

H) Ramificación, alquilación y desalquilación
• Alquilación y desalquilación
Cambios en la polaridad de la molécula
Importante en grupos hidroxilo o amino
• Ramificación
Disminución de la lipofilia
Cambios conformacionales o estéreos
Alteración sustancial de la actividad del modelo
42

Ejemplo de
Farmacomodulación
por Ramificación
HS
O
N
Ejemplo de un cambio de la actividad por ramificación
Profármaco de la dopamina
Antiparkinsoniano
COOH
Mercaptoalcanoilprolina
Ramificación
HS
H 3C H
O
N
Captopril
COOH
Inhibidor de la ECA
Antihipertensivo
43

i) Saturación de dobles enlaces
Puede modificar la conformación del fármaco
Alteración de la capacidad para formar enlaces con la
biofase
Oxitócico potente Carece de acción sobre la
Alcaloide aislado del
Claviceps purpurea
hongo parásito del
cornezuelo del
centeno
musculatura lisa uterina
Uso: migrañas y arterioesclerosis
cerebral leve
44

J) Bioisostería
• Uno de los métodos más frecuentes de
farmacomodulación
• Equivalencia entre átomos o grupos de átomos
Criterios
Tamaño
Distribución electrónica
Propiedades físico-químicas de la molécula
• Origen: Isostería química (Langmuir, 1919)
ISÓSTEROS: moléculas con mismo número de átomos y
distribución electrónica
C O
N N
O
O
C O
N O
N
N
N N
C O
45

Ley del desplazamiento del hidruro (Grimm, 1925)
Extiende el concepto a especies con distinto número de
átomos
La adición de un átomo de hidrógeno a un átomo de número
atómico “n” proporciona una especie con las propiedades del
átomo de número atómico superior n+1
Ejemplo:
Isostería F y OH
C N O F Ne
CH NH OH FH
CH 2 NH 2 OH 2
CH 3
NH 3
CH 4
46

Erlenmeyer
Isósteros:
- Átomos idénticos en su capa electrónica externa
Ejemplo: N, P y As; O, S, y Se, etc
-Grupos diferentes con propiedades semejantes
Ejemplo: pseudohalógenos (Cl, CN, SCN)
-Grupo CH=CH y S
-Equivalencias de anillo
Ampliaciones posteriores
Isosterismo CH-N Isosterismo O-N Isosterismo O-NH Isosterismo vinilo-S
y
y
N O S
y
O N
H
y
S
47

“BIOISÓSTEROS”
Principios 1950 (Friedman)
Grupos o moléculas similares en algunas de sus
propiedades físicas o químicas y con el mismo tipo de
actividad biológica
Compuestos bioisósteros (o bioequivalentes)
Máxima analogía en cuanto a las características
físicas y químicas
Interacción fármaco-receptor acción biológica
Agonistas y Antagonistas interacción con el
mismo tipo de receptor pueden ser bioisósteros
48

Parámetros
a) Tamaño o volumen de los grupos: Br/iso-propilo y I/terc-butilo
b) Ángulos de hibridación: RCH=R´ /RN=R´
c) Distribución electrónica, polarizabilidad, efectos inductivos,
cargas, dipolos efectos electrónicos
d) Solubilidad en lípidos (lipofilia): grupos –CH2- y –S-
–CH3 y Cl
e) Acidez
- benceno/ tiofeno
f) Capacidad de formar enlaces de hidrógeno:
–OH (fenol)
CH 3SO 2NH-
RNHCONH-
49

Bioisosterismo
Clásico
No clásico
Distribución electrónica
Geometría (hibridación, ángulos de
enlace, tamaño molecular)
Solubilidad
Acidez
Capacidad para formar puentes de
hidrógeno
Polaridad
50

“Bioisósteros” propiedades comparables
Ejemplo:–OH y –Cl
Bioisósteros: volumen
No biosósteros: lipofilia
Mayor número de propiedades equivalentes entre bioisósteros
mayores probabilidades de que se conserven las propiedades
esenciales de la molécula original
benceno tiofeno
Tamaño, forma, lipofilia y propiedades electrónica semejantes
Intercambiables en prácticamente en todos los tipos
de fármacos sustitución bioisóstera frecuente
–CH 3 y – OH: muy pocas propiedades en común
S
51

Aplicación del concepto de bioisostería
Ejemplos
Niketamida y la dietilamida del ácido meta-nitrobenzoico
Distribución electrónica análoga en los anillos aromáticos
propiedades analépticas similares
N
O
N Et
Et
NO 2
O
N Et
Niketamida N,N-dietil-meta-nitrobenzamida
Oxofenarsina y su análogo piridínico
Et
Semejanza en el carácter básico actividad tripanocida
NH 2
As
Oxofenarsina
O
HO HO
N
As
O
52

3.Técnicas de farmacomodulación
3.1. Aproximaciones disyuntivas
3.2. Aproximaciones modulativas
3.3. Aproximaciones conjuntivas
54

3.3 Aproximaciones conjuntivas
Reunión de elementos estructurales de varios
modelos
Nuevo compuesto: propiedades farmacológicas
Enlaces covalentes
comunes
Ventajas galénicas o farmacocinéticas
55

Duplicación molecular
Combinación de dos moléculas idénticas
HO O
O
O
CH 3
+
H 3C
O
HO O
Combinación o hibridación molecular
Combinación dos moléculas diferentes
HO O
Ácido acetilsalicílico
OH
Ácido salicílico
+
HO
O
N
H
Paracetamol
O
CH 3
HO O
O
O
Diaspirina
HO
O
O
Benorilato
O
O
HO
N
H
O
O
CH 3
56

HÍBRIDO BIORREVERSIBLE
Componentes precursores: regeneración mediante un
proceso metabólico profármacos
HO O
OH
Ácido salicílico
+
HO
Perfil terapéutico comparable al ácido salicílico
Menos efectos gastrointestinales que el AAS
Administración cada 8-12 horas
N
H
Paracetamol
O
CH 3
HO
O
O
Benorilato
N
H
O
CH 3
57

HÍBRIDO NO REVERSIBLE METABÓLICAMENTE
Unión en una misma molécula dos fragmentos cuyas
acciones sean complementarias
Ventaja respecto a la administración por separado:
farmacocinética propia
Híbridos del pindolol
diseño de nuevos
antihipertensivos
58

ESTRATEGIAS DE FARMACOMODULACIÓN
1. Introducción
2. Finalidad de la farmacomodulación
3. Técnicas de farmacomodulación
3.1. Aproximaciones disyuntivas
3.2. Aproximaciones modulativas
3.3. Aproximaciones conjuntivas
4. Ejemplo de aplicación de la estrategia
59

4. Ejemplo de
aplicación de la
estrategia
60

Diseño racional para el descubrimiento de
nuevos fármacos
Farmacomodulación de la histamina
Antihistamínicos H 2 de 2ª generación
Antagonistas selectivos H 2
HN
N
histamina
NH 2
Agonista H 1 y H 2
H 3C
Fármacos
Antiulcerosos
S
H
N
H
N
CH 3
HN
N
N
CN
cimetidina
(primer anti H2 con utilidad terapéutica)
61

HN
Diseño racional para el descubrimiento de
nuevos fármacos
N
histamina
NH 2
Ensayo de más
de 200
compuestos
HN
N
H
N
NH
Guanilhistamina
NH 2
Primer agonista parcial
Bioisostería
HN N
tiourea
S
62
NH
NH 2
agonista parcial
mayor carácter
antagonista

Farmacomodulación de la guanilhistamina: análogos A, B y C
Estudio de los análogos A, B y C
Modelo de interacción de la guanilhistamina y el análogo de tiourea
sobre el receptor H 2
Grupo guanidina y tiourea
interaccionan con el carboxilato de
una zona accesoria del receptor
mediante un enlace iónico
Cambio conformacional del
receptor H 2 a un estado inactivo
63

Farmacomodulación de la guanilhistamina
Necesidad de dos grupos amino
64

Búsqueda de grupos funcionales capaces de bloquear el receptor H 2
HN
N
H
N
NH
guanilhistamina
H 3C
NH 2
N NH
SFK 91581
H
N
H
N
CH 3
HN S
N
metiamida
S
agranulocitosis y daño renal agudo
N
H
S
NH 2
H 3C
N NH
S
H
N
burimamida
H
N
H
N
S
H
N
Primer antagonista
Antagonista puro
Introducción de elementos en la cadena lateral para aproximar el pH al de
la histamina
CH 3
HN
N
N
CN
cimetidina
(primer anti H2 con utilidad terapéutica)
CH 3
65

Antihistamínicos H 2 de segunda generación:
naturaleza no imidazólica
H 3C
CH 3
N
O
Ranitidina
S
S
N
H
N
N
CH 3
NO 2
N
H
S
CH 3
CH 3
H
N
N
N
S
H 2N NH 2
H
N
N
NO2
Nizatidina
CH 3
S
Famotidina
H
N NH 2
N SO2NH 2
66