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Eduardo Gómez Casado Introducción 38 La existencia de este elevado polimorfismo en los genes de clase I (clásicos) y de clase II, se encuentra en estrecha relación con la función inmune de las proteínas que codifican. Entre los mecanismos que dirigen la variabilidad genética de los genes HLA se encuentran las recombinaciones no homólogas, conversiones génicas y deleciones. Sin embargo, estos mecanismos no son exclusivos de los genes HLA (y MHC en general). De la multitud de alelos que se generan con estos mecanismos (y quizá otros), únicamente observamos aquellos que se seleccionan y puedan mejorar, o al menos no empeorar, e incluso ampliar la respuesta inmune respecto a un repertorio de antígenos. 8.2. Desequilibrio de ligamiento del sistema HLA 8.2.1. Definición de haplotipo El término haplotipo fue introducido por Ceppellini y colaboradores (1967) para describir “la combinación de determinantes antigénicos individuales que son controlados positivamente por un alelo”. A pesar de su definición original, actualmente nos podemos referir al término haplotipo como “una combinación de alelos de loci estrechamente ligados en un mismo cromosoma, que poseen afinidad funcional, y que se observan en mayor frecuencia de lo que cabría esperar del producto de sus frecuencias génicas”. En un caso hipotético, el haplotipo más simple consiste en dos loci cercanos (1 y 2) con dos alelos cada uno (1ª, 1 b , 2ª y 2 b ). En el doble heterocigoto 1ª2ª/1 b 2 b , la combinación 1ª2ª es el haplotipo A y la combinación 1 b 2 b es el haplotipo B. En un caso menos simple, como es el sistema HLA, un haplotipo más complejo podría estar formado por varios loci de un cromosoma denominándose haplotipo extendido, en el que incluso pueden aparecer genes muy ligados pero sin relación funcional. 8.2.2. Desequilibrio de ligamiento Con el número de alelos identificados para cada uno de los loci genéticos HLA de clase I clásicos y de clase II, deberíamos observar en condiciones de equilibrio tantos haplotipos como el producto de su número de alelos. Teniendo únicamente en cuenta HLA-A (n=165) y HLA-B (n=327), resultarían 53.955 haplotipos HLA-A-B en condiciones de equilibrio. Obviamente, el número que se ha encontrado en las diferentes poblaciones es mucho menor, y aunque no se hayan determinado todos los haplotipos existentes, estos probablemente no alcanzan la cifra esperada. Los estudios realizados sobre poblaciones muestran la presencia de ciertas combinaciones de alelos (haplotipos) en mayor frecuencia de lo que se esperaría del producto de sus frecuencias génicas. Los antígenos HLA-A1 y -A3, por ejemplo, tienen cada uno en una población frecuencias de 0.14, y los antígenos HLA-B7 y -B8 presentan ambos una frecuencia de 0.10. Los haplotipos teóricos resultantes A1-
Eduardo Gómez Casado Introducción 39 B7, A1-B8, A3-B7 y A3-B8 deberían tener una frecuencia de 0.14 x 0.10=0.014. Sin embargo, las frecuencias son las siguientes: Haplotipo Frecuencia esperada Frecuencia observada Diferencia (∆ o D) A1-B7 0.014 0.007 -0.007 A1-B8 0.014 0.048 +0.034 A3-B7 0.014 0.067 +0.053 A3-B8 0.014 0.002 -0.012 Este fenómeno se denomina desequilibrio de ligamiento (∆ o D) y representa la diferencia entre las frecuencias haplotípicas observadas y esperadas. Los haplotipos se pueden obtener de estudios en familias (Hiller y col. 1978) o ser calculadas del estudio de población no relacionada, siempre que el número sea representativo con el fin de cometer el menor error posible. 8.2.3. Parámetros que miden el desequilibrio de ligamiento - ∆ o D, calculado a partir del test de χ 2 mediante tablas de contingencia 2x2. - D’, desequilibrio de ligamiento normalizado que ajusta la influencia de las frecuencias alélicas variables. D’ =D/Dmax, y Dmax = máximo D dadas las frecuencias alélicas. Fluctúa entre –1 y +1. Es útil en la comparación de diferentes valores de D. - DPA (del inglés, Disequilibrium Pattern Analysis); este proporciona el patrón de todos los haplotipos bi-locus que comparten un alelo determinado. 8.2.4. Origen del desequilibrio de ligamiento Se desconoce la razón de la existencia de haplotipos y su desequilibrio de ligamiento, pero se podría explicar por dos causas distintas: 1) La presión selectiva, ya que se ha sugerido que ciertas combinaciones de alelos HLA de diferentes loci podrían ser necesarias para el desarrollo de una respuesta inmune correcta a patógenos concretos encontrados en una área geográfica determinada, especialmente en épocas con frecuentes epidemias. 2) El efecto fundador por el que determinada población procedente de un lugar específico se establece en otro, modificando la base genética de la población existente en este último.
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