UNIVERSIDAD COMPLUTENSE DE MADRID - Biblioteca de la ...
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Eduardo Gómez Casado<br />
Introducción 38<br />
La existencia <strong>de</strong> este elevado polimorfismo en los genes <strong>de</strong> c<strong>la</strong>se I (clásicos) y <strong>de</strong> c<strong>la</strong>se II, se<br />
encuentra en estrecha re<strong>la</strong>ción con <strong>la</strong> función inmune <strong>de</strong> <strong>la</strong>s proteínas que codifican. Entre los<br />
mecanismos que dirigen <strong>la</strong> variabilidad genética <strong>de</strong> los genes HLA se encuentran <strong>la</strong>s recombinaciones no<br />
homólogas, conversiones génicas y <strong>de</strong>leciones. Sin embargo, estos mecanismos no son exclusivos <strong>de</strong> los<br />
genes HLA (y MHC en general). De <strong>la</strong> multitud <strong>de</strong> alelos que se generan con estos mecanismos (y quizá<br />
otros), únicamente observamos aquellos que se seleccionan y puedan mejorar, o al menos no empeorar, e<br />
incluso ampliar <strong>la</strong> respuesta inmune respecto a un repertorio <strong>de</strong> antígenos.<br />
8.2. Desequilibrio <strong>de</strong> ligamiento <strong>de</strong>l sistema HLA<br />
8.2.1. Definición <strong>de</strong> haplotipo<br />
El término haplotipo fue introducido por Ceppellini y co<strong>la</strong>boradores (1967) para <strong>de</strong>scribir “<strong>la</strong><br />
combinación <strong>de</strong> <strong>de</strong>terminantes antigénicos individuales que son contro<strong>la</strong>dos positivamente por un alelo”.<br />
A pesar <strong>de</strong> su <strong>de</strong>finición original, actualmente nos po<strong>de</strong>mos referir al término haplotipo como “una<br />
combinación <strong>de</strong> alelos <strong>de</strong> loci estrechamente ligados en un mismo cromosoma, que poseen afinidad<br />
funcional, y que se observan en mayor frecuencia <strong>de</strong> lo que cabría esperar <strong>de</strong>l producto <strong>de</strong> sus frecuencias<br />
génicas”.<br />
En un caso hipotético, el haplotipo más simple consiste en dos loci cercanos (1 y 2) con dos alelos<br />
cada uno (1ª, 1 b , 2ª y 2 b ). En el doble heterocigoto 1ª2ª/1 b 2 b , <strong>la</strong> combinación 1ª2ª es el haplotipo A y <strong>la</strong><br />
combinación 1 b 2 b es el haplotipo B.<br />
En un caso menos simple, como es el sistema HLA, un haplotipo más complejo podría estar<br />
formado por varios loci <strong>de</strong> un cromosoma <strong>de</strong>nominándose haplotipo extendido, en el que incluso pue<strong>de</strong>n<br />
aparecer genes muy ligados pero sin re<strong>la</strong>ción funcional.<br />
8.2.2. Desequilibrio <strong>de</strong> ligamiento<br />
Con el número <strong>de</strong> alelos i<strong>de</strong>ntificados para cada uno <strong>de</strong> los loci genéticos HLA <strong>de</strong> c<strong>la</strong>se I clásicos y<br />
<strong>de</strong> c<strong>la</strong>se II, <strong>de</strong>beríamos observar en condiciones <strong>de</strong> equilibrio tantos haplotipos como el producto <strong>de</strong> su<br />
número <strong>de</strong> alelos. Teniendo únicamente en cuenta HLA-A (n=165) y HLA-B (n=327), resultarían 53.955<br />
haplotipos HLA-A-B en condiciones <strong>de</strong> equilibrio. Obviamente, el número que se ha encontrado en <strong>la</strong>s<br />
diferentes pob<strong>la</strong>ciones es mucho menor, y aunque no se hayan <strong>de</strong>terminado todos los haplotipos<br />
existentes, estos probablemente no alcanzan <strong>la</strong> cifra esperada.<br />
Los estudios realizados sobre pob<strong>la</strong>ciones muestran <strong>la</strong> presencia <strong>de</strong> ciertas combinaciones <strong>de</strong> alelos<br />
(haplotipos) en mayor frecuencia <strong>de</strong> lo que se esperaría <strong>de</strong>l producto <strong>de</strong> sus frecuencias génicas. Los<br />
antígenos HLA-A1 y -A3, por ejemplo, tienen cada uno en una pob<strong>la</strong>ción frecuencias <strong>de</strong> 0.14, y los<br />
antígenos HLA-B7 y -B8 presentan ambos una frecuencia <strong>de</strong> 0.10. Los haplotipos teóricos resultantes A1-