UNIVERSIDAD COMPLUTENSE DE MADRID - Biblioteca de la ...

Eduardo Gómez Casado
Introducción 31
cadena invariante, Ii (proteína de membrana de tipo II invertida). La cadena invariante, además de ayudar
al ensamblaje de las cadenas α/β también bloquea la hendidura del heterodímero impidiendo la unión de
péptidos en el retículo endoplásmico. La unión está mediada por la proteína BiP y la calnexina (Marks y
col. 1995) además de otras chaperonas que ayudan a la estabilización y ensamblaje correcto de complejos
nonaméricos (α/β)3Ii3 (Roche y col. 1991; Cresswell 1994). Estos complejos son rápidamente exportados
hacia los compartimentos endocíticos a través del aparato de Golgi guiados por las señales de la cola
citoplasmática de la cadena invariante (Pieters y col. 1993). Cuando el complejo nonamérico entra en el
endosoma la cadena invariante sufre una proteolisis secuencial, mediada por proteasas, catepsinas entre
ellas, que la reducirá a un pequeño péptido de unos 20 aas denominado CLIP (del inglés, Class II
Associated Ii Peptide) y que ocupará la hendidura (Ghosh y col. 1995). En este proceso es cuando los
complejos nonaméricos se disocian en dímeros α/β y es cuando entra en juego otro heterodímero,
DMA/DMB, que actúa como catalizador que promueve la separación del CLIP y la unión del péptido
antigénico, reacción favorecida por el pH ácido del compartimento MIIC (Denzin y Cresswell 1995;
Sloan y col. 1995). Sin embargo, el mecanismo exacto de este intercambio, así como el sustrato sobre el
que actúa la molécula HLA-DM permanecen todavía poco claros.
7.3. Selección del repertorio de linfocitos T
La presentación de péptidos en el contexto de las moléculas HLA de clase I y II es esencial
durante la selección del repertorio útil de los linfocitos T en el timo. Cada timocito genera por
reordenamiento un TcRαβ (o γδ) único y probablemente irrepetible. Inicialmente, se produce una
selección positiva rescatando aquellos timocitos con reordenamientos funcionales de los TcR, que son
capaces de reconocer a las moléculas HLA con un péptido. Posteriormente, puesto que la especificidad de
cada TcR ya no cambiará mediante maduración de su afinidad, se desarrolla una selección negativa para
eliminar aquellos timocitos que pudieran convertirse en linfocitos autorreactivos, y lo hace según la
afinidad de estos TcRs por las moléculas HLA de clase I y II con péptidos propios unidos. Los timocitos
cuyo TcR posean una afinidad muy elevada o muy baja serán seleccionados negativamente (apoptosis),
quedando aquellos timocitos con afinidad media-baja por los péptidos propios.
8. CARACTERÍSTICAS DEL SISTEMA HLA
8.1. Polimorfismo del sistema HLA
El sistema HLA presenta un enorme polimorfismo en los genes cuyas proteínas participan en la
presentación antigénica: genes HLA de clase I clásicos (A, B y C) y de clase II (DR, DQ y DP). Esta
característica implica que dos individuos, sin ser parientes, tengan muy pocas probabilidades de ser HLA