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7.2. Presentación antigénica de las moléculas HLA de clase II Eduardo Gómez Casado Introducción 30 Las moléculas de clase II unen un grupo heterogéneo de péptidos procedentes en su mayor parte del exterior celular y se encargan de "exponerlos" en la superficie de las células presentadoras de antígenos (linfocitos B, células dendríticas y macrófagos) para ser "inspeccionados" por el TcR de los linfocitos T CD4+ (generalmente cooperadores). La mayor parte de los péptidos presentados por las moléculas de clase II provienen de la degradación endocítica de proteínas exógenas o bien, en menor medida, de proteínas endógenas que acceden a los endosomas (Figura 17). El ensamblaje de la molécula de clase II con el péptido ocurre en unos compartimentos acídicos especiales llamados MIIC (del inglés, MHC Class II Compartment) (Tulp y col. 1994; Pieters 1997). La estructura física del antígeno de clase II, así como la ruta proteolítica seguida por las proteínas cuyos péptidos van a ser presentados, hacen que el tamaño final de éstos varíe de 12 a 25 aas (Stern y col. 1994; Rammensee y col. 1995). Figura 17. Vía de procesamiento y presentación antigénica para moléculas HLA de clase II. Figura 16. Vía de procesamiento y presentación antigénica para moléculas HLA de clase I. Mientras los péptidos se están formando, las cadena α y β de los antígenos HLA de clase II son sintetizados en el retículo endoplasmático e inmediatamente el heterodímero naciente se asocia a la
Eduardo Gómez Casado Introducción 31 cadena invariante, Ii (proteína de membrana de tipo II invertida). La cadena invariante, además de ayudar al ensamblaje de las cadenas α/β también bloquea la hendidura del heterodímero impidiendo la unión de péptidos en el retículo endoplásmico. La unión está mediada por la proteína BiP y la calnexina (Marks y col. 1995) además de otras chaperonas que ayudan a la estabilización y ensamblaje correcto de complejos nonaméricos (α/β)3Ii3 (Roche y col. 1991; Cresswell 1994). Estos complejos son rápidamente exportados hacia los compartimentos endocíticos a través del aparato de Golgi guiados por las señales de la cola citoplasmática de la cadena invariante (Pieters y col. 1993). Cuando el complejo nonamérico entra en el endosoma la cadena invariante sufre una proteolisis secuencial, mediada por proteasas, catepsinas entre ellas, que la reducirá a un pequeño péptido de unos 20 aas denominado CLIP (del inglés, Class II Associated Ii Peptide) y que ocupará la hendidura (Ghosh y col. 1995). En este proceso es cuando los complejos nonaméricos se disocian en dímeros α/β y es cuando entra en juego otro heterodímero, DMA/DMB, que actúa como catalizador que promueve la separación del CLIP y la unión del péptido antigénico, reacción favorecida por el pH ácido del compartimento MIIC (Denzin y Cresswell 1995; Sloan y col. 1995). Sin embargo, el mecanismo exacto de este intercambio, así como el sustrato sobre el que actúa la molécula HLA-DM permanecen todavía poco claros. 7.3. Selección del repertorio de linfocitos T La presentación de péptidos en el contexto de las moléculas HLA de clase I y II es esencial durante la selección del repertorio útil de los linfocitos T en el timo. Cada timocito genera por reordenamiento un TcRαβ (o γδ) único y probablemente irrepetible. Inicialmente, se produce una selección positiva rescatando aquellos timocitos con reordenamientos funcionales de los TcR, que son capaces de reconocer a las moléculas HLA con un péptido. Posteriormente, puesto que la especificidad de cada TcR ya no cambiará mediante maduración de su afinidad, se desarrolla una selección negativa para eliminar aquellos timocitos que pudieran convertirse en linfocitos autorreactivos, y lo hace según la afinidad de estos TcRs por las moléculas HLA de clase I y II con péptidos propios unidos. Los timocitos cuyo TcR posean una afinidad muy elevada o muy baja serán seleccionados negativamente (apoptosis), quedando aquellos timocitos con afinidad media-baja por los péptidos propios. 8. CARACTERÍSTICAS DEL SISTEMA HLA 8.1. Polimorfismo del sistema HLA El sistema HLA presenta un enorme polimorfismo en los genes cuyas proteínas participan en la presentación antigénica: genes HLA de clase I clásicos (A, B y C) y de clase II (DR, DQ y DP). Esta característica implica que dos individuos, sin ser parientes, tengan muy pocas probabilidades de ser HLA
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