UNIVERSIDAD COMPLUTENSE DE MADRID - Biblioteca de la ...

Eduardo Gómez Casado
Introducción 28
de la hendidura (Madden y col. 1995), a diferencia de los péptidos para clase II en los que son los aas
centrales los que interaccionan con la valva. Prácticamente, el único requerimiento imprescindible para
que el péptido se adapte bien a la valva es que el aminoácido carboxi terminal sea hidrofóbico o cargado
(Rammensee y col. 1993), permitiéndose casi cualquier aminoácido excepto prolina y probablemente
glicina (Momburg 1994). Las cadenas laterales de los residuos aminoacídicos P1, P2, P3, P6, P7 y P9
interactúan con los bolsillos A, B, D, C, E y F respectivamente (ver Figura 6) (Madden y col. 1992; Falk
y col. 1991). Para péptidos más largos de 9 aas, los extremos se adaptan a los bolsillos A y F, y los demás
se curvan hacia fuera de la valva. Las interacciones entre los bolsillos y los aas ancla están mediadas por
puentes de hidrógeno (Matsumura y col. 1992).
La arquitectura de la valva permite que sus residuos interaccionen con el péptido y puedan
adoptar conformaciones opcionales para mejorar esta unión (Matsumura y col. 1992). Además, la mayor
parte de estas interacciones confieren estabilidad a la molécula y al péptido, y los hacen más accesibles al
contacto con el TcR de la célula T (Zhang y col. 1992).
Como ya se ha comentado, la inmensa mayoría de los péptidos presentados por las moléculas de
clase I son generados a partir de proteínas localizadas en el interior celular, las cuales son degradadas en
un orgánulo especial formado por un complejo proteásico ATP dependiente llamado PROTEASOMA
(Goldberg y Rock 1992; Koopmann y col. 1997).
El único requerimiento específico para que una proteína entre en el proteasoma de forma eficaz es
que posea una cola de ubiquitina unida de forma covalente (Ciechanover 1994; Groettrup y col. 1996).
La implicación de este complejo proteásico específico en la presentación antigénica fue sugerido
tras el hallazgo de dos subunidades, LMP2 y LMP7, cuyos genes mapean en el MHC (Glynne y col.
1991). Se ha demostrado que ambos, tras ser inducidos por INF-γ, reemplazan a dos subunidades
constitutivas del proteasoma (Früh y col. 1994; Belich y col. 1994), de manera que orientan el
procesamiento hacia un patrón distinto, y probablemente específico, de los requerimientos de las
moléculas HLA de clase I (Gaczynska y col. 1994).
El descubrimiento de otro activador inducible por INF-γ (Realini y col. 1994) y que también
modifica la especificidad del proteasoma, el 11S-regulador o PA28 (subunidad que forma parte del
proteasoma), ha sugerido la posibilidad de que estos tres componentes -LMP2, LMP7 y PA28- sean los
responsables de los cambios específicos que sufre el proteasoma (Groettrup y col. 1995; Lehner y
Cresswell 1996).
Los péptidos generados en el citosol han de ser translocados a través de la membrana del retículo
endoplasmático por los transportadores de péptidos TAP1 y TAP2, translocación dependiente de ATP. No
está claro si los péptidos, una vez en el lumen del retículo, sufren un procesamiento proteolítico añadido
(Koopmann y col. 1997). La molécula HLA de clase I madura consta de tres componentes: las dos
cadenas polipeptídicas (cadena pesada α y la β2-m) y el péptido. Al igual que todas las proteínas, en la
mayoría de los orgánulos, sufre plegamientos y ensamblajes facilitados, y en parte controlados, por las