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Eduardo Gómez Casado Figura 15. Regulación de la transcripción de los genes HLA de clase II. Introducción 26 que es un regulador positivo (Sinha y col. 1995; Ronchi y col. 1995) y el factor YB-1 que parece modular el efecto inductor del Interferón-γ (IFN-γ). (Ting y col. 1994). - región X. Comprende dos elementos reguladores solapantes: * - un motivo de 14 pb denominado caja X1 al cual se une el factor proteico RFX (Reith y col. 1988). *- caja X2 de 7-8 pb. Muestra homología con los CRE [Elementos de Respuesta a AMP- Cíclico (AMPc)]. A ella se une el factor proteico X2BP (X2 Binding Protein) (Hasagawa y Boss 1991). Los factores RFX y X2BP cooperan y se unen estrechamente a las cajas X y ambos confieren estabilidad al complejo DNA-proteína formado (Moreno y col. 1995). - región de cajas W. Se localiza en las 30-40 pb anteriores a la caja X. Contiene los subelementos Z y S. Parece ser que esta caja induce la transcripción mediada por INF-γ (Vilen y col. 1992). Posteriormente se ha descrito que el subelemento S une el factor RFX (Jabrane-Ferrat y col. 1996). Además de estos motivos que parecen estar presentes en todos los promotores de los genes de clase II, existen otros de distribución más variable presentes solamente en algunos genes: - La "TATA box" presente en el gen DRA (Matsushima y col. 1992).
Eduardo Gómez Casado Introducción 27 - "V box", elemento silenciador encontrado en el gen DRA. - "Elemento J". Podría ser un elemento de respuesta a INF-γ en los genes DRB1, DPA1 y DQB1 (Louis y col. 1993). El descubrimiento de un nuevo factor regulador de la transcripción denominado CIITA (del inglés, MHC Class II TransActivator), ha abierto una nueva vía en la comprensión del mecanismo de regulación de estos genes (Chang y col. 1994). Este factor no se uniría al DNA sino que podría funcionar como coactivador imprescindible para la regulación general de la expresión de las moléculas de clase II. También regularía la expresión de los genes DM y de la Cadena Invariante implicados en el procesamiento antigénico (Chang y Flavell 1995). Recientemente, se ha comprobado que también interviene en el control de la transcripción de los genes de clase I (Gobin y col. 1998). A diferencia de los factores RFX, X2BP y NF-Y que aparecen de manera ubicua en todos los tejidos, la proteína CIITA solamente se ha encontrado en células que expresan genes de clase II sugiriendo que sería el factor limitante en la regulación de estos genes (Chang y col. 1994; Steimley y col. 1994). La regulación de la expresión de los proteínas codificadas por los genes de clase II también se efectúa a nivel posttranscripcional. Se han descrito al menos dos proteínas que interaccionan con las regiones 3'UT no traducidas del mRNA de HLA-DRA (Pozzo y col. 1994). Esta interacción parece condicionar la cantidad de mensajero que se traduce a proteína. 7. FUNCIÓN DE LAS MOLÉCULAS HLA 7.1. Presentación antigénica de las moléculas HLA de clase I Las moléculas de clase I actúan como receptores de péptidos endógenos, propios normales y alterados (tumorales), y virales, para hacerlos accesibles a la detección por las células T que llevan en su superficie celular el marcador CD8+ (mayoritariamente linfocitos citotóxicos), aunque las células presentadoras de antígeno también pueden presentar péptidos procedentes de proteínas exógenas para ser reconocidas por el mismo tipo de linfocitos T (Kovacsovics-Bankowski y Rock 1995; Norbury y col. 1995). Las funciones de unión de péptidos y presentación implican que cada molécula de clase I puede formar complejos con un amplio espectro de péptidos, sin embargo cada una de ellas une un grupo determinado, lo cual indica que estas moléculas presentan selectividad alelo-específica (Falk y col. 1991). La estructura cristalina de la molécula HLA con el péptido unido ha revelado cómo un único producto alélico puede unir un extenso panel de péptidos con alta afinidad (Madden y col. 1995). El tamaño adecuado de estos péptidos es de 8 a 11 aas (Falk y col. 1991; Latron y col. 1992; Rammensee y col. 1993) y sus extremos carboxilo y amino terminales están fuertemente fijados al borde
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