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Eduardo Gómez Casado Enhancer A HLA R I ICS B 27 A 2 Cw 1 E F G H Enhancer B CAAT TATA +1 Exón 1 Figura 9. Estructura de la región 5' UT de los genes HLA de clase I. Se representan los 5 elementos promotores principales: - rectángulos rellenos: motivo conservado y función conocida. - rectángulos punteados: motivo divergente y función no conocida. - rectángulos vacíos: motivo divergente y no funcional. - rectángulos rayados: motivo divergente pero funcional. Introducción 18 Por último, mencionar que todos estos elementos poseen entre los distintos loci de clase I un grado de conservación variable lo que repercute en su funcionalidad (Vallejo y Pease 1995), como se muestra en la figura 9. Todos los genes transcritos por la RNA polimerasa II, incluyendo los genes HLA de clase I, poseen dos elementos promotores, las cajas TATA y CCAAT, localizadas aproximadamente entre 50 y 75 pb anteriores al codón de iniciación. Todos los loci de clase I, exceptuando HLA-C poseen una CCAAT-box inalterada y situada en similares posiciones. En cuanto a la TATA-box, a parte de HLA-E y -F que presentan una secuencia TATAAA convencional, todos los loci HLA I presentan una inusual TATA-box (TCTAAA), lo que parece ser una peculiaridad de estos genes humanos (Geraghty y col. 1992b).
6. ESTRUCTURA DE LOS ANTÍGENOS HLA DE CLASE II 6.1. Estructura proteica de los antígenos HLA de clase II Eduardo Gómez Casado Introducción 19 Las moléculas de clase II (HLA-DP, -DQ y -DR) son heterodímeros transmembrana formados por dos cadenas, una cadena α de 33-35 (Kd) y otra β de 26-28 Kd asociadas no covalentemente. Se orientan de tal manera que sus extremos amino-terminal aparecen fuera de la célula (Figura 10). Ambas cadenas presentan dos dominios extracelulares de 90 a 100 aas designados como α1, α2 y β1, β2. Los dominios β1 son todos polimórficos y en algún caso los α1 también (-DQα, -DPα). Los dominios α2 y β2 son homólogos a las regiones constantes de las inmunoglobulinas. Un péptido conector hidrofóbico (10 a 12 aas) une los dominios extracelulares de ambas cadenas a las respectivas porciones transmembrana (20 a 25 aas) y a los segmentos citoplasmáticos (8 a 15 aas) (Kaufman y col. 1984). Las cadenas α poseen dos puntos de N-glicosilación, uno en cada dominio extracelular, y un puente disulfuro intradominio en α2. A diferencia de ésta, la cadena β posee un único sitio de Nglicosilación en β1 y dos puentes disulfuro intradominio, uno en β1, que genera un asa " α 1 β $ 1 1 de 64 aas, y otro en β2. Estas modificaciones C H O C H O post-traducción no influyen en el reconocimiento por aloantisueros de estas C H O moléculas de clase II (Shackelford y $ β2 2 α2 " 2 Strominger 1983). M e m b r a n a Intracelularmente, las proteínas de p l a s m á t i c a clase II se asocian con un tercer elemento proteico no polimórfico, de 31 Kd, CITOPLASMA denominado Cadena Invariante (Ii) y codificado fuera del sistema HLA. El Figura 10. Estructura proteica de la molécula HLA de clase II. complejo Cadena Invariante-dímero α/β se forma durante la biosíntesis y transporte de las moléculas de clase II; sin embargo, se disocian antes de su expresión en la superficie celular (Kvist y col. 1982). Se ha postulado que la Cadena Invariante podría jugar un papel importante en el transporte intracelular de las moléculas de clase II y en la unión del péptido. Brown y colaboradores (1993), usando técnicas de difracción de rayos X consiguieron determinar la estructura tridimensional de los antígenos de clase II, concretamente de HLA-DR1. Descubrieron que ésta era muy similar a la de clase I, descrita unos años antes, y eran casi superponibles. Los dominios α1 y α2 de HLA-DR1 se asemejaban al dominio α1 y β2-m de las moléculas de clase I y los dominios β1 y β2
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