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Eduardo Gómez Casado Introducción 16 sin el dominio α2. En esta isoforma los dominios α1 y α3 se encontrarían unidos. -un mRNA de 600 pb que carecería de los exones 2 y 3 dando lugar a una proteína (HLA-G3) en el que el dominio α1 estaría directamente conectado a la porción transmembranal. Se propuso, a partir de estos hallazgos, que HLA-G podría funcionar como forma soluble tras ser escindida de la membrana plasmática por acción proteolítica enzimática, de manera similar a lo que se supone ocurre para las formas solubles de HLA. Con este modelo se sugiere que las proteínas de HLA-G son en unos casos estructuralmente parecidas a las de clase Ia (HLA-G1), mientras que en el caso de HLA-G2 y -G3 lo serían a las de clase II, al postular la existencia de dímeros, en los que la estructura de "valva" de la molécula se origina por la interacción de 2 dominios α1 procedentes de dos moléculas de HLA-G diferentes; de manera análoga a lo que ocurre en las moléculas HLA de clase II, en las que interaccionan dos dominios α1y β1 de dos cadenas polipeptídicas diferentes para originar la estructura de "valva". Una cuarta forma de splicing alternativo formaría una proteína sin dominio α3, codificado éste por el exón 4 (HLA-G4) (Kirszenbaum y col. 1994). Otros estudios (Fujii y col. 1994) detectaron la existencia de 2 transcritos alternativos adicionales en los que la pauta de lectura se extiende desde el péptido líder hasta parte del intrón 4, en el que un codón stop eliminaría la porción transmembranal, originando un extremo carboxi-terminal de 21 aa diferente al encontrado en las proteínas de membrana. Esto apoyaría, según estos investigadores, la existencia de 2 formas solubles: HLA-G1 soluble, constituida por los dominios α1, α2, α3 y la cola de 21 aa codificada en el intrón 4, y HLA-G2 soluble, idéntica a la anterior pero sin dominio α2. 5.4. Regiones reguladoras de los loci de clase I El control de la expresión génica de los loci de clase I se efectúa a través de toda una serie de elementos reguladores situados en la región 5' promotora. Esta región abarca aproximadamente de 150 a 200 pb anteriores al punto de inicio de la transcripción, aunque posiblemente su tamaño sea mucho mayor (Maguire y col. 1992). En ella se han descrito a su vez distintas subregiones a las que se unen proteínas inductoras/represoras de la transcripción. Los elementos reguladores conservados comprenden dos regiones "enhancer", los elementos ICS y α, y por último las "cajas" CAAT y TATA. * Enhancer A: abarca dos regiones, la región I es un palíndromo de 13 pb que es homólogo al sitio de unión del factor Nf-kB originariamente descubierto en el promotor de los genes de las inmunoglobulinas y más recientemente en otros genes, incluyendo β2-m, IFNβ, IL2 y HIV (Ozato 1995). La región II parece contener un sitio de respuesta a AMPc y otro de respuesta a los retinoles. * Enhancer B: (Isräel y col. 1987) parece ejercer una inducción más débil que el enhancer A.
Eduardo Gómez Casado Introducción 17 Contiene una secuencia conservada de 11 pb aunque se desconoce su significado fisiológico. * ICS (Secuencia Consenso de Interferón) es homólogo a los denominados elementos de respuesta a interferón (IRE) encontrados en otros genes inducibles por interferón. Como se puede ver en la figura 8 se postula que a través de su secuencia interaccionan toda una familia de factores proteicos ENHANCER A ENHANCER B CREB NF-ΚB FAMILIA IRF CREB INICIO TRANSCRIPCION -75 -50 CCAAT TCTAAA “CAAT BOX” “TATA BOX” KBF 1 RXR B Figura 8. Región reguladora transcripcional de los genes HLA de clase I. (Interferon Regulatory Factor family) los cuales serían los intermediarios en la acción de los interferones. * CRE: elemento de respuesta a AMPc, se ha localizado en la región II, como ya se ha mencionado, y también en la región α. A través de él ejercen su acción algunas hormonas (insulina) y corticoides (hidrocortisona) disminuyendo la expresión de los genes HLA de clase I (Saji y col. 1992) en los órganos diana. Con estos elementos interaccionan los CREB (cAMP Response Element Binding factor) o factores de unión. A parte de estos elementos existen otros que actúan coordinadamente, definiendo enhancers (inductores) y silencers (silenciadores) a través de los cuales se controla la expresión basal e inducible de los genes HLA de clase I, así como el diferente patrón celular y/o tisular de expresión de estos antígenos (Maguire y col. 1992); de esta forma se podría explicar por ejemplo el patrón de expresión tan restringido/específico de los antígenos de clase Ib. El gen de la β2-m también posee elementos reguladores del mismo tipo, lo que sugiere una coordinación paralela con la de clase I. Otro aspecto interesante de la regulación es que las células tumorales frecuentemente pierden la expresión de las moléculas HLA de clase I (Blanchet y col. 1992), motivada por la carencia de determinados factores proteicos (Nf-kB, KBFI), de unión a otra de estas subregiones (Región I), los cuales están también implicados en la regulación.
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