UNIVERSIDAD COMPLUTENSE DE MADRID - Biblioteca de la ...

Eduardo Gómez Casado
Introducción 15
muestra que tiene estructura similar a las moléculas Ia. Sorprendentemente, a pesar de que estos péptidos
líder están en el retículo endoplásmico, lugar donde ocurre el ensamblaje de las moléculas de HLA y la
unión del péptido antigénico, se ha demostrado que la expresión en superficie de HLA-E es dependiente
de la presencia en la célula de proteínas TAP y tapasina (Braud y col. 1997b). Tanto TAP como tapasina
son unas proteínas implicadas en el procesamiento antigénico, se encargan de introducir los péptidos a
presentar al interior del retículo endoplásmico (ver apartado 7.1). Esto implicaría que es necesario que los
péptidos líder, sustrato para HLA-E, deben abandonar el retículo y sufrir una fragmentación que origine
péptidos de tamaño adecuado, en el citoplasma celular, y posteriormente deben ser introducidos de nuevo.
Esta es la vía normal del procesamiento antigénico para todas las moléculas HLA de clase I. La hipótesis
funcional sugerida para HLA-E es muy sugerente porque se ha propuesto que se encargaría de inhibir la
lisis producida por las NKs, a través del reconocimiento por parte de los receptores NK (de tipo lectina
CD94/NKG2A,B y C; Braud y col. 1998; Borrego y col. 1998; Long 1998), sobre células normales que
expresen HLA-E con el péptido unido. Las células NK lisan las células infectadas por virus que impiden
la expresión normal de las moléculas HLA. HLA-E funcionaría como un "negociador-intermediario": si la
célula está sana, se sintetizan proteínas HLA, con lo que HLA-E tiene a su disposición péptidos líder para
unirlos y poder expresarse en la superficie celular, interaccionar con las NKs y producir su inhibición. Si
la célula está infectada se interrumpe este proceso mediador ya que HLA-E, al igual que las otra proteínas
HLA, es inestable si no tiene un péptido unido, y se produce la lisis celular.
HLA-F
Al igual que los otros genes no clásicos, HLA-F presenta una organización exón/intrón y tamaño
similar a los clásicos. Sin embargo, posee dos características que lo diferencian claramente: la primera de
ellas es que elimina por splicing (maduración del mRNA) el exón 7 debido a una mutación puntual en la
señal de splicing en 3' del intrón 6, ésta cambia AG (señal normal en el 100% de los casos) por AA no
reconocida por la maquinaria de maduración del mRNA. La segunda es que presenta una inusual región
3'UT, exclusiva entre los genes de clase I, que se caracteriza por la inserción de una secuencia altamente
conservada durante la evolución y semejante a la de una proteína ribosomal (Zemmour y Parham 1992).
HLA-G
Posee la misma organización exón/intrón que los genes clásicos, con la particularidad de que el
segundo triplete del exón 6 es un codón stop, que daría lugar a una proteína con un dominio citoplásmico
corto de 6 aa, 5 codificados por el exón 5 y 1 por el exón 6. Se ha propuesto un splicing alternativo del
mRNA de HLA-G (Ishitani y Geraghty 1992), al haberse detectado no solamente el mRNA de tamaño
completo (1200 pb) que codificaría para una proteína (HLA-G1) con un dominio transmembranal intacto
y una cola corta (1 aa), sino también otras formas más cortas:
-un mRNA de 900 pb en el que estaría excluido el exón 3, dando lugar a una proteína (HLA-G2)