Compuestos 1,4-difuncionalizados - Grupo de Sintesis Organica ...

Síntesis Orgánica 1
Tema 12. Compuestos 1,4-difuncionalizados. Empleo de sintones electrofílicos
no naturales. Empleo de sintones nucleofílicos no naturales. Síntesis de
compuestos 1,4-difuncionalizados mediante la utilización de la AGF. Síntesis
de compuestos 1,2- y 1,4-difuncionalizados mediante reconexiones.
Las desconexiones de compuestos 1,4-difuncionalizados conducen, al
igual que ocurre en los compuestos 1,2-difuncionalizados, a un sintón lógico y a
un sintón ilógico. A continuación, se estudiarán cuatro metodologías para el
análisis de los compuestos 1,4-difuncionalizados.
Compuestos 1,4-dicarbonílicos
1º. Mediante el empleo de sintones electrofílicos no naturales
La desconexión de este tipo de sustratos conduce a un sintón lógico, el
sintón aniónico, y a un sintón ilógico, el sintón catiónico.
R 1
Desconexión de un compuesto 1,4-dicarbonílico
O
O
R 2
1.4-diCO
El equivalente sintético del sintón aniónico es la base conjugada del
compuesto carbonílico. De hecho, los compuestos carbonílicos, a través de los
enoles o de los enolatos, son especies nucleofílicas en el carbono α al
carbonilo.
O
H
R 1 CH3
O H
R 1 CH2
enol
O
B R 1 CH2
E
ion enolato
O
R 1
O
O
R 1 CH2
R 1 CH2
E
E
O
+ H
R 2
O
R 1 CH2
El sintón catiónico es ilógico al tener una carga positiva en el carbono α al
carbonilo. Para conseguir equivalentes sintéticos de este tipo de sintones hay
que sustituir uno de los hidrógenos del carbono α por un átomo o grupo de
átomos que tiene que cumplir dos condiciones:
E

Tema 12 2
R 2
1º. Tiene que ser un átomo o grupo electrón-atrayente
2º. Tiene que ser un buen grupo saliente
sintón equivalente sintético
O
CH 2
R 2
O
δ+ δ−
X
CH 2
X
grupo electrón-atrayente
buen grupo saliente
Los candidatos obvios para X en el esquema anterior son los halógenos, y
de entre ellos, los más empleados son el cloro y el bromo porque se dispone de
métodos para conseguir la α-cloración o la α-bromación de cetonas, ácidos
carboxílicos, ésteres y amidas.
Por ejemplo, el cetoéster 5-metil-4-oxohexanoato de etilo es un
compuesto 1,4-dicarbonílico que se puede desconectar a un sintón aniónico
lógico y a un sintón catiónico ilógico.
Retrosíntesis del 5-metil-4-oxohexanoato de etilo
O
O
OEt
1,4-diCO
O
CH 2
H 2 C OEt
El equivalente sintético del sintón catiónico puede ser el bromoacetato de
etilo, mientras que para el sintón aniónico el equivalente sintético puede ser la
enamina del isobutiraldehído.
sintón equivalente sintético
H 2 C OEt
O
O
CH 2
El equivalente sintético del sintón aniónico podría ser la enamina derivada
de la 3-metilbutan-2-ona.
Br
O
N
OEt
CH 2
O

Síntesis Orgánica 3
Síntesis
La síntesis se iniciaría con la conversión de la cetona en la enamina bajo
catálisis ácida. El problema con esta transformación es que a priori la reacción
entre la 3-metilbutan-2-ona y la pirrolidina puede formar dos enaminas, tal y
como se indica a continuación:
O
+
N
H
pirrolidina
H
N
CH 2
enamina
cinética
o
N
enamina
termodinámica
La enamina con el doble enlace menos sustituido es el producto de
control cinético, mientras que la enamina con el doble enlace más sustituido es
el producto de control termodinámico. Cuando la reacción de enaminación se
lleva a cabo con aminas secundarias poco voluminosas, como la dietilamina
(Et2NH) o la dimetilamina (Me2NH), se obtiene una mezcla de enaminas en la
que puede predominar la enamina con el doble enlace más sustituido. Sin
embargo, con aminas secundarias voluminosas, como la pirrolidina, la
piperidina o la morfolina se obtiene únicamente la enamina con el doble enlace
menos sustituido, independientemente de las condiciones de reacción. Esto se
explica por el considerable impedimento estérico que sufren las enaminas
termodinámicas que proceden de la pirrolidina, piperidina o morfolina. El
sistema enamínico es plano, para poder permitir el solapamiento orbitálico del
par de electrones del nitrógeno con el doble enlace carbono-carbono, y esta
planaridad provoca un considerable impedimento estérico, en la enamina
termodinámica, entre el grupo metileno del anillo pirrolidínico y el grupo metilo.
Esta fuerte interacción estérica no se da en el caso de la enamina cinética:
impedimento estérico
H 3C
H 3 C
C
H
H
C
N
CH 3
enamina termodinámica
H 3C
H
H 3C
C
no hay impedimento estérico
C
N
C H
enamina cinética
Por tanto, la reacción de enaminación de la 3-metilbutan-2-ona es
regioselectiva y proporciona mayoritariamente la enamina deseada. La
reacción de este compuesto con el bromoacetato de etilo, seguida de hidrólisis
ácida proporciona el cetoéster.
H
H
H

Tema 12 4
1º. Formación regioselectiva de la enamina cinética
O
+ N
H
H
N
CH 2
enamina cinética
2º. Reacción de C-alquilación de la enamina
N Br
CH 2
CH 2 COOEt
3º. Hidrólisis ácida de la mezcla de reacción
N
COOEt
H 3O
N
O
Br
COOEt
COOEt
N
COOEt

Síntesis Orgánica 5
2º. Mediante el empleo de sintones nuclefofílicos no naturales
a) aniones de nitroalcano como equivalentes de aniones acilo
Una desconexión alternativa para los compuestos 1,4-dicarbonílicos es la
que se indica a continuación:
Desconexión alternativa de un compuesto 1,4-dicarbonílico
R 1
O
O
R 2
1.4-diCO
El sintón catiónico es, en este caso, un sintón lógico o natural y su
equivalente sintético es el correspondiente compuesto carbonílico α,βinsaturado.
El sintón aniónico es ilógico puesto que la polaridad natural de un grupo
carbonilo es negativa en el carbono carbonílico. Un equivalente sintético para
este sintón puede ser un anión de nitroalcano.
R 1
R 1
sintón equivalente sintético
O
O
R 2
R 1
O
O
NO 2
R 2
, base
Por ejemplo, la 2,3-dimetil-2-ciclopentenona se puede analizar mediante
esta estrategia. La desconexión del sistema carbonílico α,β-insaturado lleva a
un compuesto 1,4-dicetónico cuyo análisis conduce a un sintón catiónico, cuyo
equivalente sintético es la metil vinil cetona, y a un sintón aniónico cuyo
equivalente sintético puede ser el anión de nitropropano.
O
R 2

Tema 12 6
Retrosíntesis de la 2,3-dimetil-2-ciclopentenona
O
CH 3
CH 3
IGF
O
CH 3
OH
CH 3
1,3-diO
O
O
CH 3
CH 3
sintón equivalente sintético
O
CH 3
O
CH 3
NO 2
CH 3
O
CH 3
1,4-diCO
Síntesis
La síntesis se iniciaría con la ionización del nitropropano. El anión
correspondiente es un nucleófilo blando y por tanto se adicionaría de forma
conjugada a la metil vinil cetona. La reacción de la nitrocetona con TiCl3 acuoso
daría lugar a la 1,4-dicetona, que mediante la condensación aldólica
intramolecular, proporcionaría la 2,3-dimetil-2-ciclopenten-1-ona.
1º. Ionización del nitropropano y adición conjugada
NO 2
NO 2
CH 3
O
CH 3
CH 3
NaOH
NO 2
NO 2
CH 3
O
CH 3
CH 3
O
CH 3
O
CH 3

Síntesis Orgánica 7
2º. conversión del grupo nitro en cetona
NO 2
O
CH 3
CH 3
TiCl 3, H 2O
O
O
CH 3
3º. condensación aldólica intramolecular
O
O
CH 3
CH 3
NaOH, H 2 O
O
CH 3
CH 3
OH
CH 3
O
CH 3
CH 3
b) aniones cianuro como equivalentes sintéticos de aniones carboxilo
Los γ-cetoésteres, los 1,4-diésteres y los 1,4-diácidos se pueden
desconectar a un sintón catiónico, cuyo equivalente sintético es un compuesto
carbonílico α,β-insaturado, y al sintón aniónico (-)COOR. El equivalente
sintético de este sintón puede ser el ion cianuro.
R 1
O
Desconexión de 1,4-cetoésteres
O
OR 2
1.4-diCO
R 1
sintón equivalente sintético
R 1
O
O
OR 2
R 1
O
O
C
N
O
OR 2

Tema 12 8
Por ejemplo, el 2-fenilsuccinato de dietilo se podría desconectar a un
sintón catiónico, cuyo equivalente sintético sería el 3-fenil-2-propenoato de etilo
y a un sintón aniónico (-)COOEt cuyo equivalente sintético sería el ion cianuro.
Retrosíntesis del 2-fenilsuccinato de dietilo
EtO
O Ph
O
OEt
1,4-diCO
Síntesis
La síntesis se iniciaría con la reacción de Wittig entre el benzaldehído y el
fosforano Ph3P=CHCOOEt. La adición conjugada del cianuro al éster
insaturado proporcionaría un cianoéster. La reacción de etanolisis del grupo
ciano lo convertiría en un ester etílico conduciendo al 2-fenilsuccinato de dietilo.
1º. Síntesis del éster a,b-insaturado
EtOOC
H
O
Ph
+
Ph 3 P
COOEt
2º. Adición conjugada del anión cianuro
3º. Etanolisis del nitrilo
EtOOC
Ph
C
N
C N EtOOC
EtOH
H
EtOOC
EtO
Ph
Ph
O
C
COOEt
N
COOEt
O
OEt
+ Ph 3 P=O
El mecanismo de la reacción de etanolisis del grupo ciano catalizada por
ácidos es el siguiente:

Síntesis Orgánica 9
EtOOC
EtOOC
EtOOC
EtOOC
EtOOC
H 3N
EtOH
EtOH
Ph
Ph
Ph
C
C
C
Ph
O
Et
Ph
Mecanismo de la etanolisis ácida de nitrilos
N + H EtOOC
N H
H
N
O Et
C
C
O
Et
H
N
O
Et
OEt
H
H
H
EtOOC
EtOOC
EtOOC
H
EtOOC
Ph
Ph
O
Et
C
O
Ph
C
Ph
H
N
C
O
H Et
C
Ph
Et
H
N
C
O
O
Et
OEt
H
OEt
N H
+ NH 3
+ Et NH3 EtOOC
EtOOC
Ph
Ph
O
Et
C
H
N
O Et
C
H
N
O
Et
H
H
H
Et NH2 + H

Tema 12 10
Compuestos g-hidroxicarbonílicos
La desconexión de un compuesto γ-hidroxicarbonílico proporciona un
sintón aniónico y un sintón catiónico, que es un sintón ilógico.
Desconexión de un compuesto g-hidroxicarbonílico
R 1
O
OH
R 2
1,4-diO
R 1
O
OH
Un equivalente sintético del sintón catiónico puede ser un epóxido
sintón
OH
R 2
equivalente sintético
El γ−hidroxiácido que se indica a continuación es un ejemplo de
compuesto 1,4-difuncionalizado que se puede analizar mediante el recurso a la
metodología acaba de explicar. La retrosíntesis sería:
O
Retrosíntesis de un γ-hidroxiácido
COOH
OH
1,4-diO
R 2
OH
COOH
El equivalente sintético del sintón catiónico es el óxido de ciclohexeno y el
equivalente sintético del sintón aniónico tiene que ser el anión del malonato de
dietilo que es un nucleófilo blando capaz de provocar la apertura de anillos
oxiránicos.
R 2

Síntesis Orgánica 11
sintón equivalente sintético
COOH
CH 2
OH
O O
EtO EtO
La síntesis del compuesto se podría iniciar a partir del ciclohexeno. La
reacción de este compuesto con un perácido debería dar el óxido de
ciclohexeno. Otra forma de preparar el epóxido consistiría en convertir el
ciclohexeno en una bromohidrina y a continuación tratar la bromohidrina con
una base. La reacción del epóxido con el anión del malonato de dietilo daría un
hidroxidiéster que por saponificación, hidrólisis ácida y descarboxilación
proporcionaría el γ-hidroxiácido.
Síntesis
1º. Obtención del epóxido
NBS, H 2O
O
3º. Hidrolisis y descarboxilación
COOEt
OH
THF
2º. Reacción de apertura del epóxido
Na
+
COOEt
COOEt
COOEt
OH
Br
1º. KOH, H 2O
2º. HCl
3º. reflujo
NaOH, H 2 O
COOH
OH
H
O
O
COOEt
OH
COOEt
O
NBS = N
O
Br

Tema 12 12
Síntesis de compuestos 1,4-difuncionalizados mediante la utilización de la
AGF.
La adición de un triple enlace entre dos funciones, en posición relativa
1,4, puede permitir una desconexión basada en las reacciones de los aniones
alquinuro. Por ejemplo, el 6-metil-2,5-heptanodiol se puede analizar mediante
la estrategia de adición del grupo funcional triple enlace (AGF). Esto permite
desconectarlo en dos fragmentos oxigenados y aniones de acetileno.
Retrosíntesis del 6-metil-2,5-heptanodiol
OH
Síntesis
OH
AGF
OH
OH
OH
C C
1º. Ionización del acetileno y reacción con isobutiraldehído
HC CH
HC C Li
+ Bu-Li
H
O
HC C
HC C
+ Bu H
O
Li
OH
H 3O
2º. Ionización del alcohol propargílico y reacción con acetaldehído
HC C
H 3 C
O
H
OH
Li
+ 2 Bu-Li
C C
O Li
Li
Li
C C
Li Li
O
O
C C
Li
O
H 3 O
HO
HC C
HC C
C C
OH
OH
OH

Síntesis Orgánica 13
3º. Hidrogenación del triple enlace
HO
C C
OH
H 2 , Pd/C
OH
La síntesis se iniciaría con la ionización del acetileno, por reacción con
butil-litio. La reacción entre el anión acetiluro y el isobutiraldehído, seguida de
hidrólisis ácida de la mezcla de reacción, daría lugar a un alcohol propargílico.
A continuación, habría que añadir dos equivalentes de butil-litio para conseguir
la ionización de la parte de acetileno terminal, puesto que el hidrógeno
hidróxílico es mucho más ácido que el hidrógeno acetilénico, y por tanto no es
posible la ionización quimioselectiva. El dianión reaccionaría con el
acetaldehído para dar, después de la hidrólisis ácida, el indiol que por
hidrogenación del triple enlace proporcionaría el compuesto deseado.
OH

Tema 12 14
Síntesis de compuestos 1,2- y 1,4-difuncionalizados mediante
reconexiones.
Un método que permite obtener compuestos 1,2 y 1,4-difuncionalizados
consiste en la ruptura oxidativa de enlaces dobles, por ejemplo mediante
reacciones de ozonolisis:
R
R
R 1
H
1.O 3 , 2º NaBH 4
1.O 3 , 2º Zn, AcOH
1.O 3 , 2º H 2 O 2
Por ejemplo, el benciloxiacetaldehído se podría analizar del siguiente
modo:
H
Retrosíntesis del benciloxiacetaldehído
O
O Ph
Ph
HO
O
CH 2
H H
C C
O
El grupo carbonilo del benciloxiacetaldehído se puede formar mediante la
ruptura oxidativa de un doble enlace. Una olefina como la que se ha
representado en el esquema retrosintético permitiría una optimización del
proceso de síntesis porque su ozonolisis proporcionaría dos equivalentes de la
molécula objetivo. El doble enlace cis se podría obtener en la hidrogenación del
correspondiente alquino y éste se puede desconectar como se indica en el
análisis retrosintético.
H 2C
Ph
R
R
R
OH
R
R
R
Ph
OH
O
O
O
+
+
+
HO
R 1
H
HO
OH
R 1
O
R 1
O
O
OH
Ph

Síntesis Orgánica 15
Síntesis
La ionización del acetileno con BuLi seguida de reacción con
formaldehído conduciría al alcohol propargílico. La ionización de este
compuesto, por reacción con NaH, seguida de O-alquilación con bromuro de
bencilo llevaría a un benciléter acetilénico. La repetición del proceso de
ionización, reacción con formaldehído y O-alquilación proporcionaría el
bisbenciléter. Este compuesto por hidrogenación con el catalizador de Lindlar y
ozonolisis subsiguiente daría el benciloxiacetaldehído.
1º. Ionización del triple enlace y reacción con formaldehído
HC CH
1º. BuLi
2º. CH 2 O
3º H 3 O
HC C
2º. Reacción S N 2 del alcóxido sódico con el bromuro de bencilo
HC C
OH
1º. NaH
2º. PhCH 2 Br
HC C
OH
3º. Repetición de las reacciones de los pasos 1º y 2º.
HC C
1º. BuLi
2º. CH 2O
OBn 3º H 3 O
HO
C C
O
Ph
1º. NaH
OBn 2º. PhCH2Br 4º. Hidrogenación del triple enlace con el catalizador de Lindlar
BnO
OBn
H 2 , Pd/BaSO 4
quinoleína
5º. Ozonolisis del doble enlace
BnO
H H
OBn
1º. O 3
2º. Zn, AcOH
BnO
2
BnO
H H
H
O
OBn
BnO
C C
OBn

Tema 12 16
Otro compuesto que presenta una relación 1,3-dicarbonílica es el 4oxopentanal,
que se podría analizar también mediante el proceso AGF. La
retrosíntesis de este compuesto sería la siguiente:
Retrosíntesis del 4-oxopetanal
H 3 C
O
O
H
AGF
H 3 C
O
H 3 C
sintón equivalente sintético
H 3 C
O
H 3 C
Br
O
COOEt
El grupo aldehído se convierte en un doble enlace en el análisis
retrosintético. A continuación, la desconexión del enlace C-C proporciona un
sintón aniónico, cuyo equivalente sintético puede ser la base conjugada del
acetilacetato de etilo, y un sintón catiónico cuyo equivalente sintético puede ser
el bromuro de alilo.
La síntesis sería
1º. C-alquilación de la base conjugada del acetilacetato de etilo
H 3C
H 3 C
O
COOEt
O H Na
COOEt
+ NaOEt
Br
EtOH
S N 2
H 3C
O H
H 3 C
O
Na
COOEt
COOEt
O
+ EtOH
+ NaBr

Síntesis Orgánica 17
2º. Hidrólisis y descarboxilación
H 3C
O
COOEt
3º. Ozonolisis
H 3C
O
1º. KOH, H 2 O
2º. HCl
3º. reflujo (-CO 2 )
1º. O 3
2º. Zn, AcOH
H 3 C
Los compuestos 1,4-dicarbonílicos también se pueden analizar mediante
estrategias IGF (Interconversión de Grupo Funcional). A continuación, se indica
la retrosíntesis de un compuesto bicíclico que desvela en su desconexión un
sistema 1,3-dicarbonílico que se podría desconectar mediante el paso IGF.
O
Retrosíntesis
O
Br
O
O
O
OH
H 3C
O
O
H
O
1,3-diO
El sistema carbonílico α,β-insaturado se desconecta, vía aldol, a una
tricetona. Este compuesto presenta una relación 1,4-dicarbonílica que se puede
interconvertir en una dicetona acetilénica. La desconexión del enlace C-C
conduce al bromuro de propargilo, como equivalente sintético del sintón
catiónico, y a la base conjugada de la 2-metil-1,3-ciclohexanodiona. Este
compuesto se puede continuar analizando de la forma que se indica a
continuación:
O
O
1
1
2
2
O
O
3
4
3
4
O
IGF
O

Tema 12 18
Retrosíntesis de la 2-metil-1,3-ciclohexanodiona
O
O
O
H
O
CH 3
O
+
base
O
OEt
CH 3 I
H
O
O
1,5-diCO
H
H
O
O
+
O O
1,3-diCO
La secuencia sintética para el compuesto bicíclico sería la siguiente:
1º. Síntesis de la 1,3-ciclohexanodiona
a) Adición de tipo Michael
O
COOEt
b) Reacción aldólica intramolecular seguida de hidrólisis y descarboxilación
O O
COOEt
1º. NaOEt, EtOH
2º.
OEt
COOEt
NaOEt
EtOH
O
O O
COOEt
O
OEt
1º. KOH, H 2 O
2º. HCl
3º. reflujo (-CO 2 )
O
COOEt
O
base
OEt

Síntesis Orgánica 19
2º. C-alquilación de la 1,3-ciclohexanodiona
O
O
1º. NaOEt, EtOH
2º. MeI
3º. Hidratación del triple enlace
O
CH 3
O
H 2 O, HgSO 4
H 2 SO 4
H
O
CH 3
O
CH 3
1º. NaOEt, EtOH
4º. Reacción de condensación aldólica intramolecular
O
H 3 C O
O
KOH, H 2 O
O
O
O
2º.
O
H 3 C O
OH
BrCH 2 C CH
- H 2 O
O
O
CH 3
O
H 3 C O