Tema 13. Compuestos 1,6-difuncionalizados. Empleo de la reacción ...

Síntesis Orgánica
Tema 13. Compuestos 1,6-difuncionalizados. Empleo de la reacción de
Baeyer-Villiger.
.
La estrategia más usual para el análisis los compuestos 1,6difuncionalizados
es la reconexión de los carbonos en posición relativa 1,6 en
forma de doble enlace:
R 1
O
1
2
3
4
5
6
O
R 2
reconexión
Por ejemplo, el 6-fenil-6-oxo-hexanoato de etilo es un compuesto 1,6difuncionalizado
que se puede analizar mediante la estrategia de reconexión:
Retrosíntesis
O
1
2
6-fenil-6-oxohexanoato de etilo
3
4
5
HO
6
O
OEt
reconexión
La reconexión de los dos carbonos carbonílicos, en forma de enlace
doble, lleva al 1-fenilciclohexeno. Este compuesto se podría obtener en la
deshidratación del 1-fenilciclohexan-1-ol, que a su vez se desconecta a un
sintón catiónico, cuyo equivalente sintético es la ciclohexanona, y a un sintón
aniónico, cuyo equivalente sintético es un reactivo organometálico, por ejemplo
el fenil-litio o el bromuro de fenilmagnesio.
La síntesis se podría formular del siguiente modo:
3
4
2
5
3
4
1
6
2
5
R 1
R 2
HO
1
6
H
IGF
1

Tema 13
Síntesis
Ph
O
Br
+ Mg
O
OEt
THF
EtOH
H
Ph
O
MgBr
O
OH
O
1º. O 3
2º. H 2O 2
OH
H 3PO 4
calor
La reacción entre el bromuro de fenilmagnesio y la ciclohexanona daría
lugar al 1-fenilciclohexan-1-ol. La deshidratación de este compuesto, por
reacción con un ácido no nucleofílico, como el H3PO4, conduciría al 1fenilciclohexeno.
La ozonolisis seguida de tratamiento del ozónido con H2O2
permitiría la obtención del ácido 6-fenil-6-oxohexanoico, que mediante un
proceso de esterificación de tipo Fischer proporcionaría el cetoéster deseado.
La reconexión de compuestos 1,6-difuncionalizados conduce a anillos
ciclohexénicos. Un método que permite la obtención de este tipo de sistemas
es la reacción de Diels-Alder. A continuación, se propone un esquema
retrosintético para un compuesto lactónico bicíclico que presenta en su análisis
una relación 1,6-difuncionalizada.
Retrosíntesis
MeOOC
H
O
O
H
+
MeOOC
C-O
éster
OH
6
H
5
O
2
1
4
3
H
Diels-Alder
OH
OR
6
MeOOC
OH
1
2
ROOC OH
1,6-diCO
1
6
5
2
H
3
H
4
2
reconexión
5
H
H
3
4
OH

Síntesis Orgánica
La desconexión del enlace C-O de la lactona lleva a un hidroxidiéster que,
mediante la reconexión 1,6, lleva a un compuesto bicíclico que contiene un
anillo ciclohexénico. Este sustrato se puede analizar mediante la reacción de
Diels-Alder, lo que conduce al ciclopentadieno y al alcohol alílico
(CH2=CHCH2OH), que debería ser el dienófilo de la reacción. Sin embargo,
este compuesto no es un buen dienófilo porque el doble enlace no está
conjugado con un grupo electrón-atrayente. Un equivalente sintético para el
dienófilo podría ser la acroleína. De acuerdo con estas ideas, el esquema
sintético sería:
Síntesis
+
MeOOC
MeOOC
NaBH 4,
EtOH
MeOOC
MeOOC
O
H
HO
H
CHO
H
H
O
H
estado de transición
endo
H 2O
H
H
calor
MeOOC
MeOOC
H
MeOOC
O
O
O
H
O
H
CHO
MeOOC
HO OH
KHCO 3
MeI
H
H
O
1º. O 3
2º. H 2O 2
HOOC
HOOC
La síntesis se iniciaría con la reacción de Diels-Alder entre el
ciclopentadieno y la acroleína. Los tres estereocentros que presenta el
producto final de la síntesis se crearían de forma estereocontrolada en la
reacción de Diels-Alder merced a la aproximación endo entre el dieno y el
dienófilo. Antes de proceder a la ruptura oxidativa del doble enlace, en el
aducto de Diels-Alder, sería conveniente proteger la función aldehído para
evitar su posible oxidación. Esta protección se podría llevar a cabo mediante la
reacción con etilenglicol , bajo catálisis ácida, lo que convertiría al aldehído en
un acetal. A continuación, se sometería el compuesto protegido a la reacción
de ozonolisis y subsiguiente tratamiento oxidativo con H2O2. Esto daría un
H
O
H
O
O
H
H
O
O
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Tema 13
diácido que se podría convertir en el diester metílico mediante reacción con
carbonato sodico y yoduro de metilo. Este método de esterificación evitaría la
desprotección del acetal puesto que se lleva a cabo en condiciones básicas. A
continuación, se procedería a la desprotección del acetal por hidrólisis acuosa.
Por último, la reducción de aldehído a alcohol y la reacción de lactonización
proporcionarían la lactona bicíclica.
La reacción de esterificación por tratamiento de los correspondientes
ácidos carboxílicos con una base y un haluro de alquilo es una alternativa al
tradicional método de esterificación de Fischer, y su empleo es conveniente
cuando el sustrato que se va a esterificar presenta funciones sensibles a
ácidos. El mecanismo de la esterificación con base y haluros de alquilo es muy
simple. En primer lugar se produce la reacción entre el ácido carboxílico y la
base, lo cual genera el correspondiente carboxilato. Este compuesto es una
especie nucleofílica que reacciona, mediante un mecanismo SN2, con haluros
de alquilo primarios para dar el éster.
O
R OH
O
R O
Na
Mecanismo de la esterificación en medio básico
+ Na 2CO 3
CH 3
I
O
O
R O
R O
CH 3
Na
+ NaHCO 3
+ NaI
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Síntesis Orgánica
La reacción de baeyer-Villiger
La reacción de aldehídos y cetonas con perácidos proporciona ésteres.
Este proceso oxidativo se conoce como reacción de Baeyer-Villiger.
R
O
R
aldehído o
cetona
+
O
R´ O O H
O
R O R
O
+
R´
H
O
perácido éster ácido carboxílico
El mecanismo de la reacción de Baeyer-Villiger se inicia con la adición
nucleofílica del perácido al compuesto carbonílico. A continuación, se produce
la etapa clave del proceso que es la transposición que experimenta el
intermedio tetraédrico para formar el éster y el ácido carboxílico que es la forma
reducida del perácido.
R
O
R
H O O R´
Mecanismo de la reacción de Baeyer-Villiger
O
R
H
O
R
O
O R´
O
O
R O R
+ R´ O H
O
Cuando la reacción de Baeyer-Villiger se efectúa sobre cetonas simétricas
sólo es posible la formación de un éster:
O
O
MCPBA
CH 2Cl 2
MCPBA
CH 2Cl 2
MCPBA = ácido m-cloroperoxibenzoico
Sin embargo, si la reacción se lleva a cabo sobre cetonas
asimétricamente sustituidas se pueden formar, a priori, dos ésteres, puesto que
los grupos R que pueden migrar son diferentes:
O
O
O
O
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Tema 13
O
MCPBA
CH 2Cl 2
Este falta de regioselectividad en la migración de los grupos R puede ser
un inconveniente en determinadas reacciones de Baeyer-Villiger, como en el
caso de la 3-hexanona. Sin embargo, muchos grupos R muestran una clara
aptitud migratoria que depende, fundamentalmente, de factores electrónicos.
La aptitud migratoria de diferentes grupos en la reacción de Baeyer-Villiger es
la siguiente:
Aptitud migratoria en la reacción de Baeyer-Villiger
H > fenilo > alquilo 3º > alquilo 2º > alquilo 1º > metilo
En el siguiente esquema se dan algunos ejemplos de reacciones de
Baeyer-Villiger regioselectivas:
O
O
O
O
O
MCPBA O
CH 2Cl 2
MCPBA
CH 2Cl 2
MCPBA
CH 2Cl 2
A continuación, se indica la retrosíntesis de un diol mediante la aplicación,
entre otras estrategias, de la reacción de transposición de Baeyer-Villiger.
O
O
O
O
+
O
O
O
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Síntesis Orgánica
Retrosíntesis:
OH
OH
+
OH
O
CH 2
C
O
OR
D-A
OH
reconexión
COOR O O
O
Baeyer-Villiger
La retrosíntesis se inicia con la desconexión del sistema de alcohol
terciario a un éster. El compuesto resultante de este análisis, un hidroxiéster,
se puede reconectar a una lactona, que se podría obtener mediante la reacción
de Baeyer-Villiger de una cetona bicíclica. Este compuesto, mediante la adición
de un doble enlace, se desconecta al 1,4-ciclohexadieno y a la cetena cuyo
equivalente sintético puede ser el nitroetileno.
La síntesis se formularia del siguiente modo:
Síntesis:
O 2N
OH
H
OH
NO 2
TiCl 3
H 2O
OH
O
O
AGF
H 2, Pd/C
CH 3MgI
(exceso)
THF
MCPBA
O
O
O O
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Tema 13
La síntesis se iniciaría con la reacción de Diels-Alder entre el 1.4ciclohexadieno
y el nitroetileno, el equivalente sintético de la cetena. La
conversión del grupo nitro en cetona, mediante la reacción de Nef, seguida de
hidrogenación del doble enlace llevaría a una cetona bicíclica. La reacción de
Baeyer-Villiger de este compuesto daría lugar, de forma regioselectiva a una
lactona bicíclica. La reacción de la lactona con un exceso de un reactivo metilmetálico,
por ejemplo yoduro de metilmagnesio, proporcionaría, a través de la
hidroxicetona indicada entre los corchetes, el producto deseado.
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