Informe - INESME

Informe INESME
Equivalencias terapéuticas de los
medicamentos biotecnológicos
I N S T I T U T O
DE ESTUDIOS
M E D I C O
CIENTIFICOS

Informe INESME
Equivalencias terapéuticas de los
medicamentos biotecnológicos
Participantes*:
Jesús Honorato
Sol Ruiz
Gerardo Cajaraville
Mariano Madurga
Santiago Cuéllar
Alfredo Carrato
Adrián Alegre
Albert Jovell
Jordi Faus
Emili Esteve
(*) por orden de intervención

ISSN: 1889-0512
Depósito Legal: M-12411-2009

Prólogo
Este año se celebra el 15 aniversario de la creación del Instituto de Estudios Médico
Científicos (INESME), un proyecto que nació con el objetivo de contribuir a la divulgación
y la formación médica. En este tiempo, INESME ha puesto en marcha múltiples foros,
simposios e informes sobre aspectos de actualidad y relevancia que se han convertido
en puntos de referencia. A título de ejemplo, sólo mencionar el Informe sobre la
Salud en los Medios de Comunicación, la Encuesta sobre Diferencias Territoriales en la
Atención Sanitaria en Oncología, el Atlas de la Asistencia Sanitaria a las Personas con
Diabetes o el Informe sobre Prescripción por Principio Activo: problemática y desafíos.
A ello ha contribuido, sin lugar a dudas, la presencia en las actividades desarrolladas
de los agentes que forman parte del entramado del sistema de salud: autoridades sanitarias,
de administración central y autonómica, médicos, farmacéuticos, enfermería,
investigadores, gerentes de hospital, entidades privadas de asistencia sanitaria, industria
farmacéutica, sociedades científicas, organismos autónomos, medios de comunicación
y pacientes. La pluralidad de sus opiniones ha enriquecido el conocimiento de aspectos
relativos a la Medicina y a nuestro entorno socio-sanitario. También ha influido la independencia
y la credibilidad de nuestro instituto, prioridad por la que venimos luchando
desde nuestra creación.
El Informe INESME ‘Equivalencias terapéuticas de los medicamentos biotecnológicos’
nos sitúa frente a un nuevo desafío en la Medicina actual. Los medicamentos biotecnológicos
se han convertido en recursos terapéuticos imprescindibles para el tratamiento
de distintas enfermedades. Su carácter novedoso obliga a analizar cuestiones ya superadas
respecto a fármacos más conocidos como es el caso de los medicamentos que
se obtienen por síntesis química. En esta línea, uno de los motivos que ha centrado
el debate entre los diferentes agentes en los últimos meses han sido las equivalencias
terapéuticas de los medicamentos biotecnológicos, favorecido en gran medida por
la comercialización de los fármacos biosimilares. Con este Informe hemos pretendido
proporcionar una visión de conjunto que esperamos permita aclarar muchos de los
conflictos que se han planteado.
Jesús Honorato
Presidente del INESME
EQUIVALENCIAS TERAPÉUTICAS DE LOS
MEDICAMENTOS BIOTECNOLÓGICOS
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Índice
Introducción pág. 9
D. Jesús Honorato
Presidente del INESME
Profesor de Farmacología Clínica de la Universidad de Navarra
Farmacología de medicamentos biotecnológicos pág. 11
D. Jesús Honorato
La regulación de medicamentos biotecnológicos pág. 21
Dª. Sol Ruiz
División de Productos Biológicos y Biotecnología, Agencia Española
de Medicamentos y Productos Sanitarios
El desarrollo clínico de los medicamentos biotecnológicos vs
medicamentos biosimilares: ¿Se asegura la intercambiabilidad terapéutica? pág. 29
D. Gerardo Cajaraville
Jefe del Servicio de Farmacia del Instituto Oncológico de San Sebastián
Evaluación de la efectividad y la farmacovigilancia de los medicamentos
biotecnológicos respecto a los biosimilares pág. 37
D. Mariano Madurga
Jefe del Servicio de Coordinación del SEFV-H, División de
Farmacoepidemiología y Farmacovigilancia de la Agencia Española de
Medicamentos y Productos Sanitarios
Responsabilidad de farmacovigilancia de los medicamentos biotecnológicosbiosimilares:
el papel de los profesionales en la práctica diaria pág. 45
D. Santiago Cuéllar
Director del Departamento Técnico del Consejo
General de Colegios Oficiales de Farmacéuticos
Las implicaciones clínicas de los intercambios terapéuticos de los
medicamentos oncológicos pág. 53
D. Alfredo Carrato
Jefe del Servicio de Oncología Médica del
Hospital Universitario Ramón y Cajal, Madrid
Las implicaciones clínicas de los intercambios terapéuticos de los
medicamentos hematológicos pág. 57
D. Adrián Alegre
Jefe del Servicio de Hematología y Hemoterapia del
Hospital La Princesa, Madrid
El paciente ante la información y la innovación pág. 61
D. Albert Jovell
Presidente del Foro Español de Pacientes
Los límites legales en la equivalencia terapéutica de los medicamentos
biotecnológicos pág. 67
D. Jordi Faus
Faus & Moliner Abogados
La innovación y la protección de la salud frente a las equivalencias
terapéuticas de los medicamentos biotecnológicos: herramientas
de política farmacéutica pág. 73
D. Emili Esteve
Director del Departamento Técnico de Farmaindustria
Debate pág. 81
EQUIVALENCIAS TERAPÉUTICAS DE LOS
MEDICAMENTOS BIOTECNOLÓGICOS
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Introducción
Desde el año 2002, el porcentaje de moléculas, obtenidas por biotecnología, autorizadas
supera a las obtenidas por síntesis química. En la actualidad, cerca del 30% de los
proyectos de investigación que se están desarrollando se realizan con medicamentos
de origen biotecnológico, cifra que probablemente se incrementará en las próximas
décadas.
En menos de 10 años, los medicamentos biotecnológicos se han convertido en el tratamiento
de elección para enfermedades tan graves como el cáncer, la artritis reumatoide,
el infarto de miocardio y otras para las que con frecuencia existían pocas alternativas.
Estos fármacos han permitido reducir la mortalidad y la morbilidad y han mejorado
la calidad de vida de millones de pacientes con enfermedades crónicas, además de
contribuir al desarrollo de nuevos métodos diagnósticos.
De estos medicamentos ya han apareciendo los primeros biosimilares, fármacos similares
pero no iguales a los biotecnológicos de referencia y que, por tanto, presentan una
problemática diferente a la suscitada por los fármacos genéricos. Un fármaco biosimilar
es un nuevo medicamento que nace de una nueva línea celular diferente de la del fármaco
biotecnológico de referencia, y hay que tener en cuenta que cualquier cambio en
el proceso de producción puede modificar la eficacia y seguridad del medicamento. Por
ello, la Unión Europa exige la realización de ensayos clínicos estrictamente controlados
con los fármacos biosimilares y la puesta en marcha tras su aprobación de programas
de farmacovigilancia y gestión de riesgos.
Hoy en día, en la sociedad, sigue abierto el debate sobre el papel de los medicamentos
biosimilares donde médicos, farmacéuticos, farmacólogos, juristas, administración y
pacientes defienden distintos argumentos. Desde distintos sectores se crítica la introducción
de estos medicamentos biosimilares al considerarla una medida meramente
económica y se duda de la seguridad de los mismos; mientras desde otros sectores
se alaba la posibilidad de favorecer una mayor accesibilidad al tratamiento. A estos
argumentos se ha sumado en la actualidad otro nuevo, en concreto, la equivalencia terapéutica
de los medicamentos biotecnológicos respecto a los biosimilares. Como bien
se señala en el Informe, estamos ante la segunda generación de problemas aunque
todavía quedan muchos por resolver.
En el Instituto de Estudios Médico Científicos hemos querido adelantarnos y en un momento
clave pleno de interés, arrojar una mayor visibilidad respecto a estas cuestiones
en debate y establecer posibles propuestas de actuación o, por lo menos, conocer y
compartir los distintos puntos de vista.
Por ello, solicitamos la colaboración de representantes de los principales colectivos implicados
en este problema; expertos cada uno de ellos en los temas tratados. En concreto,
se organizó un foro de debate en el que participaron Sol Ruiz, Gerardo Cajaraville,
Mariano Madurga, Santiago Cuellar, Andrián Alegre, Alfredo Carrato, Albert Jovell, Fordi
Faus y Emili Esteve. El contenido de este Foro se recoge hoy en el Informe ‘Equivalencias
Terapéuticas de los Medicamentos Biotecnológicos’.
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MEDICAMENTOS BIOTECNOLÓGICOS
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MEDICAMENTOS BIOTECNOLÓGICOS
Este foro tuvo lugar en el marco incomparable de la Real Academia Nacional de Medicina
y quiero agradecer a su presidente, el Profesor Manuel Díaz-Rubio, su invitación
para poder celebrar esta reunión, lo que sin duda constituye para nosotros una gran
distinción.
Jesús Honorato
Presidente del INESME y profesor de Farmacología de la Universidad de Navarra

Jesús Honorato
Farmacología de medicamentos
biotecnológicos
Se ha definido a los fármacos biotecnológicos, o de origen biotecnológico (FBIO), como
medicamentos que se producen a través de procesos biológicos y que estructuralmente
pueden mimetizar a compuestos propios del organismo humano. Esta definición
incluye: oligonucleótidos, proteínas expresadas y producidas mediante métodos de ingeniería
genética y tecnología de ADN recombinante, anticuerpos poli y monoclonales
producidos por tecnología de hibridación, vectores para la transferencia génica, fragmentos
de anticuerpos, moléculas antisentido, vectores lipídicos para la formulación de
fármacos, genes terapéuticos y vacunas.
La mayoría de los medicamentos biotecnológicos abren nuevas expectativas para el
tratamiento de enfermedades ante las cuales, y hasta ahora, los recursos terapéuticos
eran limitados. Los FBIO constituyen la punta de lanza en la innovación de la terapéutica
farmacológica.
En el momento actual, los FBIO representan alrededor del 15% del arsenal terapéutico
disponible y su número aumenta de forma más rápida que la de los medicamentos
convencionales obtenidos por síntesis química (FSQ). La investigación tanto experimental
como clínica con los biotecnológicos duplica a la de los de síntesis química.
El screening de los FBIO se inicia cuando se detecta alguna relación entre la elevación
o la disminución de una proteína y una enfermedad concreta, lo que lleva a la búsqueda
de una expresión anormal de un gen determinado. Para el desarrollo de los FBIO
primero se identifican los componentes biológicos de la enfermedad y luego se busca
como actuar de una forma específica sobre ellos. Por ejemplo, el hallazgo de que el
antígeno de superficie CD20 se incrementa de forma espectacular y selectiva en las
células del linfoma no-Hodking llevó al desarrollo del anticuerpo monoclonal rituximab
que se fija al CD20 y elimina la células del linfoma (1) .
El origen y la estructura de los FBIO marcan de manera especial sus características
(propiedades farmacológicas, utilización práctica, aspectos regulatorios, seguridad, etc.)
que los diferencian de los de síntesis química. Por ello, muchos de los conceptos que
se aplican a estos últimos no son extrapolables a los FBIO. Por ejemplo, la sustitución
de un fármaco por otro es distinta para un fármaco de síntesis química por un genérico
que en el caso de un biotecnológico por un biosimilar. Los peligros que caracterizan a
esta última sustitución son numerosos y se deben fundamentalmente a las diferencias
que existen entre un FBIO y otro similar.
Estructuras
Los medicamentos biotecnológicos generalmente son proteínas o glicoproteínas de alto
peso molecular. Así, el peso molecular de infliximab es de 149.000 Da y el del factor
VIII de 264.000 Da. Por el contrario, el peso molecular de los fármacos de síntesis
química es más bajo. Por ejemplo, el peso molecular de Aspirina es de 180 Da, el de
fosfomicina 138 Da, o el de linezolid de 337 Da.
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Los fármacos biotecnológicos contienen un número elevado de aminoácidos (la eritropoyetina
es una glicoproteína de 165 aminoácidos con un peso molecular de 30.400
Da) con una secuencia determinada y con especificidad en el número y localización de
los puentes bisulfuro que unen las cadenas proteicas. En muchos casos contienen moléculas
de carbohidratos que matizan su actividad biológica. La cadena proteica puede
presentar, además, hélices en distinto número, tamaño y configuración. Todo ello da
lugar a una estructura compleja y con frecuencia inestable.
De hecho, esta complejidad en su estructura hace que algunas proteínas puedan tener
asociados algunos residuos, responsables de la inducción de inmunogenicidad. Este
tipo de estructura nunca aparece en las moléculas de síntesis química que son sencillas
y carecen de inmunogenicidad.
Por otro lado, esta estructura tan sofisticada hace que una sola molécula desempeñe
varias funciones y que distintas partes de las proteínas presenten diferentes funciones.
En un anticuerpo IgG el sitio de fijación del antígeno se localiza en una parte, mientras
que el lugar de fijación del complemento y las interacciones con los macrófagos en
otro nivel y la glicosilación en otro.
Por tanto, la identificación completa de una molécula de un medicamento biotecnológico
es un proceso complejo que requiere un extenso y difícil análisis.
Obtención
Los FBIO se obtienen con la participación de organismos vivos. El proceso de producción
puede condicionar de forma significativa la actividad biológica de cada medicamento.
El control de calidad durante la producción de los mismos es complicado, ya que la
estructura heterogénea, la complejidad de las proteínas y de las células que las producen,
las diferentes condiciones en las que puede encontrase estas células y los diversos
mecanismos de producción pueden dar lugar a distintas contaminaciones por microorganismos,
que potencialmente pueden generar sustancias toxicas. Las condiciones que
requieren las células productoras de proteínas (oxigenación, nutrientes, temperatura,
presión, etc.) favorecen también el crecimiento de microorganismos contaminantes,
por lo que los controles de contaminación tienen que ser absolutamente estrictos (2) .
Investigación clínica
La investigación clínica con los biotecnológicos presenta determinados matices, derivados
en parte de la naturaleza de los procesos para los que están indicados: en general,
enfermedades graves o de difícil tratamiento.
Los fracasos en el desarrollo clínico de los FBIO son escasos, probablemente porque
llegan a las fases clínicas con un alto grado de conocimiento sobre su mecanismo de
acción y del efecto que van a producir sobre la evolución de la enfermedad. Por otro
lado, el diagnóstico de los pacientes que se incluyen en los ensayos clínicos tiene una
exigencia de precisión elevada y sus marcadores son específicos y generalmente bien
conocidos.

La aplicación de la genómica a la selección de los pacientes que van a ser tratados con
productos biotecnológicos puede mejorar sensiblemente su rendimiento terapéutico.
La cifra de fracaso en las fases clínicas de los FBIO se sitúa en torno al 75%, un dato
bajo si se compara con el del los medicamentos de síntesis química (94%).
Farmacocinética
El estudio de las características farmacocinéticas de los FBIO es complejo. La determinación
de péptidos o proteínas en fluidos biológicos resulta difícil por su similitud con
péptidos endógenos y proteínas que provienen de nutrientes. Sin embargo, los avances
en las técnicas analíticas lo han hecho posible, y cada vez más asequible, si bien hay
que recurrir a procedimientos sofisticados como inmunoensayo, espectrofotometría de
masas, etc. (3) .
Cuando se administra un biotecnológico no se conoce bien cuál es la cantidad del
fármaco que va a alcanzar el sitio de acción y cuáles son las consecuencias que se
pueden derivar de ello. Algunos biotecnológicos son similares a proteínas endógenas
y, en principio, cabría esperar que sus efectos fueran parecidos. Sin embargo, esto no
sucede así porque su mecanismo de acción puede diferir de las sustancias endógenas.
Muchas citoquinas tienen una secreción paracrina de forma que su secreción por una
célula tiene como objetivo actuar sobre otra célula o receptor próximo. A diferencia de
ello, cuando se administra, por ejemplo, IL-2 por vía intravenosa su introducción en el
organismo se produce lejos de su sitio de acción y puede sufrir muchas transformaciones
antes de alcanzar sus receptores específicos, por lo que requiere dosis elevadas
para producir un efecto terapéutico y éstas pueden estar limitadas por sus reacciones
adversas.
La farmacocinética de los FBIO presenta una serie de propiedades perfectamente diferenciadas.
CARACTERÍSTICAS FARMACOCINÉTICAS DE LOS FÁRMACOS
BIOTECNOLÓGICOS
Biodisponibilidad oral muy baja
Distribución tisular difícil
Degradación por enzimas proteolíticas
Excreción rápida a través del riñón
Generación de anticuerpos neutralizantes
Semivida de eliminación corta
Frecuente fenómeno de “flip-flop” cuando se usa vía sc.
La biodisponibilidad de los FBIO cuando se administran por vía oral es escasa, la mayor
parte de las veces inferior al 1%. Esto se debe fundamentalmente a dos factores: por
un lado, la gran actividad enzimática que existe en el tubo digestivo y donde numerosas
peptidasas y proteasas producen un elevado metabolismo de péptidos y proteínas.
Por otra parte, por la función de barrera, frente a la absorción de estas moléculas, que
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tiene la pared intestinal. Debido a este inconveniente se utilizan otras vías de administración
(IV, IM, SC). Las vías de administración más habituales son la subcutánea y la
intravenosa. Cuando se utiliza la vía subcutanea, la biodisponibilidad es teóricamente
del 100%, pero puede ser más baja.
Entre los factores que pueden modificar esta biodisponibilidad, generalmente a la baja,
se encuentran: el peso molecular, el modelo animal en el que se estudie, el sitio en el
que se realiza la inyección, la vascularización de la capa muscular contigua o la presencia
de alteraciones patológicas locales en el sitio de la inyección. Todos estos factores
pueden modificar la biodisponibilidad de un FBIO porque para todos ellos es importante
el peso molecular.
Las proteínas pueden llegar al torrente sanguíneo a través de la pared endotelial o penetrar
en el sistema linfático y alcanzar la sangre mediante el conducto torácico (4) . La
absorción de las proteínas que tienen un peso molecular superior a 16.000 Da se realiza
a través del sistema linfático mientras que las de un peso molecular inferior a través
del sistema circulatorio, en concreto de la pared de los capilares sanguíneos.
El transporte mediante el sistema linfático es lento y las proteínas pueden sufrir un
proceso de degradación importante que disminuya significativamente su biodisponibilidad
(5) . También se produce un porcentaje importante de degradación por peptidasas
tisulares cuando el fármaco permanece durante algún tiempo en el sitio de la inyección
antes de pasar a la circulación.
Otra de las características farmacocinéticas importantes de los FBIO reside en que, debido
su gran peso molecular, encuentran grandes dificultades para llegar a obtener una
buena distribución tisular.
El aclaramiento de los medicamentos biotecnológicos suele ser rápido. Las proteínas
recombinantes son degradadas por enzimas proteoliticos y se excretan rápidamente
por vía renal por lo que tienen una semivida de eliminación corta (6) .
Las relaciones farmacocinética/farmacodinamia son difíciles de estudiar con los FBIO,
siendo absolutamente imposible describirlas a través de modelos matemáticos establecidos
(7) .
Seguridad
El estudio sobre la seguridad de un medicamento comienza en las fases experimentales
de investigación. No existe una sistemática definida para los estudios de seguridad
que se pueda aplicar a todos los FBIO por las marcadas diferencias que existe entre
ellos.
Se puede analizar la toxicidad de un fármaco de síntesis en un ratón, sin embargo, la
especificidad de especie hace que sea difícil con los biotecnológicos. Por ejemplo, el
interferón humano no tiene los mismos efectos farmacológicos que el interferón del
ratón cuando actúa en el ratón (8) .

Los medicamentos biotecnológicos raramente dan lugar a metabolitos activos, lo más
frecuente es que se degraden a productos inactivos y sin toxicidad. No suele ser necesario
estudiar la seguridad de estos metabolitos.
Dados estos condicionantes resulta extraordinariamente arriesgado e inexacto extrapolar
los datos de seguridad de un determinado biotecnológico a un biosimilar, por lo que
la sustitución de uno por otro implica un marcado riesgo para el paciente.
La seguridad es un aspecto fundamental para cualquier medicamento y en el caso de
las proteínas recombinantes constituye uno de los aspectos de mayor importancia para
su introducción en la práctica clínica. Para los FBIO la inducción de inmunogenicidad
representa un problema añadido.
Inmunogenicidad
Los FBIO al ser grandes estructuras proteicas son capaces de generar respuesta inmunológica,
que constituye un problema importante ya que puede tener graves consecuencias
clínicas, no se puede predecir ni su incidencia, ni las características de la
respuesta inmunológica, ni como puede influir sobre el efecto terapéutico (9) .
A su vez, la inmunogenicidad se sitúa como el principal problema al que se enfrentan
los biosimilares. Es posible que por métodos analíticos no se detecten modificaciones
en las moléculas de los biosimilares en relación con los originales, pero el sistema inmunológico
humano es más selectivo y puede reaccionar ante ellas con consecuencias
clínicas difícilmente previsibles.
En la inmunogenicidad pueden intervenir diversos factores, algunos dependen de las
propiedades estructurales como la glicosilación o las variaciones en las secuencias de
estructuras, pero otros obedecen a diversos factores como: impurezas, vías de administración,
dosis y duración del tratamiento, ensayo, características del paciente y otros
factores desconocidos (10) .
Los factores que más frecuentemente influyen en la producción de inmunogenicidad
son:
La naturaleza de la proteína: En general las proteínas endógenas son menos inmunogénicas
que las no endógenas.
La vía de administración: La inmunogenicidad se presenta con mayor frecuencia
con la vía subcutánea que con la intravenosa. También puede estar relacionado con
el sistema de administración que se emplee (11) .
La distribución: Las proteínas endógenas que actúan de manera paracrina son más
inmunogénicas que las proteínas activas sistémicamente.
La dosis: Generan más inmunogenicidad los fármacos que se administran a dosis
altas que a dosis más bajas.
La duración del tratamiento: A medida que se prolonga el tratamiento existen más
posibilidades de que se produzca inmunogenicidad.
Presencia de agregados y contaminantes: La presencia de más factores contaminantes
aumenta la posibilidad de generar inmunogenicidad, e incluso puede producirse
que una molécula no inmunogénica se convierta en inmunogénica.
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Las modificaciones estructurales que hayan podido realizarse en una molécula no
inmunogénica pueden convertirla en una molécula inmunogénica.
El paciente también influye ya que la respuesta inmunogénica a la misma molécula
no se produce de forma igual en todos los pacientes.
La generación de anticuerpos puede tener consecuencias significativas sobre el
efecto terapéutico, ya que pueden fijarse a diferentes partes de la molécula anulando
o disminuyendo su eficacia. Incluso la producción de anticuerpos que no
neutralicen la molécula proteica puede influir sobre su farmacocinética y, por tanto,
aumentar como disminuir su eficacia.
En resumen, la formación de anticuerpos debe evitarse con los FBIO pero actualmente
todavía no se han podido establecer pautas seguras en este sentido y la generación de
inmunogenicidad continúa siendo difícil de predecir.
Diferencias entre biosimilares
Dos productos biosimilares ni son idénticos al producto original ni entre sí. Existen diferentes
test in vitro que se utilizan para comparar las características estructurales de
los biosimilares con el medicamento original. Estos test incluyen la similitud de las secuencias
de los aminoácidos primarios, las propiedades hidrofóbicas, etc. La determinación
de la similitud de estructuras se realiza mediante resonancia nuclear magnética
o espectroscopia de masas, y la predicción de la inmunoreactividad utilizando análisis
basados en anticuerpos conformacionales.
Sin embargo, los test que se realizan in vitro no pueden predecir la actividad biológica
in vivo. Esta última puede estar alterada por la formulación del producto y por el proceso
de manufacturización, durante el cual numerosos parámetros pueden modificarse,
por la presencia de impurezas o agregados de proteínas. Ademá, resulta difícil estudiar
la similitud de la actividad biológica en modelos animales y extrapolarlo a los seres
humanos.
Biosimilares
La comercialización de los biosimilares de los medicamentos biotecnológicos que terminan
su patente presenta una problemática distinta a lo que sucede con los genéricos
de los fármacos de síntesis química.
En el caso de los FBIO, la bioequivalencia entre los biosimilares y los medicamentos
originales es absolutamente necesaria, como en el caso de los genéricos de los FSQ,
pero no suficiente.

Fármaco
CARACTERÍSTICAS GENÉRICOS Y BIOSIMILARES
Síntesis
química
Original
“Me Too”
Genérico
Original
Biotecnológicos “Me Too”
Biosimilar
Peso molecular: 200 – 1.000
Síntesis química
Moléculas sencillas
Bioequivalencia
Peso molecular: 20.000 – 300.000
Biotecnológicos
Moléculas complejas
Bioequivalencia necesaria pero no
suficiente
La introducción de los biosimilares presenta muchos problemas y quizás uno de los
más importantes sea la generación de inmunogenicidad. Actualmente no se dispone
de medios que permitan predecirla para un determinado medicamento biosimilar. Por
tanto, resulta imposible establecer la trascendencia que pueda tener no sólo en términos
de incidencia sino, sobre todo, en sus consecuencias clínicas.
Por ello, además de demostrar la bioequivalencia se deben aplicar programas de farmacovigilancia
y gestión de riesgos, sobre todo si la información disponible sobre la
seguridad del biosimilar es limitada. Este hecho supone un desafío para la introducción
de los medicamentos biosimilares en la práctica clínica. La Agencia Europea de Medicamentos
ha establecido unos requisitos específicos para la aprobación de biosimilares,
donde se recoge la necesidad de realizar ensayos clínicos y los citados programas de
farmacovigilancia y gestión de riesgos (12) .
También existen diferencias respecto a la duración y el coste de desarrollo de los fármacos
biosimilares frente a los genéricos. Se ha calculado que el desarrollo de un
genérico suele llevar entre 2 y 3 años, mientras que para un biosimilar se precisan
entre 6 y 7 años. La fase clínica no supera el año en el caso de los genéricos, pero se
incrementa a 2 ó 3 años para los biosimilares. El coste total del desarrollo se encuentra
entre 0.5 y 3 millones de dólares para los genéricos, mientras que alcanza los 20-30
millones de dólares para los biosimilares (13) .
Sustituciones en los tratamientos con fármacos biotecnológicos
La sustitución de un biotecnológico por otro presenta unas características completamente
distintas a los que sucede en la sustitución de los medicamentos de síntesis
química. Primero, el concepto de “Fármaco Esencialmente Similar”, aplicado a los genéricos,
no se puede utilizar en los FBIO. Además, la equivalencia terapéutica entendida
como: “Conjunto de características de dos fármacos que permiten utilizarlos indistintamente
y sustituirlos uno por otro porque se asume que sus efectos son equivalentes”
tampoco es aplicable a los FBIO por todas las características diferenciales que se han
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descrito y, sobre todo, por la distinta capacidad de inducción de inmunogenicidad que
un biosimilar puede presentar en comparación con el FBIO original.
Existen dos tipos de sustitución de medicamentos: la individual y la colectiva. Respecto
a la prescripción individual en un paciente concreto, la legislación impide claramente
la sustitución de una marca de FBIO por otra aunque contengan el mismo principio
activo.
La sustitución en prescripción colectiva, que se realiza cuando se lleva a cabo una selección
previa de los fármacos que se utilizan en el hospital por parte de la comisión de
farmacia, también está limitada por la legislación vigente. A este respecto, son esclarecedores
dos documentos:
− Orden SCO 2874/2007. En la que se establecen los medicamentos que constituyen
una excepción a una posible sustitución por el farmacéutico entre los que se
encuentran los FBIO.
− Notificación de la Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios
(8/4/2008) en la que se aclara que la no sustitución de FBIO es aplicable a cualquier
ámbito asistencial.
En este contexto, hay que distinguir si la Comisión de Farmacia de un hospital realiza
una selección de medicamentos FBIO y, a partir de ese momento, los pacientes “de
novo” que comienzan un tratamiento son tratados con los fármacos seleccionados, y
otra un paciente que ingresa en el hospital con un tratamiento concreto y se le sustituye
el medicamento biotecnológico que recibe por otro FBIO diferente. La primera
situación no representa en principio ningún peligro para el paciente, pero la segunda
puede dar lugar a numerosas complicaciones dadas las características que diferencian a
un FBIO de otro aunque sea el mismo principio activo.
Sería necesario organizar en los hospitales mecanismos que aseguren la no sustitución
en tratamientos ya establecidos y que el medico dispusiera de elementos de control
para asegurar esa no sustitución en sus pacientes. Por otro lado, la farmacia del hospital
debería conocer la marca concreta de FBIO que está recibiendo un paciente para no
realizar la sustitución.
Por otro lado, la notificación de reacciones adversas en los biotecnológicos debe realizarse
por nombre comercial y no por principio activo y se deben cumplir los requisitos
regulatorios de gestión de riesgos siempre por nombre comercial.
En definitiva, los medicamentos biotecnológicos no deben ser objeto de sustitución por
otros medicamentos, ni siquiera con el mismo principio activo y, en general, no deben
prescribirse por principio activo sino por marca comercial.

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13. Little AD. Biologic Europe 2004.
EQUIVALENCIAS TERAPÉUTICAS DE LOS
MEDICAMENTOS BIOTECNOLÓGICOS
19

Sol Ruiz
La regulación de los medicamentos
biotecnológicos
Durante la década de los 80, los avances en ingeniería genética y en el establecimiento
y cultivo de líneas celulares han permitido la obtención de multitud de proteínas terapéuticas
(ej. eritropoyetina, hormona de crecimiento, interferón) que no se hubieran
podido lograr en cantidad suficiente de sus fuentes naturales.
Así, el desarrollo de las técnicas de ingeniería de proteínas ha favorecido el poder disponer
de proteínas modificadas respecto a sus equivalentes naturales con una mejor
eficacia clínica y perfil de seguridad o la posibilidad de utilizarlas en nuevas aplicaciones
terapéuticas. En la actualidad, se encuentran disponibles análogos de insulina o
eritropoyetina, (ej. insulina lispro, darbepoetin alfa), proteínas de fusión que combinan
características de dos proteínas diferentes (ej. etanercept), proteínas conjugadas a polietilénglicol
(ej. peginterferon, pegfilgrastim) o anticuerpos monoclonales humanizados
(ej. alemtuzumab).
Desde la creación de la Agencia Europea de Medicamentos (EMEA) en 1995, la evaluación
de los medicamentos obtenidos mediante tecnología del ADN recombinante se
realiza por requerimiento legal mediante el procedimiento centralizado. Es decir, efectuado
en todos los países de la Unión Europea a la vez y coordinado por la EMEA.
Hasta la fecha se han autorizado más de 70 productos biotecnológicos y se espera que
este número siga aumentando durante los próximos años.
La investigación en nuevos sistemas de expresión está abriendo la posibilidad de obtener
medicamentos biotecnológicos de fuentes “menos convencionales” como, por
ejemplo, animales transgénicos o plantas. La EMEA autorizó en junio de 2006 el primer
medicamento biotecnológico (antitrombina III humama recombinante) producido
en la leche de cabras transgénicas. Otros productos logrados en conejos transgénicos,
tales como C1 inhibidor, lactoferrina y fibrinógeno humanos, se encuentran en fase de
desarrollo clínico o preclínico. Por otro lado, existen otro grupo de medicamentos de
alta tecnología las denominadas “terapias avanzadas” en las que se incluye la terapia
génica, terapia celular somática e ingeniería de tejidos. Las solicitudes de comercialización
para estos productos se evalúan también mediante el procedimiento centralizado
(solamente la autorización de ensayos clínicos es responsabilidad nacional).
Estas líneas de investigación están coincidiendo en el tiempo con los medicamentos
biosimilares: productos biológicos o biotecnológicos equivalentes a otros ya autorizados
y cuya patente ha expirado. Hasta ahora se han autorizado varios medicamentos biosimilares
siguiendo el procedimiento centralizado de evaluación.
Marco legal y bases para la creación de una agencia europea de
evaluación de medicamentos.
Desde 1965 (fecha de adopción de la primera directiva de la UE), la legislación farmacéutica
comunitaria ha buscado dos objetivos fundamentales: la protección de la salud pública
y la creación de un mercado común que permita la libre circulación de medicamentos.
EQUIVALENCIAS TERAPÉUTICAS DE LOS
MEDICAMENTOS BIOTECNOLÓGICOS
21

22
EQUIVALENCIAS TERAPÉUTICAS DE LOS
MEDICAMENTOS BIOTECNOLÓGICOS
La Comisión Europea (en adelante Comisión) comenzó en 1965 a promulgar Directivas,
es decir, leyes o disposiciones comunitarias de carácter obligatorio, relacionadas
con la regulación farmacéutica. La Directiva 65/65/EEC del Consejo de 26 de enero
de 1965 estableció el principio de concesión de autorizaciones de comercialización
de especialidades farmacéuticas en todos los Estados Miembros (EM) sobre criterios
científicos de calidad, seguridad y eficacia, sin tener en cuenta consideraciones de tipo
socioeconómico. Diez años más tarde, los EM consolidaron la experiencia adquirida y
se pusieron de acuerdo sobre principios comunes para la autorización y control de medicamentos
de uso humano (Directivas 75/318/CEE y 75/319/CEE del Consejo de 20
de mayo de 1975). No obstante, cada país mantenía la responsabilidad de conceder o
denegar la autorización para comercializar cada medicamento en particular.
Actualmente, tanto las directivas citadas anteriormente como otras relacionadas con
medicamentos humanos han sido derogadas y sustituidas por la Directiva 2001/83/EC
del 6 de noviembre, posteriormente modificada y ampliada por la Directiva 2003/63/
EC del 25 junio. Estas dos directivas constituyen actualmente la legislación básica que
regula los medicamentos para uso humano. Otra directiva posterior, 2004/27/EC, y el
Reglamento (EC) No. 726/2004 modifican y delimitan también el ámbito de aplicación
de la directiva 2001/83/EC.
En 1977 se creó el denominado Comité de Especialidades Farmacéuticas o CPMP (Committee
for Proprietary Medicinal Products) formado por representantes de todos los EM
y de la Comisión. A solicitud de un estado miembro o de la Comisión, el CPMP podía
emitir un dictamen consultivo sobre temas relacionados con la autorización de medicamentos
y sobre el control de reacciones adversas de los mismos (farmacovigilancia).
La creación de este Comité (y otro equivalente para medicamentos veterinarios) supuso
también el inicio de un procedimiento coordinado de evaluación, con dictamen no
vinculante, que marcó un paso importante en la cooperación entre los estados. Aparte
de los procedimientos de registro nacionales, las compañías farmacéuticas podían utilizar
dos tipos de procedimiento de registro comunitario: el “procedimiento multi-estado”
(ampliación de la autorización existente en un EM a dos o más de los restantes EM)
o el “procedimiento de concertación” (evaluación coordinada de la solicitud de autorización
en todos los EM de forma que ningún país podía tomar una decisión individual
sobre una autorización de comercialización antes de su discusión previa y dictamen por
el CPMP). Este último estaba reservado a los medicamentos obtenidos por procesos
biotecnológicos y para otros medicamentos de alta tecnología.
Con el objeto de colaborar con el CPMP en determinados aspectos de la evaluación
de medicamentos, se crearon grupos de trabajo sobre calidad, seguridad y eficacia de
forma que se armonizase la forma en que cada EM ponía en práctica las obligaciones
derivadas de las directivas comunitarias. Estos grupos de trabajo han tenido su continuación
en grupos equivalentes en el seno de la EMEA.
Primeros pasos en la creación del Grupo de Biotecnología
En 1985 se creó el denominado Ad Hoc Working Group on Biotechnology/Pharmacy
(precedente del grupo de Biotecnología de la EMEA) con un doble fin: asesorar al

CPMP sobre solicitudes de autorización de productos biotecnológicos y establecer recomendaciones
específicas sobre la producción y control de calidad y seguridad de éstos.
Esta segunda finalidad se llevó a cabo mediante la elaboración de directrices o “guidelines”
(disposiciones de carácter no obligatorio basadas en los conocimientos científicos
del momento sobre un aspecto concreto). En este caso se optó por las directrices o
guías que no obligan jurídicamente, en vez de utilizar un instrumento jurídico formal
como una directiva, con el fin de mantener la flexibilidad y no poner obstáculos legales
al progreso científico. En algunos casos se admite que como resultado de los avances
científicos pueda ser adecuado otro enfoque. Sin embargo, cuando un solicitante decida
no seguir una determinada directriz debe explicar y justificar dicha decisión en los
informes que presente en apoyo de su solicitud.
El Ad Hoc Working Group on Biotechnology/Pharmacy estaba formado por expertos,
alrededor de 20, procedentes de diferentes áreas relacionadas con la biomedicina:
autoridades reguladoras, laboratorios nacionales de control o investigadores y un representante
(observador) de la Farmacopea Europea (PhEur). En esta etapa inicial se
completaron e iniciaron varias directrices sobre citoquinas, anticuerpos monoclonales,
seguridad viral y reducción del riesgo de transmisión de encefalopatías espongiformes a
través de medicamentos. Este grupo tuvo su continuación en el Biotechnology Working
Party (BWP) dentro de la estructura de la EMEA. Recientemente ha pasado a denominarse
Biologics Working Party (BWP) pero sus funciones no han cambiado.
La Agencia Europea de Medicamentos. Procedimientos de Autorización.
A finales de 1990 se publicaron varias propuestas relacionadas con la creación de la
Agencia y el nuevo sistema comunitario para autorización de medicamentos. En 1993
se decidió fijar la sede de la EMEA en Londres y comenzó a funcionar como tal en
febrero de 1995. La función principal de la EMEA es coordinar y organizar el sistema
de autorización de medicamentos en Europa. Este sistema evalúa cualquier solicitud de
comercialización bien mediante el denominado procedimiento centralizado (autorización
de comercialización en todos los países de la UE a la vez; decisión unánime o por
mayoría) o mediante los procedimientos de reconocimiento mutuo o descentralizado.
Actualmente el procedimiento centralizado de autorización está regulado por el Reglamento
(EC) No. 726/2004. Es obligatorio para los medicamentos que se describen a
continuación:
Medicamentos obtenidos a partir de tecnología del ADN recombinante, o de la
expresión controlada de genes que codifican proteínas biológicamente activas en
procariotas o eucariotas, incluyendo las células de mamífero transformadas, u obtenidos
a partir de hibridomas o que emplean anticuerpos monoclonales durante su
producción.
Medicamentos veterinarios empleados como potenciadores para aumentar el crecimiento
o rendimiento de los animales tratados.
Medicamentos humanos para el tratamiento del síndrome de inmunodeficiencia
adquirida, cáncer, diabetes y enfermedades neurodegenerativas. Desde el 20 de
mayo de 2008 es también aplicable a enfermedades autoinmunes, alteraciones
inmunitarias y enfermedades víricas.
EQUIVALENCIAS TERAPÉUTICAS DE LOS
MEDICAMENTOS BIOTECNOLÓGICOS
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EQUIVALENCIAS TERAPÉUTICAS DE LOS
MEDICAMENTOS BIOTECNOLÓGICOS
Medicamentos huérfanos (según la Regulación (EC) No 141/2000).
Existen actualmente cuatro comités científicos principales dentro de la EMEA: CHMP
(Comité de Medicamentos Humanos; previamente CPMP), CVMP (Comité de Medicamentos
Veterinarios), COMP (Committee for Orphan Medicinal Products; responsable
de la calificación de medicamentos como huérfanos) y HMPC (Committee for Herbal
Medicinal Products; encargado de plantas medicinales). Cada uno de estos comités
está formado por un representante de cada uno de los EM. La EMEA actúa como el eje
central del sistema europeo, organizando y coordinando el trabajo de evaluación desarrollado
por expertos nacionales de cada una de las agencias reguladoras.
Recientemente se ha creado un nuevo Comité, el PDCO (comité pediátrico) cuya función
es evaluar los planes de investigación pediátricos y emitir opiniones de acuerdo
al Reglamento (EC) 1901/2006 (y sus modificaciones posteriores). Este Comité, sin
embargo, no es responsable de las autorizaciones de comercialización de medicamentos
para uso pediátrico ya que esto sigue siendo competencia del CHMP. A partir de
enero de 2009 funcionará además otro comité dentro de la estructura de la EMEA: el
CAT (Comité de Terapias Avanzadas) que se encargará de evaluar los medicamentos
de terapia avanzada (de terapia génica, terapia celular somática e ingeniería de tejidos)
aunque la autorización final corresponderá también al CHMP.
Evaluación de Medicamentos de uso Humano y Veterinario: el CHMP y
CVMP
Desde la creación de la EMEA, los comités de medicamentos humanos y veterinarios,
CHMP y CVMP respectivamente, desarrollan su labor con la organización de reuniones
mensuales de varios días de duración. Una gran parte de su agenda consiste en la
discusión y emisión de dictámenes respecto a nuevas solicitudes de comercialización,
bien por el procedimiento centralizado (empleado para medicamentos biotecnológicos)
o por el descentralizado. En el centralizado, dos miembros del Comité (representantes
de países distintos) son designados como ponentes (rapporteur y co-rapporteur) para
coordinar la evaluación de cada solicitud. Tras la evaluación, los informes de cada uno
de los ponentes son discutidos en las reuniones del Comité Científico correspondiente
(CHMP o CVMP) y se emite un informe final vinculante sobre dicho producto.
Normalmente, para los productos biotecnológicos, el BWP emite un informe sobre los
aspectos relacionados con la producción y control de calidad de los mismos que se envía
al CHMP que adopta la decisión final considerando también los estudios preclínicos
y clínicos. Esta decisión se transmite a la Comisión que convertirá dicha opinión en una
única autorización de comercialización para toda la UE. Solamente quedan a decisión
nacional los aspectos relacionados con el precio del medicamento y su posible financiación
por el sistema nacional de salud.
El procedimiento de reconocimiento mutuo está basado en el principio de reconocimiento
de autorizaciones nacionales. Permite la extensión de una autorización de comercialización
dada por un estado miembro (denominado EM de referencia o RMS) a
otro(s) EM identificados por el solicitante. Cuando no sea posible llegar a un acuerdo
porque algún estado no acepte la autorización nacional original concedida por el RMS,

los puntos de desacuerdo son discutidos en el Grupo de Coordinación del Procedimiento
Descentralizado (CMD). Si el desacuerdo permanece, la decisión del Comité
correspondiente (CHMP o CVMP) es siempre vinculante.
Grupos de trabajo del CHMP
Con objeto de emitir una opinión sobre cualquier cuestión planteada a la EMEA relacionada
con medicamentos, el CHMP cuenta con el apoyo de grupos de trabajo que
le asesoran en aspectos específicos relacionados con la calidad, eficacia y seguridad
de medicamentos y que participan en las actividades de armonización internacionales
(ICH).
Actualmente existen diferentes grupos de trabajo del CHMP y uno conjunto del CHMP/
CVMP:
Grupo de Biológicos (Biologics Working Party o BWP – previamente Biotechnology
Working Party): asesora al CHMP y COMP sobre aspectos relacionados con la producción
y control de productos biológicos y biotecnológicos.
Grupo de Eficacia (Efficacy Working Party o EWP): responsable de elaborar recomendaciones
metodológicas en áreas terapéuticas establecidas y documentos de
opinión sobre aspectos de eficacia de medicamentos en áreas en desarrollo clínico.
Grupo de Seguridad (Safety Working Party, SWP): encargado de la discusión y recomendaciones
sobre aspectos de seguridad preclínicos.
Grupo de Farmacovigilancia (Pharmacovigilance Working Party, PhWP) donde se
discuten y evalúan aspectos relacionados con la seguridad o cambios en la relación
riesgo/beneficio de medicamentos autorizados.
Grupo de Hemoderivados (Blood Products Working Party, BPWP): encargado de aspectos
de seguridad y evaluación clínica de productos derivados de sangre o plasma
humanos.
Grupo de Vacunas (Vaccine Working Party, VWP) que evalúa y discute sobre aspectos
relacionados con la calidad, eficacia y seguridad de vacunas.
Grupo de Terapia Génica (Gene Therapy Working Party, GTWP), grupo asesor en
temas de terapia génica.
Grupo de Terapia Celular e Ingeniería de Tejidos (Working Party on Cell-based Products,
CPWP) que asesora en temas de terapia celular e ingeniería de tejidos.
Grupo de Biosimilares (Similar Biological (Biosimilar) Medicinal Products, BMWP):
encargado de aspectos de seguridad y evaluación clínica de medicamentos biológicos
o biotecnológicos que se presentan como equivalentes a otro ya autorizado.
Grupo de Farmacogenética (Pharmacogenetics Working Party, PgWP): asesora al
CHMP en materias relacionadas con farmacogenética.
Grupo de Calidad (Quality Working Party, QWP), adscrito al CHMP y CVMP para
armonizar y asesorar sobre aspectos de calidad de medicamentos humanos y veterinarios.
El grupo de Biológicos (BWP)
Desde 1995 hasta ahora el BWP viene celebrando unas 10-12 reuniones anuales, de
varios días de duración, en la sede de la EMEA. Este grupo está formado por un representante
de cada uno de los EM de la UE, un miembro de la Comisión, un representante
de la Farmacopea Europea, personal técnico de la EMEA y, desde febrero de
EQUIVALENCIAS TERAPÉUTICAS DE LOS
MEDICAMENTOS BIOTECNOLÓGICOS
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EQUIVALENCIAS TERAPÉUTICAS DE LOS
MEDICAMENTOS BIOTECNOLÓGICOS
2000, se han incorporado como miembros de pleno derecho (presentes desde 1999
en calidad de observadores) un representante de Noruega y otro de Islandia.
El BWP es responsable de proporcionar asistencia técnica al CHMP sobre aspectos relacionados
con la fabricación y control de medicamentos biotecnológicos y de origen
biológico incluyendo aquellos derivados de sangre o plasma y productos inmunológicos.
El BWP es también el grupo asesor del COMP para productos de origen biológico
o biotecnológico y de la OMS en aquellos casos en que este organismo lo solicite.
Medicamentos biosimilares
Una vez que concluye el periodo de protección de datos de un producto biotecnológico
es posible el desarrollo de un medicamento biosimilar a éste. Para ello, se ha desarrollado
un marco regulador en el que se establecen los requisitos para los medicamentos
biosimilares, tanto para su producción y control de calidad como para los estudios
preclínicos y clínicos que han de llevarse a cabo para demostrar la comparabilidad en
términos de calidad, seguridad y eficacia respecto al medicamento biotecnológico escogido
como producto de referencia.
Overarching
Quality
Nonclinical
& Clinical
Annexes
Guideline on Similar Biological Medicinal Products
Guideline on Similar Biological Medicinal Products
Containing Biotechnology-Derived Proteins as Active
Substance: Quality Issues
Guideline on Similar Biological Medicinal Products
Containing Biotechnology-Derived Proteins as Active
Substance: Nonclinical & Clinical Issues
Recombinant
Human
Erythropoietin
EU Approach
Revision of Directive 2001/83
(Entering into Force Nov' 2005)
Recombinant
Human
G-CSF
Recombinant
Human
Insulin
Recombinant
Human
Growth
Hormone
La producción y control de calidad de los medicamentos biosimilares sigue los principios
generales aplicables a los medicamentos biotecnológicos que se recogen en
las directrices publicadas por la EMEA. Los productos biológicos/biotecnológicos son
generalmente complejos de manera que pequeñas modificaciones en el proceso de
producción pueden tener un impacto en el producto final. Por ello, además de toda la
información que se requiere para cualquier medicamento biotecnológico (contenida en
el Módulo 3 del expediente de registro tal como se describe en la Directiva 2003/63/
EC) es necesario presentar extensos estudios de comparabilidad que demuestren la

similitud respecto al principio activo y producto terminado del medicamento de referencia.
Además, éste último debe estar autorizado en la UE.
A diferencia de los medicamentos genéricos la aprobación de los biosimilares requiere
estudios preclínicos y clínicos destinados a establecer su perfil de eficacia y seguridad en
comparación con el medicamento de referencia. La EMEA ha elaborado una guía general
sobre el contenido de estos estudios que incluye anexos específicos para medicamentos
biosimilares determinados. En el momento actual existen anexos que describen requisitos
para biosimilares de insulina, hormona de crecimiento, eritropoyetina y de factor estimulador
de colonias de granulocitos. Dos anexos más, para biosimilares de interferón alfa
y para heparinas de bajo peso molecular, se encuentran en fase de elaboración.
Otro requisito necesario para la autorización de los medicamentos biosimilares es la
presentación de su propio plan de farmacovigilancia y plan de gestión de riesgos, aspectos
que también los diferencian de los medicamentos genéricos.
En 2006 se aprobaron los dos primeros biosimilares (dos hormonas de crecimiento).
Actualmente existen varias eritropoyetinas y factores estimuladores de colonias de
granulocitos autorizados también como medicamentos biosimilares.
EQUIVALENCIAS TERAPÉUTICAS DE LOS
MEDICAMENTOS BIOTECNOLÓGICOS
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EQUIVALENCIAS TERAPÉUTICAS DE LOS
MEDICAMENTOS BIOTECNOLÓGICOS
WEBLIOGRAFIA
www.emea.europa.eu
Información adicional sobre el BWP y actividades de la EMEA en general (incluyendo los documentos
elaborados por los grupos de trabajo)
ec.europa.eu/enterprise/pharmaceuticals/pharmleg/pharmleg_en.htm
Regulación relacionada con la autorización de medicamentos en la Unión Europea
ABREVIATURAS
BWP Biologics Working Party (previamente Biotechnology Working Party)
CHMP Committee for Human Medicinal products (previamente CPMP)
COMP Committee for Orphan Medicinal Products
CPMP Committee for Proprietary Medicinal Products (actualmente CHMP)
CVMP Committee for Veterinary Medicinal Products
EM Estado(s) Miembro(s)
EMEA European Medicines Agency
HMCP Committee for Herbal Medicinal Products
ICH International Conference for Harmonization of Technical Requirements for Registration of
Pharmaceuticals for Human Use
OMS Organización Mundial de la Salud
PhEur Farmacopea Europea
RMS Reference Member State
UE Unión Europea

Gerardo Cajaraville
El desarrollo clínico de los
medicamentos biotecnológicos vs
medicamentos biosimilares. ¿Se asegura
la intercambiabilidad terapéutica?
El concepto de intercambiabilidad terapéutica se puede abordar desde una doble perspectiva.
Por una parte, considerando que dos medicamentos constituyen alternativas
equivalentes, o al menos válidas, para iniciar el tratamiento en un paciente concreto.
Esta es la perspectiva habitual a la que se enfrenta un médico cuando va a realizar una
prescripción o la Comisión de Farmacia y Terapéutica de un Hospital cuando aborda el
proceso multidisciplinar de Selección de Medicamentos.
Un segundo enfoque es aquel en el que se analiza si un medicamento puede ser sustituido
por otro en un paciente que ya se encuentra en tratamiento con el primero. Generalmente
la sustitución se lleva a cabo en el proceso de dispensación por parte de un
farmacéutico, o en el medio hospitalario a través de los llamados programas de intercambio
terapéutico, que consisten en la sustitución o dispensación de un medicamento
químicamente diferente pero terapéuticamente semejante, en términos de seguridad y
efectividad, de forma automática, pero bajo protocolos o procedimientos sometidos a
supervisión y aprobación por parte de la Comisión de Farmacia y Terapéutica.
Los programas de intercambio terapéutico aplicados en los hospitales pretenden dar
respuesta a la confrontación entre la variabilidad de medicamentos utilizados para una
misma indicación en el medio ambulatorio y la política de selección utilizada en el medio
hospitalario. Estos contribuyen a controlar el gasto en medicación, facilitan la logística
de circuito del medicamento (adquisición, almacenamiento, etc.), y deben mantener
o mejorar los resultados terapéuticos para el paciente.
Aunque han existido críticas aisladas frente a este tipo de programas, en la actualidad
están ampliamente aceptados, incluso por organizaciones médicas. La Asociación Médica
Americana (American Medical Association, AMA) admite la aplicación de los mismos
bajo los requisitos mencionados, aunque se opone a la sustitución de un medicamento
por otro sin el respaldo de la Comisión de Farmacia y la Dirección del Centro. Esta
postura está basada en una revisión de varios estudios en la que se observó una disminución
del gasto en 17 de los 18 estudios incluidos sobre programas de intercambio
terapéutico hospitalarios, y, en todos los estudios excepto en tres, se obtuvieron resultados
terapéuticos comparables o superiores (1) . No obstante, AMA concluye que, puesto
que en determinados intercambios pueden empeorar los resultados, los programas de
intercambio deben implantarse cuidadosamente y monitorizarse sistemáticamente.
Los programas de intercambio terapéutico se han aplicado generalmente a medicamentos
se síntesis química pertenecientes al mismo grupo terapéutico. Sin embargo,
los altos costes y la presencia de múltiples agentes obtenidos por biotecnología para
el tratamiento de la artritis reumatoide han contribuido a su aplicación en este tipo de
medicamentos.
EQUIVALENCIAS TERAPÉUTICAS DE LOS
MEDICAMENTOS BIOTECNOLÓGICOS
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EQUIVALENCIAS TERAPÉUTICAS DE LOS
MEDICAMENTOS BIOTECNOLÓGICOS
Intercambiabilidad terapéutica
Para analizar si dos medicamentos constituyen alternativas intercambiables (primera
perspectiva) se analizan al menos cuatro dimensiones: calidad, efectividad, seguridad y
coste-efectividad. En ocasiones, además influye el laboratorio fabricante, ya que puede
aportar valores adicionales en el ámbito de la información, suministro, etc.
En el caso de los medicamentos genéricos, el análisis queda circunscrito a la diferencia
de costes, ya que no se esperan diferencias en la efectividad o seguridad. En el caso
de los biosimilares y debido a las características propias de los medicamentos biotecnológicos,
la Agencia Europea de Medicamentos (European Medicines Agency, EMEA)
ha establecido un sistema de registro que obliga a demostrar a los biosimilares que su
eficacia y seguridad es comparable a la del producto de referencia -es una regulación
intermedia entre la aprobación de genéricos y los originales-. Por tanto, para valorar la
posible intercambiabilidad entre los biosimilares y los innovadores es fundamental conocer
la regulación, sobre todo considerando que, en muchas ocasiones, el acceso de
los profesionales a la información sobre el desarrollo clínico sólo es posible a través de
las agencias reguladoras, ya que con frecuencia los ensayos clínicos de los biosimilares
no se publican en revistas biomédicas.
Regulación europea
La EMEA ha publicado recomendaciones (guidelines) específicas para medicamentos
biosimilares que incluyen aspectos generales (2) , requisitos de calidad (3) y de desarrollo
preclínico y clínico (4) . Dado que los medicamentos biosimilares agrupan a moléculas
de diferente complejidad, estas recomendaciones se completan con anexos específicos
para medicamentos concretos. En la actualidad, están aprobados anexos para epoetina,
factores estimulantes de colonias de granulocitos, somatropina e insulina. En fase de
aprobación se encuentran los de heparinas de bajo peso molecular e interferón alfa.
En líneas generales se aplican la práctica totalidad de las recomendaciones generales
para el desarrollo preclínico de productos biológicos, si bien se excluyen los estudios
de farmacología de seguridad. Dentro del desarrollo clínico se requieren ensayos fase
I farmacodinámicos y farmacocinéticos comparativos. No son necesarios los ensayos
fase II pero si de fase III para evaluar eficacia y seguridad. Estos últimos deben realizarse
frente al fármaco original y para cada indicación y vía de administración, aunque bajo
determinadas circunstancias, se pueden extrapolar a otras indicaciones.
En aquellos medicamentos en los que existe equivalencia en los bioensayos y los estudios
farmacodinámicos y farmacocinéticos, es improbable que la eficacia clínica sea
diferente salvo si entra en juego la inmunogenicidad (por ejemplo, con anticuerpos
neutralizantes).
A titulo de ejemplo, resumiremos los requisitos establecidos para el desarrollo clínico
de epoetina y factores estimulantes de colonias de granulocitos (5,6) .

Epoetina
CHMP/94527/05
(julio 2006)
Guideline on similar biological medicinal products
CPMP/3097/02 (junio 2004)
Guideline on similar biological medicinal products
containing biotechnology-derived
biotechnology derived proteins as active substance: substance
Quality issues CHMP/49348/05 (junio 2006)
Guideline on similar biological medicinal products
containing biotechnology-derived
biotechnology derived proteins as active substance: substance
Non-clinical
Non-clinical
& clinical issues CHMP/42832/05 (junio 2006)
G-CSF
CHMP/31329/05
(junio 2006)
Somatropina
CHMP/94528/05
(junio 2006)
Insulina
CHMP/32775/05
(junio 2006)
HBPM
CHMP/496282/06
(? 2008)
Interferon
CHMP/7241/06
(? 2008)
Guideline on comparability of biotechnology-derived
biotechnology derived medicinal products
after a change in the manufacturing process: process:
Non-clinical
Non-clinical
& clinical issues
CHMP/BMWP/101695/06 (noviembre 2007)
Guideline on inmunogenicity assesment of biotechnology-derived
biotechnology derived medicinal products
CHMP/BMWP/14327/06 ( abril 2008)
Epoetina
Para epoetina se requieren ensayos farmacocinéticos de dosis única, con diseño cruzado,
en voluntarios sanos y para las vías intravenosa y subcutánea. En los mismos se
analiza el área bajo la curva, si bien se pueden incluir también la concentración plasmática
máxima y la semivida de eliminación. Los ensayos farmacodinámicos, por otro
lado, se pueden realizar simultáneamente con los farmacocinéticos, siempre en la zona
ascendente lineal de la curva dosis respuesta y comparándose el recuento de reticulocitos.
No se admite como variable subrogada de efectividad.
Para demostrar la eficacia se exigen al menos dos ensayos aleatorizados doble ciego
paralelos para la indicación de la anemia renal. Se debe evaluar tanto la fase de corrección
como la de mantenimiento, y las vías intravenosa y subcutánea. No se puede
mezclar pacientes en diálisis y pre-diálisis. Se puede planificar 2 ensayos que combinen
todas las situaciones establecidas. Por ejemplo, uno para pacientes con insuficiencia
renal pre-diálisis en la fase de corrección por vía subcutánea en la que se compare
el porcentaje de pacientes respondedores (estableciendo previamente los márgenes
aceptados) y el cambio del nivel de hemoglobina, y otro para pacientes en diálisis, en
fase de mantenimiento y por vía intravenosa, en el que se mida el porcentaje de pacientes
que mantienen el nivel de hemoglobina o el cambio en el mismo. Se permite
la extrapolación a otras indicaciones.
Respecto a la seguridad se aceptan los datos de los ensayos de eficacia y para la evaluación
de la inmunogenicidad se requiere un seguimiento mínimo de 12 meses, así
como la aplicación de una técnica de detección de anticuerpos adecuada.
Por otro lado, es necesario poner en marcha un plan de prevención de riesgos y un
programa de farmacovigilancia orientados a evaluar la inmunogenicidad y otros efectos
potencialmente graves. En este plan se deben incluir todas las indicaciones y no sólo la
utilizada en el desarrollo clínico.
EQUIVALENCIAS TERAPÉUTICAS DE LOS
MEDICAMENTOS BIOTECNOLÓGICOS
31

32
EQUIVALENCIAS TERAPÉUTICAS DE LOS
MEDICAMENTOS BIOTECNOLÓGICOS
G-CSF
En el caso del factor estimulante de colonias de granulocitos, se requieren igualmente
ensayos farmacocinéticos de dosis única, con diseño cruzado, y para las vías intravenosa
y subcutánea y se compara el área bajo la curva, si bien se pueden incluir también la
concentración plasmática máxima y la semivida de eliminación. En los ensayos farmacodinámicos
se mide el recuento absoluto de neutrófilos en la fase ascendente
La indicación frente a la que se evalúa la eficacia es la profilaxis de la neutropenia severa
tras quimioterapia. Si se utiliza un grupo homogéneo de pacientes que reciben una quimioterapia
en la que la incidencia de neutropenia esta bien establecida, son suficientes 2
ramas (el biosimilar y el comparador). Si no se cumple el requisito anterior, se debe incluir
una tercera rama con placebo. La variable principal es la duración de la neutropenia severa,
aunque se aceptan otras variables secundarias como la incidencia de neutropenia febril, la
dosis acumulada, etc. Se permite la extrapolación a otras indicaciones.
En la evaluación de la seguridad se requiere que:
La administración de dosis repetidas y al menos durante seis meses de seguimiento.
El número de pacientes debe ser el necesiario para evaluar efectos tales como el
dolor óseo o las anormalidades en datos de laboratorio.
Asimismo, se debe monitorizar la inmunogenicidad.
Por otro lado, se debe poner en marcha un plan de prevención de riesgos y un programa
de farmacovigilancia orientados a evaluar la inmunogenicidad y otros efectos
potencialmente graves, especialmente en pacientes en los que la administración es
crónica. En dicho plan se debe incluir la monitorización de la falta de eficacia, especialmente
cuando se utilice para la movilización de células progenitoras, ya que no existe
la seguridad de que el mecanismo de acción para este efecto sea el mismo que para la
reducción de la severidad de la neutropenia secundaria a quimioterapia.
Biosimilares actuales
La mayoría de los biosimilares aprobados por EMEA iniciaron su desarrollo clínico antes
de que se aprobaran las recomendaciones específicas, por lo que es frecuente que no
se ajusten completamente a las mismas. Esto, además, puede dar lugar a diferencias
importantes en la ficha técnica. Por ejemplo, los biosimilares de epoetina alfa sólo pueden
ser administrados por vía intravenosa para la indicación de pacientes con anemia
renal.
Hasta el momento actual, la EMEA ha aprobado los siguientes fármacos biosimilares:
Hormona de crecimiento (abril 2006)
– Omnitrope ® (biosimilar de Genotropin ® )
– Valtropin ® (biosimilar de Humatrope ® )
Epoetin alfa (agosto 2007)
– Abseamed ® (biosimilar de eprex/erypo)
– Binocrit ® (biosimilar de eprex/erypo)
– Epoetin ® alfa hexal (biosimilar de eprex/erypo)

Epoetina zeta (octubre 2007)
– Retacrit ® (biosimilar de eprex/erypo)
– Silapo ® (biosimilar de eprex/erypo)
Filgrastim® (septiembre 2008)
– Ratiograstim ® (biosimilar de Neupogen ® )
– Filgrastim ® Ratiopharm (biosimilar de Neupogen ® )
– Tevagrastim ® (biosimilar de Neupogen ® )
– Biograstim ® (biosimilar de Neupogen ® )
En junio de 2006 se rechazó un biosimilar de interferon alfa 2 a y en diciembre de
2007 se retiró una solicitud de insulina humana.
La EMEA ha intentado favorecer un mercado de competencia dando respuesta a la
pérdida de patentes. Primero lo hizo con los genéricos y ahora con los biosimilares.
El procedimiento de aprobación de estos últimos se reduce respecto al medicamento
innovador y aunque se exige que demuestre una eficacia y seguridad comparable al
mismo surge la pregunta: ¿Es suficiente este requisito para considerar ambos productos
intercambiables?
Intercambiabilidad de biosimilares
La Unión Europea no evalúa la posibilidad de sustitución entre innovadores y biosimilares.
De la misma manera, los aspectos económicos (precio o financiación) son competencia
de cada uno de los estados miembros. Por lo que, los profesionales podemos
aplicar para valorar esta intercambiabilidad la experiencia en otros fármacos considerados
equivalentes terapéuticos.
En comparación con los innovadores, los biosimilares presentan una desventaja. Tanto
el desarrollo clínico como especialmente la experiencia clínica es menor, ya que el número
de pacientes tratados suele ser más limitado. Por tanto, plantea un mayor grado
de incertidumbre sobre todo en lo relativo a seguridad.
Frente a esta desventaja, se considera que los biosimilares aportarán una reducción de
costes. No obstante, los datos disponibles hasta el momento muestran que la diferencia
de precio de los biosimilares frente a los innovadores será menor que la registrada
entre los de síntesis química y genéricos. Los costes de producción y de desarrollo de
los biosimilares son sensiblemente mayores así como también la logística de distribución
(fármacos termolábiles) y las exigencias de monitorización postmarketing de la
seguridad. Algunos biosimilares generarán un mercado de competencia pero otros no
supondrán un ahorro (pj. factores eritropoyéticos).
El balance entre estos dos factores puede condicionar la cuota de mercado de cada uno
de los biosimilares. Esta situación bipolar de pros y contras (menor coste pero menor experiencia)
obliga a un análisis individualizado para cada fármaco concreto, sobre todo considerando
que los biosimilares agrupan a proteínas con tamaño y complejidad variable. Por
ejemplo, una proteína no glucosilada representa un riesgo menor de inmunogenidad y, por
tanto, la incertidumbre generada por la menor experiencia clínica también es menor.
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MEDICAMENTOS BIOTECNOLÓGICOS
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EQUIVALENCIAS TERAPÉUTICAS DE LOS
MEDICAMENTOS BIOTECNOLÓGICOS
Otro de los aspectos que influirá en la utilización de unos u otros son los ensayos clínicos
realizados durante el desarrollo clínico. La calidad metodológica del diseño de los
mismos, el número de pacientes incluidos, etc. pueden contribuir a fortalecer o debilitar
la bioequivalencia entre los medicamentos.
Asimismo, y aunque se puede considerar menos relevante, dadas las características especiales
de los medicamentos obtenidos por biotecnología, es importante conocer las
capacidades del laboratorio fabricante.
Sustitución
La sustitución automática por parte del farmacéutico sin la autorización expresa del médico
prescriptor es un aspecto controvertido, a pesar de haber sido regulado recientemente
en la Orden Ministerial SCO/2874/2007 de 28 de septiembre. En la misma se
establecen los medicamentos que constituyen excepción a la posible sustitución por el
farmacéutico con arreglo al artículo 86.4 de la ley 29/2006, de 26 de julio, de Garantías
y Uso Racional de los Medicamentos y Productos Sanitarios, e incluye, entre otros,
a los medicamentos biológicos. Por tanto, los medicamentos biosimilares quedarían
excluidos de esta práctica.
El problema surge como consecuencia de la interpretación de esta orden ya que el
artículo 86 de la ley 29/2006, en su capítulo IV señala el ámbito de competencia:
oficinas de farmacia, y, por tanto, no sería de aplicación en el ámbito hospitalario. Esta
puntualización es relevante porque la mayoría de los medicamentos biosimilares en
nuestro país se dispensan en el hospital. Dos consultas realizadas por Farmaindustria y
la Sociedad Española de Farmacia Hospitalaria a la Agencia Española del Medicamento
y a la Dirección General de Medicamentos y Productos Sanitarios, respectivamente, no
han contribuido a aclarar esta polémica ya que arrojan resultados contradictorios.
Una posible solución a esta controversia sería que, dadas las características de los biosimilares,
su posible sustitución sea establecida en un programa de intercambio terapéutico
de la Comisión de Farmacia y Terapéutica, y en aquellos fármacos biosimilares en
los que este órgano lo considere procedente.
Aunque la EMEA ha aprobado varios fármacos biosimilares (algunos de ellos están
pendientes de finalizar el proceso de registro o lo han finalizado muy recientemente
en nuestro país -proceso de fijación de precios, etc-), todavía no se ha producido una
situación de coexistencia y competencia entre innovadores y biosimilares. En un futuro
inmediato dispondremos de nuevos datos y experiencias que pueden contribuir a perfilar
bajo qué condiciones es posible intercambiar ambos grupos.

BIBLIOGRAFÍA:
1. AMA American Medical Association. Report 2 of the Council on Scientific Affairs (A-04) Full
Text. Impact of Drug Formularies and Therapeutic Interchange on Health Outcomes. http://
www.ama-assn.org/ama/pub/category/13675.html. Acceso 29 octubre 2008.
2. Guideline on similar biological products CPMP/437/04. http://www.emea.europa.eu/pdfs/human/biosimilar/043704en.pdf.
Acceso 29 octubre 2008.
3. Guideline on similar biological products containing biotechnology-derived proteins as active
substance: quality issues CHMP/49348/05. http://www.emea.europa.eu/pdfs/human/
biosimilar/4934805en.pdf. Acceso 29 octubre 2008.
4. Guideline on similar biological products containing biotechnology-derived proteins as active
substance: non-clinical and clinical issues CHMP/42832/05. http://www.emea.europa.eu/
pdfs/human/biosimilar/4283205en.pdf. Acceso 29 octubre 2008.
5. Annex to guideline on similar biological medicinal products containing biotechnology-derived
proteins as active substance: Non-clinical and clinical issues. Guidance on similar medicinal
products containing recombinant erythropoietins CHMP/94526/05. http://www.emea.europa.
eu/pdfs/human/biosimilar/9452605en.pdf. Acceso 29 octubre 2008.
6. Annex to guideline on similar biological medicinal products containing biotechnology-derived
proteins as active substance: Non-clinical and clinical issues. Guidance on similar medicinal
products containing recombinant granulocyte-colony stimulating factor . http://www.emea.europa.eu/pdfs/human/biosimilar/3132905en.pdf.
Acceso 29 octubre 2008
EQUIVALENCIAS TERAPÉUTICAS DE LOS
MEDICAMENTOS BIOTECNOLÓGICOS
35

Mariano Madurga Sanz
Evaluación de la efectividad y la
farmacovigilancia de los medicamentos
biotecnológicos respecto a los
biosimilares
Medicamentos biotecnológicos: marco normativo
Los medicamentos de origen biotecnológico se clasifican como especiales según se
describen en la Ley 29/2006, de 26 de julio, de Garantías y Uso Racional de los Medicamentos
y Productos Sanitarios (1) . Los medicamentos biotecnológicos, en concreto
la insulina humana y la hormona de crecimiento, se utilizan en la terapéutica desde
los años 80. En la actualidad, se dispone de más de 70 biotecnológicos: proteínas de
estructuras diversas y con diferente indicación terapéutica como los factores de coagulación,
citoquinas como las interleucinas, los interferones, los factores de crecimiento
celular y factores estimuladores de colonias celulares sanguíneas.
Asimismo se cuenta con anticuerpos monoclonales con distinta estructura: quiméricos
con una parte de su estructura de origen humano y otra de origen murino (infliximab
-Remicade ® -, anti-TNF-alfa o factor de necrosis tumoral-alfa); humanizados (ej.
CDP571); y otros humanos como el adalimumab (Humira ® ) expresado en células de
hámster chino. Desde 1995, con la entrada en funcionamiento de la Agencia Europea
de Medicamentos (European Medicines Agency, EMEA) se inició la incentivación del
registro de los nuevos medicamentos biotecnológicos.
La actual normativa europea y el Reglamento nº 726/2004 establecen como procedimiento
de autorización obligatorio en la Unión Europea para este tipo de medicamentos
el denominado centralizado. De acuerdo con el texto normativo están sujetos a este
procedimiento: “los medicamentos obtenidos a partir de la tecnología del ADN recombinante
o de la expresión controlada de genes que codifican proteínas biológicamente
activas en procariotas o eucariotas, incluyendo las células de mamífero transformadas,
u obtenidas a partir de hibridomas o que emplean anticuerpos monoclonales
durante su producción”.
Medicamentos biotecnológicos: diferencias
Las diferencias entre los medicamentos biotecnológicos (FBIO) y los convencionales o
de síntesis química (FSQ) se basan en las características específicas de los FBIO:
Proceso de fabricación con tecnología del ADN recombinante (r-DNA), con enzimas
de restricción y clonación de genes, con líneas celulares distintas (humanas,
animales, microorganismos).
Moléculas mayores que contienen proteínas o péptidos, con configuraciones estructurales
tridimensionales complejas y con modificaciones translacionales (glicosilación)
difíciles de caracterizar.
Procesos de producción y purificación complejos susceptibles de cambios en
el perfil de seguridad del producto biológico final. Así, con la epoetina alfa (Eprex ® )
se sustituyó la albúmina humana que contenía en las primeras formulaciones por
polisorbato 80 y glicina. Esto motivó una mayor producción de anticuerpos que
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MEDICAMENTOS BIOTECNOLÓGICOS
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EQUIVALENCIAS TERAPÉUTICAS DE LOS
MEDICAMENTOS BIOTECNOLÓGICOS
ocasionó eritroblastopenia (aplasia pura de células rojas), lo que obligó a la Agencia
Española de Medicamentos y Productos Sanitarios (AEMPS) a publicar la Nota informativa
2001/13, el 21 de noviembre de 2001 (2) .
Cambios en la formulación galénica final: pequeños cambios pueden alterar
los efectos terapéuticos o tóxicos. La incorporación de nuevas presentaciones de
interferón-beta 1a (Avonex ® ) liofilizado en jeringas precargadas, con émbolos de
látex con tungsteno (wolframio) que causaban más agregados con las moléculas
de interferón que en las especificaciones permitidas y que resultaba más inmunogénico
que la presentación galénica inicial, se tradujo en la aparición de casos
de angioedema. Este efecto adverso fue incluido en el apartado 4.8 de reacciones
adversas de la ficha técnica, aunque se palió, en parte, sustituyendo el elemento
químico wolframio por platino.
Datos pre-clínicos con valor predictivo bajo al ser específica de las diferentes
especies. En seis voluntarios sanos tratados con el anticuerpo TGN1412 (superanticuerpo
monoclonal agonista del receptor CD28 de las células T) como inmunomodulador
dirigido originalmente al tratamiento de la leucemia linfocítica crónica
de células B se produjeron efectos adversos graves. En cuatro de los mismos se
registró un fallo multiorgánico con grave amenaza para sus vidas.
Inmunogenicidad: ocasiona tanto efectos irrelevantes, como de inefectividad
(pérdida de eficacia) e incluso de autoinmunidad a moléculas endógenas. Muchos
pacientes desarrollan anticuerpos antifármaco para la mayoría de proteínas y péptidos,
clínicamente relevantes. Esta respuesta inmune frente a las proteínas terapéuticas
difiere entre medicamentos biotecnológicos ya que su potencial inmunogénico
depende de distintos factores: naturaleza de la sustancia activa, impurezas relacionadas
con el proceso y con el producto, excipientes y estabilidad del FBIO, vía de
administración y posología, y población de pacientes a la que va dirigido.
Los factores relacionados con el paciente pueden tener una base genética (ej. falta
de tolerancia a la proteína endógena normal) o adquirida (ej. inmunosupresión
debida a la enfermedad o a medicación concomitante). Existe una gran variabilidad
inter-individual en la respuesta a las diferentes clases de anticuerpos, por lo que se
debe reunir un número suficiente de pacientes para caracterizar esa variabilidad. Así
se recoge en las guías-directrices de la EMEA sobre aspectos clínicos y no-clínicos
de los FBIO, en general, y de los biosimilares, en particula (3) .
En resumen, los medicamentos biotecnológicos son más difíciles de caracterizar que
los medicamentos químicos. Por lo tanto, el perfil de seguridad y de eficacia de estos
productos depende en gran medida de la consistencia de los aspectos de calidad y de
su monitorización durante los procesos de obtención y fabricación (4) .
Farmacovigilacia de los medicamentos biotecnológicos
Los aspectos de farmacovigilancia de los FBIO se deben matizar respecto a los conceptos
clásicos: las reacciones adversas (RA) de tipo A están relacionadas con su mecanismo
de acción, a veces en parte desconocido dada su amplitud de puntos de acción,
suelen ser menos graves que las de tipo B, y en principio más predecibles. Los casos
graves de tuberculosis miliar en pacientes de artritis reumatoide tratados con infliximab
(Remicade ® ), anticuerpo monoclonal frente al TNF-alfa, se asoció a la acción de este
péptido mediador no sólo en la inflamación articular sino también en la barrera inmu-

nológica frente a Mycobacterium. En las notas informativas que la AEMPS emitió desde
diciembre de 2000 hasta febrero de 2001 (5,6) para los profesionales de la salud, e inclusive
a los pacientes (6) , se recogía esta información.
Las RA de tipo B definidas clásicamente como no relacionadas con el mecanismo conocido
de acción, más graves e impredecibles que las de tipo A, resultan a veces difíciles
de categorizar debido a que no se descarta la aparición de otros efectos no conocidos
en el momento de la comercialización. Así sucedió con la neuritis óptica asociada
a etanercept (Enbrel ® ), un anticuerpo monoclonal indicado en artritis reumatoide; los
casos de leucoencefalopatía multifocal progresiva (LMP) de natalizumab (Tysabri ® ) en
pacientes de esclerosis múltiple, informados recientemente en la Unión Europea (7) y
en los Estados Unidos; o la progresión tumoral, reducción de la supervivencia y de riesgos
cardiovasculares asociados al uso de las epoetinas (8) .
Las diferencias entre los perfiles de seguridad de los FBIO y los FSQ ha sido revisada
recientemente por investigadores (9) del Utrecht Institute for Pharmaceutical Sciences,
de Holanda. De acuerdo con sus datos, desde enero de 1995 hasta junio de 2008 se
comercializaron 174 FBIO que se asociaron a problemas de seguridad agrupados como
trastornos generales, problemas en el lugar de administración (infusión i.v.), e infecciones
e infestaciones, que supusieron el 50% del total de efectos adversos; otros problemas
son trastornos del sistema inmune y neoplasias benignas, malignas y no especificadas.
Los efectos adversos de los FSQ se concentran en alteraciones hepatobiliares,
sanguíneas y del sistema linfático, alteraciones cardiacas y del sistema nervioso central.
Farmacovigilancia de los biosimilares
Por definición los biosimilares no son genéricos y, por ello, se pueden esperar diferencias
entre biosimilares de distintos fabricantes o respecto a los medicamentos de referencia,
pero éstas no serán evidentes hasta que se reúna una mayor experiencia en su
utilización. Por lo que para asegurar una adecuada farmacovigilancia se debe identificar
el medicamento administrado al paciente de manera unívoca, mediante el nombre y
presentación completos (4) . Aún cuando la eficacia se demuestre comparable, el medicamento
biosimilar puede presentar diferencias en el perfil de seguridad, en la naturaleza,
gravedad e incidencia de las RA.
Los datos de seguridad pre-autorización se deben obtener en un número suficiente de
pacientes para establecer los perfiles de seguridad del medicamento test y el de referencia.
Asimismo, se deben comparar con precisión: el tipo, la severidad y la frecuencia
de las RA entre el biosimilar y los FBIO de referencia. No obstante, los datos pre-autorización
suelen ser insuficientes para identificar todas las diferencias potenciales, por
lo que debe monitorizarse permanentemente la seguridad clínica de los biosimilares
durante la fase post-autorización, incluyendo una evaluación continua de la relación
beneficio-riesgo (3) .
El laboratorio farmacéutico solicitante debe proporcionar una especificación del riesgo
en el dossier de registro del FBIO. Esta información se encuentra agrupada en el llamado
Plan de Gestión de Riesgos (RMP en inglés) de la UE (10) que debe ser discutido
con las autoridades competentes antes de la autorización del FBIO. El mismo incluye:
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MEDICAMENTOS BIOTECNOLÓGICOS
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EQUIVALENCIAS TERAPÉUTICAS DE LOS
MEDICAMENTOS BIOTECNOLÓGICOS
Parte I donde se establece la especificación de riesgos o de seguridad (a la que se
añaden algunos requerimientos como la transmisión de agentes infecciosos, el mal
uso y abuso del medicamento y sus posibles aplicaciones fuera de las condiciones
de uso autorizadas -como en la población pediátrica-) y el plan de farmacovigilancia.
Este último debe estar basado en la especificación de los riesgos y siempre
que surja un nuevo problema de seguridad a lo largo de la vida del medicamento.
Para los productos en los que no se identifiquen riesgos relevantes, bastará la
farmacovigilancia habitual establecida en la legislación (vgr. notificación expeditiva,
informes periódicos de seguridad-IPS). Para los demás se deberá presentar un plan
para cada riesgo especificado en el que se detalle el objetivo de la acción que se
propone, su racionalidad, el protocolo del estudio propuesto, el procedimiento de
seguimiento y control por parte del titular, y los hitos para la evaluación de los resultados
y su comunicación a las autoridades. Salvo que se especifiquen otros plazos,
los hitos del plan de farmacovigilancia deberán armonizarse con los plazos de los
informes periódicos de seguridad (IPS/PSUR).
La Parte II recoge una evaluación de actividades de minimización de riesgos y, en
el caso en que las acciones ordinarias se juzguen insuficientes, un plan de minimización
de riesgos así como la evaluación de su efectividad. Asimismo, se hace mención
de la necesidad de analizar los potenciales errores de medicación. En concreto,
es fundamental relatar los riesgos identificados durante el desarrollo del producto,
los potenciales y los procedimientos de minimización de riesgos y de trazabilidad.
Cualquier aspecto específico para vigilar la seguridad del FBIO de referencia o a la
clase de FBIO se debe tener en cuenta en el Plan de Gestión de Riesgos (RMP).
En la reciente versión del Volumen 9A relativo a las directrices de farmacovigilancia de
medicamentos de uso humano, se cita que en el caso de las notificaciones de sospechas
de RA asociadas al uso de FBIO se debe considerar como imprescindible la completa
identificación del FBIO en cuanto a su fabricación. Por lo tanto, las autoridades y
agencias reguladoras así como los titulares de autorización de comercialización (TAC)
deben aconsejar a los notificadores que les proporcionen la denominación completa
del FBIO y el número del lote correspondiente que se ha administrado al paciente. En
los casos en los que inicialmente no se disponga de estos datos, se deberá hacer un
seguimiento para completar dicha información (11) .
La EMEA recientemente ha subrayado la necesidad de llevar a cabo las actividades
de farmacovigilancia en los biosimilares. De hecho, la seguridad de los medicamentos
biosimilares también debe controlarse después de la autorización. Cada TAC de
un nuevo medicamento está obligado a establecer un sistema para vigilar la seguridad
de los productos comercializados, incluidas las reacciones inmunológicas posteriores a
la administración de productos biológicos. Las autoridades reguladoras también deben
realizar inspecciones de este sistema. Si se toman precauciones específicas con el FBIO
de referencia, el biosimilar requiere, en general, las mismas garantías (12) .
En los Planes de Gestión de Riesgos de los biosimilares de epoetina- alfa se describen
las medidas para alcanzar una utilización segura y eficaz (Tabla 1):

Los Estados Miembros se asegurarán de que, antes del lanzamiento, el Titular de la
Autorización de Comercialización (TAC) proporciona a los profesionales sanitarios
de los centros de diálisis y a las oficinas de farmacia el siguiente material:
– Folleto educativo
– Resumen de las características del producto (RCP, o ficha técnica), etiquetado y
prospecto
El folleto educativo incluirá los siguientes elementos principales:
– Que el uso de productos de epoetina alfa puede causar inmunogenia que, en
casos raros, puede causar aplasia eritrocítica pura.
– Que, con otros productos de epoetina, el riesgo de inmunogenia en la enfermedad
renal crónica está aumentado con la vía subcutánea (s.c.).
– Que los datos sobre Binocrit ® / Retacrit ® son insuficientes para conocer la magnitud
de cualquier aumento del riesgo de inmunogenia con el uso por vía subcutánea.
– Por lo tanto, la vía de administración subcutánea no se recomienda para los pacientes
con enfermedad renal crónica.
– Deberá investigarse la pérdida de eficacia u otros síntomas de la aparición de
inmunogenia.
– Cualquier caso sospechoso de aplasia eritrocítica pura o de aparición de inmunogenia
deberá comunicarse al Titular de la Autorización de Comercialización.
Tabla 1:
Condiciones o restricciones en relación con la utilización segura y eficaz del
medicamento (Binocrit ® , o Retacrit ® ) a ejecutar por los Estados Miembros.
Biosimilares y AEMPS
En la actualidad existen varios biosimilares autorizados por la AEMPS, una vez aprobados
por el Comité de Medicamentos de uso Humano (CHMP) de la EMEA: epoetina
alfa (Binocrit ® ) y epoetina zeta (Retacrit ® ) que son biosimilares del Eprex ® (epoetina
alfa); somatropina (Omnitrope ® ) hormona de crecimiento, cuyo medicamento de referencia
es somatropina (Genotropin ® ).
En este sentido, la AEMPS hace las siguientes recomendaciones:
Prescripción: Todos los medicamentos biosimilares son de prescripción médica. Los
autorizados actualmente son de uso hospitalario. Siempre se deben prescribir por
nombre completo (marca comercial) para evitar la sustitución automática de un biosimilar
en el momento de la dispensación. Se debe anotar el lote administrado al paciente,
evitando la sustitución inadvertida que puede dañar al paciente y asegurando
la trazabilidad del FBIO que pueda ocasionar una RA. Los FBIO de referencia y los
biosimilares que tengan la misma DCI/DOE no deben considerarse idénticos.
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MEDICAMENTOS BIOTECNOLÓGICOS
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MEDICAMENTOS BIOTECNOLÓGICOS
Notificación de sospechas de reacciones adversas: Se deben notificar todas
las sospechas de RA asociadas a los biosimilares (RD 1344/2007). Se identificará
completamente el medicamento biosimilar por el nombre del medicamento, presentación
y lote administrado, en lugar de notificar solo la sustancia activa. Por ejemplo,
si la sospecha de RA es con Binocrit ® 7000UI/0,7ml 6 jeringas precargadas solución
inyectable 4000UI/0,4ml, no se debe notificar solamente como epoetina alfa.
‘Triángulo amarillo’ ( ): Los biosimilares lo requieren, en tanto como nuevo
medicamento, según se establece en el artículo 8.2 del Real Decreto 1344/2007
de farmacovigilancia de medicamentos de uso humano(http://www.agemed.es/
profHumana/farmacovigilancia/docs/instruc_trianguloAmarillo_07-10-08.pdf). De
forma similar, la agencia británica MHRA incluye los biosimilares en la lista de Black
Triangle ( ) (13) .
No No substitución substitución automática automática en en España España11
Artículo único. único. Medicamentos no sustituibles.
1. De acuerdo con lo dispuesto en el ar artículo tículo 86.4 de la Ley 29 29/2 /2006, 006, de 26 de
julio, de Garantías y Uso Racional de los Medicamentos y Productos Sanitarios, no
podrán sustituirse en el acto de dispensación sin la autorización expresa del
médico prescriptor los siguientes medicamentos
medicamentos:
a) Los medicamentos biológ biológicos icos (insulinas, hemoderivados, vacunas, medicamentos
biotecnológ biotecnológicos). icos).
b) …. …........... ..........
(1) Orden SC SCO/ O/28 2874 74/2 /200 007, 7, de 28 septiembre, por la que se establecen los medicamentos que constituyen excepción
a la posible sustitución por el farmacéutico con arreglo al ar artículo tículo 86.4 de la Ley 29 29/2 /2006, 006, de 26 de julio, de garantías garantía
y uso racional de los medicamentos y productos sanitarios (B (BOE OE núm. 23 239, 9, de 5 octubre). octubre) Similar al pro proyecto yecto de ley de
Francia, rancia, de 20 2007 07, , que limita la substitución entre biosimilares (disponible en la UR URL: L:
htt ttp://ww //www.le legifranc ifrance.gou ouv.fr/html/actualite/actualite_le
fr/html/actualite/actualite_legislative/ex islative/exp_ddac_medicament
_ddac_medicament.ht htm)
No sustituibles de manera automática: No podrán sustituirse los medicamentos
biosimilares (como el resto de FBIO) en el acto de dispensación sin la autorización
expresa del médico prescriptor, según la orden ministerial (14) . Esta establece
los medicamentos que constituyen excepción a la posible sustitución por el farmacéutico
con arreglo al artículo 86.4 de la Ley 29/2006 de Garantías y Uso Racional
de los Medicamentos y Productos Sanitarios.
La biotecnología nos ofrece nuevas terapias pero que deben ser utilizadas de forma
adecuada de acuerdo con sus características (15) .

BIBLIOGRAFÍA:
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Disponible en la URL: http://www.agemed.es/actividad/alertas/usoHumano/seguridad/epoetina.htm
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CHMP/BMWP/42832/2005. London, 22 February 2006. Disponible en la URL: http://www.
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con insuficiencia cardíaca moderada o grave (grados III/IV NYHA). Ref. 2002/01, 4 de
febrero de 2002. Disponible en la URL: http://www.agemed.es/actividad/alertas/usoHumano/seguridad/Infliximab_feb02.htm
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EQUIVALENCIAS TERAPÉUTICAS DE LOS
MEDICAMENTOS BIOTECNOLÓGICOS
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44
EQUIVALENCIAS TERAPÉUTICAS DE LOS
MEDICAMENTOS BIOTECNOLÓGICOS
14. Orden SCO/2874/2007, de 28 septiembre, por la que se establecen los medicamentos que
constituyen excepción a la posible sustitución por el farmacéutico con arreglo al artículo 86.4
de la Ley 29/2006, de 26 de julio, de garantías y uso racional de los medicamentos y productos
sanitarios (BOE núm. 239, de 5 octubre).
15. Declerk PJ. Biotherapeutics in the era of biosimilares. What really matters is patient safety. Drug
Safety 2007; 30 (12): 1087-92

Santiago Cuéllar
Responsabilidad de farmacovigilancia
de los medicamentos biotecnológicosbiosimilares:
el papel de los
profesionales en la práctica diaria
Regulación legal
La farmacovigilancia se entiende como: “La actividad de salud pública que tiene por
objetivo la identificación, cuantificación, evaluación y prevención de los riesgos del uso
de los medicamentos una vez comercializados, permitiendo así el seguimiento de los
posibles efectos adversos de los medicamentos”.
Distintos sectores profesionales llevan colaborando en el desarrollo de la farmacovigilancia
en España desde hace bastantes años. No obstante, ha sido en épocas relativamente
recientes cuando dicha colaboración, inicialmente voluntaria, ha sido regulada
de forma precisa, convirtiéndose en una exigencia legal.
La antigua ley del medicamento del año 1990 e incluso disposiciones anteriores recogía
la importancia que los profesionales de la sanidad participarán en la protección de
la salud. Sin embargo, no ha sido hasta este último lustro cuando la normativa reguladora
de la farmacovigilancia en España ha alcanzado una madurez plena. Son cuatro
las normas que la regulan:
Ley 44/2003, de 21 de noviembre, de Ordenación de las Profesiones Sanitarias.
Ley 29/2006, de 26 de julio, de Garantías y Uso Racional de los Medicamentos y
Productos Sanitarios.
Real Decreto 1345/2007, de 11 de octubre, por el que se regula el procedimiento
de autorización, registro y condiciones de dispensación de los medicamentos de
uso humano fabricados industrialmente.
Real Decreto 1344/2007, de 11 de octubre, por el que se regula la farmacovigilancia
de medicamentos de uso humano.
Ley 44/2003
La ley 44/2003, de 21 de noviembre, de Ordenación de las Profesiones Sanitarias
regula la participación de los profesionales, hace especial énfasis en el intercambio de
información con otros profesionales y con las autoridades sanitarias. Concretamente,
especifica en el punto 4 de su artículo 4 (Principios generales) que:
“Corresponde a todas las profesiones sanitarias participar activamente en proyectos
que puedan beneficiar la salud y el bienestar de las personas en situaciones
de salud y enfermedad, especialmente en el campo de la prevención de enfermedades,
de la educación sanitaria, de la investigación y del intercambio de información
con otros profesionales y con las autoridades sanitarias, para mejor garantía
de dichas finalidad”.
EQUIVALENCIAS TERAPÉUTICAS DE LOS
MEDICAMENTOS BIOTECNOLÓGICOS
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EQUIVALENCIAS TERAPÉUTICAS DE LOS
MEDICAMENTOS BIOTECNOLÓGICOS
En este mismo artículo se recalca la importancia de la continuidad asistencial para el
paciente y la interdisciplinariedad y multidisciplinariedad de los equipos profesionales
sanitarios. El punto 7 indica explícitamente que:
“El ejercicio de las profesiones sanitarias se llevará a cabo con plena autonomía
técnica y científica, sin más limitaciones que las establecidas en esta ley y por los
demás principios y valores contenidos en el ordenamiento jurídico y deontológico,
y de acuerdo con los siguientes principios (…):
d) La continuidad asistencial de los pacientes, tanto la de aquellos que sean atendidos
por distintos profesionales y especialistas dentro del mismo centro como la
de quienes lo sean en diferentes niveles, requerirá en cada ámbito asistencial la
existencia de procedimientos, protocolos de elaboración conjunta e indicadores
para asegurar esta finalidad.
e) La progresiva consideración de la interdisciplinariedad y multidisciplinariedad
de los equipos profesionales en la atención sanitaria”.
En el artículo 6 (Licenciados sanitarios) punto 2 se establecen como obligaciones, sin
perjuicio de otras funciones que, de acuerdo con la titulación y competencia específica
le corresponda desarrollar a cada profesional sanitario, las siguientes:
a) Médicos: corresponde a los Licenciados en Medicina la indicación y realización
de las actividades dirigidas a la promoción y mantenimiento de la salud, a la prevención
de las enfermedades y al diagnóstico, tratamiento, terapéutica y rehabilitación
de los pacientes, así como al enjuiciamiento y pronóstico de los procesos
objeto de atención.
b) Farmacéuticos: corresponde a los Licenciados en Farmacia las actividades dirigidas
a la producción, conservación y dispensación de los medicamentos, así
como la colaboración en los procesos analíticos, farmacoterapéuticos y de vigilancia
de la salud pública.
Ley 29/2006
La ley 29/2006, de 26 de julio, de Garantías y Uso Racional de los Medicamentos y
Productos Sanitarios consagra la importancia de la farmacovigilancia como un elemento
esencial del medicamento, sin la cual no se puede entender racionalmente la farmacoterapia
tanto en medicina humana como en medicina veterinaria. En la exposición de
motivos se indica que:
“En materia de farmacovigilancia, tanto de medicamentos de uso humano como
de uso veterinario, el capítulo VI regula las actividades de salud pública tendentes
a la identificación, cuantificación, evaluación y prevención de los riesgos del uso
de los medicamentos una vez comercializados, permitiendo así el seguimiento de
sus posibles efectos adversos, siendo de destacar el sistema español de farmacovigilancia,
en el que las Administraciones sanitarias han de realizar lo necesario
para recoger, elaborar y, en su caso, procesar toda la información útil para la supervisión
de medicamentos y, en particular, la información sobre reacciones adversas
a los mismos, así como para la realización de cuantos estudios se consideren
necesarios para evaluar su seguridad”.
En su artículo 53 (Farmacovigilancia y obligación de declarar) queda claramente establecida
la obligatoriedad de comunicar las sospechas de reacciones adversas por parte

de los profesionales sanitarios, además de a los titulares de la autorización, a las autoridades
sanitarias de cada Comunidad Autónoma, y de éstas a la Agencia Española de
Medicamentos y Productos Sanitarios (AEMPS). En su punto 2 señala que:
“Los profesionales sanitarios tienen el deber de comunicar con celeridad a los órganos
competentes en materia de farmacovigilancia de cada Comunidad Autónoma
las sospechas de reacciones adversas de las que tengan conocimiento y que
pudieran haber sido causadas por medicamentos”.
En el artículo 54 (Sistema Español de Farmacovigilancia) se recalca en su primer punto
que la coordinación del Sistema Español de Farmacovigilancia es potestad de la AEMPS,
que integra las actividades de las administraciones sanitarias. Por lo que se refiere a los
profesionales sanitarios, el punto 3 afirma:
“En el Sistema Español de Farmacovigilancia están obligados a colaborar todos
los profesionales sanitarios”.
Así, no sólo se establece la obligatoriedad de los profesionales sanitarios de colaborar
en la comunicación de sospechas de efectos adversos de medicamentos, sino incluso
de participar en estudios de farmacoepidemiología. En este sentido, en el artículo 55
(Farmacoepidemiología y gestión de los riesgos) se establece que:
“La Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios promoverá la
realización de los estudios de farmacoepidemiología necesarios para evaluar la
seguridad de los medicamentos autorizados e inscritos en condiciones reales
de uso. Asimismo, establecerá las medidas oportunas tendentes a la gestión
de los riesgos identificados, incluyendo la formación e información necesarias.
Las autoridades sanitarias de las Comunidades Autónomas y los profesionales
sanitarios participarán en la realización de estos estudios y colaborarán en la
difusión de conocimiento sobre la seguridad de los medicamentos en el ámbito
asistencial”.
Asimismo, también se especifica que la responsabilidad profesional sobre la farmacovigilancia
afecta a todos los ámbitos de actuación de los profesionales de la sanidad.
En el caso de los farmacéuticos de hospital se indica en el apartado d) del punto 2
del artículo 82 (Estructuras de soporte para el uso racional de los medicamentos en
los hospitales) que para contribuir al uso racional de los medicamentos las unidades o
servicios de farmacia hospitalaria tendrán, entre otras funciones, la de:
“Establecer un servicio de información de medicamentos para todo el personal del
hospital, un sistema de farmacovigilancia intrahospitalario, estudios sistemáticos
de utilización de medicamentos y actividades de farmacocinética clínica”.
Real Decreto 1344/2007
El Real Decreto 1344/2007, de 11 de octubre, sobre farmacovigilancia de medicamentos
de uso humano regula el desarrollo de la farmacovigilancia en España, y está relacionado
con su “disposición hermana”, el Real Decreto 1345/2007, de 11 de octubre,
que reglamenta el procedimiento de autorización, registro y condiciones de dispensación
de los medicamentos de uso humano fabricados industrialmente.
EQUIVALENCIAS TERAPÉUTICAS DE LOS
MEDICAMENTOS BIOTECNOLÓGICOS
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EQUIVALENCIAS TERAPÉUTICAS DE LOS
MEDICAMENTOS BIOTECNOLÓGICOS
En su artículo 4 (Agentes del Sistema Español de Farmacovigilancia de medicamentos
de uso humano) se recuerda que los profesionales sanitarios son parte del Sistema
Español de Farmacovigilancia, y así se indica en su primer punto que:
“El Sistema Español de Farmacovigilancia de medicamentos de uso humano está
integrado por:
a) La Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios, que actúa
como centro coordinador.
b) Los órganos competentes en materia de farmacovigilancia de las Comunidades
Autónomas y las unidades o centros autonómicos de farmacovigilancia
a ellas adscritos.
c) Los profesionales sanitarios.
El artículo 7 (Obligaciones de los profesionales sanitarios) insiste en el papel de los
profesionales sanitarios respecto a la famacovigilancia:
“Los médicos, farmacéuticos, dentistas, enfermeros y demás profesionales sanitarios
tienen la obligación de:
a) Notificar las sospechas de reacción adversa de los medicamentos autorizados,
incluidas las de aquellos que se hayan utilizado en condiciones diferentes
a las autorizadas y las de medicamentos no comercializados en España
pero que se haya autorizado su importación según el artículo 24.4 de la Ley
29/2006, de 26 de julio. (…)
b) Conservar la documentación clínica de las sospechas de reacciones adversas
a medicamentos, con el fin de completar o realizar el seguimiento, en
caso necesario.
c) Cooperar con el Sistema Español de Farmacovigilancia de medicamentos de
uso humano, proporcionando la información necesaria que éstos les soliciten
para identificar, caracterizar o cuantificar reacciones adversas o para ampliar o
completar la información sobre sospechas de reacciones adversas notificadas.
d) Mantenerse informados sobre los datos de seguridad relativos a los medicamentos
que habitualmente prescriban, dispensen o administren, y llevar a
cabo en su ámbito asistencial las medidas de prevención de riesgos que se
establezcan en la ficha técnica del medicamento, incluyendo las medidas formativas
e informativas a los usuarios.
e) Colaborar con los planes de gestión de riesgos, en particular de los medicamentos
calificados como de especial control médico.
f) Colaborar con los responsables de farmacovigilancia de los titulares de autorizaciones
de comercialización, en caso de una sospecha de reacción adversa a uno
de sus medicamentos, aportando la información que se precise para su posterior
notificación al Sistema Español de Farmacovigilancia por parte del titular.
g) Colaborar, en calidad de expertos, con la Agencia Española de Medicamentos
y Productos Sanitarios y los órganos competentes de las Comunidades Autónomas,
en la evaluación de los problemas de seguridad de los medicamentos
de uso humano.
Además, existen otras disposiciones de menor rango, notas, y circulares destinadas a
facilitar el cumplimiento de la normativa, como la nota de 11 de diciembre de 2007

de la AEMPS sobre inclusión del “triángulo amarillo” en el material promocional de los
medicamentos.
Biosimilares
En la actualidad se estima que existen más de 500 moléculas biotecnológicas en investigación
a nivel mundial y ya se han autorizado más de 100 medicamentos en España.
Tan sólo durante el año 2006, el gasto en medicamentos biotecnológicos en España
supuso el 25% del coste global en medicamentos del Sistema Sanitario de Salud (1) .
En Europa ya han aparecido las primeras copias de los medicamentos biotecnológicos,
los denominados biosimilares. Estos son producidos por un fabricante diferente al del
medicamento biotecnológico de referencia, utilizando nuevas líneas celulares, procesos
y métodos analíticos.
Las autoridades europeas han realizado avances regulatorios en este sentido en los
últimos años con la creación del Grupo de Biológicos (Biologics Working Party) y del
Grupo de Biosimilares (Similar Biological Medicinal Products). Este último grupo de la
EMEA se creo por la complejidad que plantea la regulación de los biosimilares y se encarga
de aspectos de seguridad y evaluación clínica de estos fármacos (1,2,3) .
Ligeras diferencias entre un biosimilar respecto al original puede tener consecuencias clínicas
importantes como la disminución de la efectividad o la aparición de efectos adversos.
Así, pequeñas modificaciones en la estructura de estos compuestos pueden generar
cambios en la identificación de proteínas, reconocimiento y unión a ligandos, actividad
biológica, estabilidad, farmacocinética e inmunogenicidad, dando lugar a que no sean
igual de eficaces. Por ejemplo, la glucosilación de epoetinas biosimilares es distinta para
cada caso y puede motivar, entre otras cosas, que el fármaco glucosilado pierda hasta un
20% de actividad, y por tanto, sus efectos también varían respecto al producto original.
Por ello, la Agencia Europea del Medicamento (EMEA) ha establecido requisitos más
específicos para la autorización de los medicamentos biosimilares respecto a los genéricos.
Para la aprobación de los biosimilares son necesarios ensayos clínicos de mayor
duración (2 ó 3 años) con un alto número de pacientes para establecer la eficacia y seguridad
en una indicación determinada y específica para cada medicamento, requisitos
que no se solicitan a los genéricos. Estos últimos sólo tienen que demostrar que tienen
el mismo principio activo, que se presentan en la misma dosis y forma de dosificación
y que es bioequivalente con el medicamento de referencia. En conjunto, se exigen para
la aprobación de los biosimilares datos originales de ensayos clínicos, una certificación
de bioequivalencia que demuestre que son “similares” al producto original, y estudios
de seguridad, eficacia y calidad suficientes.
EQUIVALENCIAS TERAPÉUTICAS DE LOS
MEDICAMENTOS BIOTECNOLÓGICOS
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EQUIVALENCIAS TERAPÉUTICAS DE LOS
MEDICAMENTOS BIOTECNOLÓGICOS
Biosimilares
Son copias de medicamentos biotecnológicos, producidos por un fabricante diferente
del medicamento biotecnológico de referencia, utilizando nuevas líneas
celulares, nuevos procesos y nuevos métodos analíticos. Los biosimilares no
son genéricos.
Registro centralizado europeo (EMEA). Requiere pruebas científicas mucho
más exigentes para su autorización que la exigida para un medicamento genérico.
Por ello, para su aprobación, necesitan datos originales de ensayos clínicos así
como una certificación de bioequivalencia que demuestre que son “similares”
al producto original, pero también estudios de seguridad, eficacia y calidad suficientes.
La existencia de ligeras diferencias entre un biosimilar respecto al original puede
tener consecuencias clínicas.
Pequeñas modificaciones estructurales producen cambios en la identificación
de proteínas, reconocimiento y unión a ligandos, actividad biológica, estabilidad,
farmacocinética e inmunogenicidad, pudiendo no ser igualmente eficaces.
Por ejemplo, la glucosilación de epoetinas biosimilares es distinta para cada
caso, y ello puede motivar, entre otras cosas, que el fármaco glucosilado pierda
hasta un 20% de actividad.
A las autoridades sanitarias de cada país les corresponde establecer la regulación sobre
aspectos relativos a la comercialización, en concreto sobre los sistemas de trazabilidad
y la implantación de una correcta farmacovigilancia que garanticen que los biosimilares
se utilizan de manera segura y adecuada en la práctica clínica. De hecho, uno de los
aspectos regulatorios fundamentales de estos medicamentos es la exigencia de realizar
exhaustivos programas de farmacovigilancia, que incluyan planes integrales de gestión
de riesgos y permitan registrar la posible incidencia de reacciones inmunogénicas no
previstas, uno de los problemas fundamentales de los biosimilares.
En este contexto, el Ministerio de Sanidad y Consumo ha regulado un aspecto crucial
en la dispensación de estos medicamentos: la capacidad de sustitución. De acuerdo
con el Ministerio, los medicamentos biotecnológicos no pueden ser sustituidos sin autorización
expresa del médico. Así se desprende de la Orden SCO/2874/2007, de 28
de septiembre de 2007, por la que se establecen los medicamentos que constituyen
excepción a la posible sustitución por el farmacéutico sin la autorización expresa del
médico prescriptor por razón de sus características de biodisponibilidad y estrecho rango
terapéutico, con arreglo al artículo 86.4 de la Ley 29/2006, de 26 de julio, de Garantías
y Uso Racional de los Medicamentos y Productos Sanitarios. Según se especifica
en la orden, el objetivo primordial es asegurar la protección de la salud de los pacientes.
En su único artículo especifica que no podrán sustituirse en el acto de dispensación
sin la autorización expresa del médico prescriptor los siguientes medicamentos:
a) Los medicamentos biológicos (insulinas, hemoderivados, vacunas, medicamentos
biotecnológicos).

) Los medicamentos que contengan alguno de los principios activos considerados
de estrecho margen terapéutico incluidos en el anexo I, excepto cuando se
administren por vía intravenosa.
c) Los medicamentos que contengan principios activos sujetos a especial control
médico o aquellos que requieran medidas específicas de seguimiento por motivos
de seguridad y que se relacionan en el anexo II.
d) Los medicamentos para el aparato respiratorio administrados por vía inhalatoria.
2. La Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios elaborará un listado
de medicamentos no sustituibles, que será de acceso público.
3. Con carácter excepcional y por motivos de riesgo para la salud, el Ministerio de
Sanidad y Consumo podrá establecer, mediante resolución motivada a la que se
le dará la debida publicidad, que un medicamento no incluido en el apartado 1
no es sustituible en el momento de la dispensación.
Responsabilidad del farmacéutico
De acuerdo con la normativa reguladora, el farmacéutico como profesional especialista
del medicamento desempeña un papel central, especialmente si se considera que su
actuación profesional cubre tanto el campo de la medicina humana como de la medicina
veterinaria. Tanto en el ámbito comunitario como en el hospitalario, la disponibilidad
profesional y la actuación centrada específicamente en el medicamento favorece el
cumplimiento de las obligaciones de farmacovigilancia.
Adicionalmente, la Organización Profesional Farmacéutica ha puesto en manos de los
farmacéuticos españoles un conjunto de herramientas profesionales para optimizar su
actuación. Entre ellas, destaca, por su eficiencia informática, la calidad de su información
y el diseño específico, el BOT+, la aplicación informática que recoge todo el mercado
farmacéutico español, incluyendo tanto el comunitario como el hospitalario. En la
labor de farmacovigilancia, esta herramienta nos ayuda mediante:
Actualización de la información, vía internet, de forma semanal.
Elaboración especializada de la información e independencia económica.
Incorporación de información oficial, ficha técnica, adicional.
Incorporación de mensajes de alerta específicos al consultar cualquier fármaco, tanto
por principio activo como por denominación comercial, entre los que cabe destacar
mensajes de:
– Indicación de antigüedad inferior a 5años.
– Existencia de notas específicas de seguridad de la AEMPS y/o EMEA.
– Posibilidad de positivo en dopaje deportivo.
– Riesgo especial de interacciones.
– Imposibilidad legal de sustitución.
– Posibilidad de confusión fonética y/u ortográfica con otros medicamentos.
– Presencia de determinados excipientes.
– Grave riesgo teratogénico, etc.
Adicionalmente, la aplicación dispone de un módulo de Atención Farmacéutica, que
permite consultar y registrar el uso de medicamentos, cruzando la información del fármaco
con la suministrada voluntariamente por el paciente, lo que se traduce en la de-
EQUIVALENCIAS TERAPÉUTICAS DE LOS
MEDICAMENTOS BIOTECNOLÓGICOS
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EQUIVALENCIAS TERAPÉUTICAS DE LOS
MEDICAMENTOS BIOTECNOLÓGICOS
tección de problemas de salud. Igualmente, favorece el seguimiento farmacoterapéutico
en los términos que contempla la legislación española, ayudando en la elaboración
automatizada y personalizada de comunicaciones de sospecha de efectos adversos de
medicamento, que pueden ser remitidos por vía postal o electrónica, según las indicaciones
específicas de cada Comunidad Autónoma.
BIBLIOGRAFÍA:
1. CHMP/437/04.Guideline on Similar Biological Medicinal Products (CHMP adopted September
2005).
2. EMEA/CHMP/BWP/49348/05. Guideline on Similar Biological Medicinal Products containing
Biotechnology-Derived Proteins as Active Substance: Quality Issues (February 2006).
3. EMEA/CHMP/42832/05. Guideline on Similar Biological Medicinal Products containing Biotechnology-Derived
Proteins as Active Substance: Non-Clinical and Clinical Issues (February
2006).

Alfredo Carrato Mena
Las implicaciones clínicas de los
intercambios terapéuticos de los
medicamentos oncológicos
Los fármacos biológicos, derivados de un organismo vivo o fuente biológica, han experimentado
un crecimiento importante como parte del tratamiento del cáncer. En el periodo
2001-2006, aumentaron anualmente un 20%, respecto al 6-8% de crecimiento
del mercado farmacéutico (1) . Los anticuerpos monoclonales murinos, quiméricos o humanizados,
los agentes dirigidos a dianas específicas, las citoquinas, los factores de crecimiento
hematopoyéticos, etc. se han incorporado al arsenal terapéutico para mejorar
la eficacia de los tratamientos contra el cáncer (tabla 1). También se han incrementado
los costes y los biosimilares pueden ofrecer una oportunidad para reducirlos. Recientemente,
el Comité de Medicamentos Humanos (CHMP) de la EMEA ha aprobado la
utilización de biosimilares de la eritropoyetina alfa y de filgastrim, factor estimulante de
colonias de granulocitos (G-CSF).
USA Unión Europea
Citoquinas e inmunomoduladores 9 12
Inmunosupresores 12 11
Tabla 1.
Biológicos antineoplásicos e inmunomoduladores,
aprobados entre enero de 1995 y junio de 2007 (1)
Pequeñas diferencias en el proceso de producción y purificación de un fármaco biológico
pueden influir en las características del producto final. Por ello, un biosimilar es un
fármaco parecido, pero no idéntico a la molécula original. Su desarrollo ha sido propiciado
por la extinción de las patentes de ciertos medicamentos biológicos (citoquinas,
eritropoyetinas, G-CSF, etc.) y por el progresivo perfeccionamiento de la biotecnología.
Por otra parte, también los fabricantes de los medicamentos originales han modernizado
su proceso de producción acorde con la tecnología más actualizada.
Biosimilares
Los biosimilares son proteínas de alto peso molecular con estructura compleja e inestable
y riesgo de inmunogenicidad. No tienen ninguna similitud con los denominados
genéricos, que son moléculas mucho más pequeñas, parecidas al fármaco original, y
obtenidas por síntesis química. Su tiempo de desarrollo y costes de producción por fármaco,
son distintos: los genéricos requieren unos 3 años y de 1-1,5 millones de euros,
y los biosimilares precisan de 6 a 9 años y de un presupuesto de 50-100 millones de
euros.
Los biosimilares, al contrario que con los genéricos, se aprueban mediante el procedimiento
de autorización centralizada por las agencias regulatorias europeas (EMEA) y
norteamericanas (FDA), que exigen un programa de ensayos clínicos fase I y III, con-
EQUIVALENCIAS TERAPÉUTICAS DE LOS
MEDICAMENTOS BIOTECNOLÓGICOS
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EQUIVALENCIAS TERAPÉUTICAS DE LOS
MEDICAMENTOS BIOTECNOLÓGICOS
trolado y adecuadamente dimensionado, en el que se demuestre la seguridad y la
equivalencia terapéutica del biosimilar respecto al fármaco de referencia, para cada una
de las indicaciones del mismo. Una vez demostrada la equivalencia en la principal indicación,
se puede hacer una extrapolación al resto de indicaciones. Este es, no obstante,
un aspecto que inquieta a los clínicos cuando existen dudas fundamentadas de que el
mecanismo de acción no sea el mismo para las diferentes indicaciones (tabla 2). La
eficacia en cada indicación debe ser demostrada.
Preguntas de los oncólogos ante los biosimilares
Seguridad, Eficacia y Calidad del producto demostrada mediante los resultados
de ensayos clínicos dimensionados.
Inmunogenicidad
Sustitución/ Intercambiabilidad
Farmacovigilancia/ Plan de Gestión de Riesgos
Tabla 2.
Preguntas de los oncólogos ante los biosimilares
Por otro lado, los resultados de dichos ensayos clínicos deberían ser publicados en
revistas biomédicas de prestigio que utilicen la revisión por pares, algo que todavía no
sucede. Y que el laboratorio farmacéutico que lo elabore esté sometido a auditorias por
las autoridades competentes que certifiquen la calidad del proceso, así como la eficacia
y la seguridad del biosimilar.
Los medicamentos biológicos, entre los que se encuentran los biotecnológicos, constituyen
una excepción a la posible sustitución por el farmacéutico, de acuerdo con la Orden
SCO/2874/2007 de 28 de septiembre del Ministerio Sanidad y Consumo (MSC).
Valorar si son intercambiables los biosimilares por las moléculas originales es un debate
que puede tener lugar en las Comisiones de Farmacia de los Hospitales, donde tienen
que estar plenamente representadas todas las partes implicadas: médicos, farmacéuticos
y administración.
En este sentido, el parámetro coste/eficacia tendrá indudablemente un peso específico
relevante en la sustitución pero no único. También intervienen la historia clínica del
paciente, su tipo de patología, la indicación, la dosis y características del producto (eficacia,
seguridad, inmunogenicidad), así como la trazabilidad y farmacovigilancia.
Farmacovigilancia
El conocimiento de un nuevo fármaco es incompleto en el momento de su aprobación,
sobre todo en cuanto a su seguridad. Por este motivo, los programas de farmacovigilancia
son necesarios para registrar los efectos no identificados en el programa de desarrollo
clínico, que pueden suceder en pacientes con diferentes características genéticas
y metabólicas, y sobre aspectos relacionados con la inmunogenicidad, efectos adversos
locales y sistémicos, etc. Es conocido el caso de la aplasia eritrocitaria pura inducida por
anticuerpos, en algunos pacientes tratados con tipo determinado de eritropoyetina, en
la que se sustituyó la albúmina por polisorbato 80 y glicina (2) . La inducción de inmu-

nogenicidad generalmente no es clínicamente relevante, pero puede ocasionar trastornos
derivados de autoinmunidad o pérdida de eficacia de la molécula. Las iniciativas de
las autoridades sanitarias relacionadas con la seguridad, pueden fundamentarse en los
ensayos clínicos, estudios epidemiológicos, casos publicados y farmacovigilancia.
La DCI: Denominación común internacional
«El objetivo del sistema de DCI... es importante para identificar claramente,
prescribir con seguridad y dispensar medicamentos a los pacientes, y para la
comunicación y el intercambio de información entre profesionales de la salud y
científicos de todo el mundo.»
Nombre científico: Factor estimulante de colonias de granulocitos, etc.
Denominación común internacional, DCI:
– Nombre técnico para las especialidades farmacéuticas, como epoetina α,
filgrastim, pegfilgrastim y paracetamol
– Identificación universal del principio activo
A la versión genérica de los medicamentos químicos se les asigna la misma DCI
La OMS ha decidido que los biosimilares no precisan de una nomenclatura
especial en relación con el medicamento biotecnológico original
Joung y cols. Biologicals 2008. doi:10.1016/j.biologicals.2007.11.004
Declerck P. Drug Safety 2007;30(12)1087-1092.
Tabla 3.
Cuestiones críticas de los biosimilares de G-CSF:
Seguridad, Farmacovigilancia y trazabilidad
Entre 1995 y 2007 se aprobaron un total de 174 fármacos biológicos, excluyendo vacunas,
productos alergénicos y transfusionales (136 en USA y 105 en Europa). En 41
de ellos (23.6%) se tomaron medidas regulatorias por seguridad (1) . Por ello, y a pesar
que la OMS decidió que los biosimilares no precisaban de una nomenclatura especial,
respecto al medicamento biotecnológico original y que bastaba con el nombre técnico
del principio activo o denominación común internacional (DCI), la Agencia Española del
Medicamento del MSC ha cursado un plan de farmacovigilancia en el que cuando se
recibe una nota con posibles reacciones adversas, se debe identificar el fármaco por el
nombre completo, junto con su marca comercial, número de lote y nombre del laboratorio
titular, asegurando su trazabilidad.
En conclusión, es necesario garantizar continuadamente la calidad, eficacia y seguridad
de los biosimilares para que puedan ser utilizados en las mismas indicaciones de las
moléculas originales, en beneficio de nuestros pacientes con cáncer.
BIBLIOGRAFÍA
1.- Giezen TJ, Mantel-Teeuwisse AK, Straus SM et al. Safety-related regulatory actions for biologicals
approved in the United States and in the European Union. JAMA 2008; 300:1887-96
2.- Schellekens H, Jiskoot W. Eprex-associated pure red cell aplasia and leachates. Nat Biotechnol.
2006; 24(6):613-614.
EQUIVALENCIAS TERAPÉUTICAS DE LOS
MEDICAMENTOS BIOTECNOLÓGICOS
55

Adrián Alegre Amor
Las implicaciones clínicas de los
intercambios terapéuticos de los
medicamentos hematológicos
El desarrollo de la Hematología Clínica en los últimos años no hubiera sido posible sin
la disponibilidad de los medicamentos biotecnológicos. Estos han revolucionado el tratamiento
de los pacientes mejorando los resultados clínicos y, por tanto, el pronóstico
de patologías como la leucemia, el linfoma o el mieloma. Gran parte de los avances
registrados están asociados a estos agentes.
Existen múltiples fármacos biotecnológicos basados en ingeniería recombinante utilizados
en Hematología desde hace años: los Factores de Crecimiento Hematopoyético
(FCH) como el factor de crecimiento granulocítico y granulomonocítico (rHU G-CSF y
rHu GM-CSF) y los agentes eritropoyéticos (eritropoyetina alfa y beta y darbepoetina;
los interferones, los fármacos para coagulopatías congénitas, los anticuerpos monoclonales
o los agentes contra dianas moleculares). En este caso, nos vamos a centrar en
los primeros.
Factor de Crecimiento Granulocítico
Los G-CSFs actúan sobre el receptor del factor estimulante de colonias granulocíticas
y genera no sólo la proliferación sino también la diferenciación y maduración. Las indicaciones
del G-CSF para acortar el período de la neutropenia inducida por quimioterapia
y lograr disminuir la morbi-mortalidad de los tratamientos mielosupresores están
bien establecidas y son conocidas. Este agente ha permitido aplicar dosis intensivas en
neoplasias hematológicas, favoreciendo además un alto grado de cumplimiento terapéutico.
Su utilización ha contribuido a mejorar los resultados de las terapias de intensificación
en los Programas de Trasplante Hematopoyético Autólogo y Alogénico tanto en
adultos como en niños.
Asimismo, el G-CSF ha posibilitado que, en la actualidad, el soporte celular empleado
sea la sangre periférica en lugar de la médula ósea. De esta forma se evita la anestesia
general en los pacientes y se acorta el período de aplasia del trasplante. Existen indicaciones
y guías sobre el empleo de los agentes eritropoyéticos para incrementar la
hemoglobina y así mejorar la calidad de vida, reduciendo las transfusiones en pacientes
con diversos procesos hematológicos.
Con estos medicamentos existe una amplia experiencia clínica que ha permitido demostrar
la eficacia y seguridad de los mismos en miles de pacientes. Esta evidencia se
ha confirmado en la práctica clínica por lo que estos fármacos gozan de gran confianza
entre los hematólogos.
Biosimilares
Al expirar la patente de algunos FCH se han desarrollado los primeros fármacos biosimilares.
La Agencia Europea de Medicamentos (EMEA) ya ha aprobado el primer fár-
EQUIVALENCIAS TERAPÉUTICAS DE LOS
MEDICAMENTOS BIOTECNOLÓGICOS
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EQUIVALENCIAS TERAPÉUTICAS DE LOS
MEDICAMENTOS BIOTECNOLÓGICOS
maco biosimilar del G-CSF con las mismas indicaciones clínicas. Sin embargo, estos
medicamentos plantean inquietudes entre los médicos.
En Hematología al igual que en otras áreas de la Medicina, el desarrollo de fármacos
para nuestra actividad se basa en tres grandes pilares: calidad, eficacia y seguridad, y
la aparición de los biosimilares nos plantea necesariamente una serie de inquietudes.
Siempre se debe anteponer la seguridad del paciente, pero en este caso, la seguridad
no está tan ligada a los efectos secundarios sino a que el medicamento sea eficaz y
de calidad, es decir, que no haya ninguna duda sobre la acción del medicamento ya
que de ella depende la seguridad de recuperación de los tratamientos antineoplásicos
aplicados.
Junto a este aspecto, existen otras cuestiones que preocupan en este momento: la
inmunogenicidad, la extrapolación a indicaciones que no se han probado en investigación
clínica, la sustitución e intercambialidad y el impacto real en el coste.
Los fármacos biotecnológicos presentan riesgo de producir inmunogenicidad. El sistema
inmune puede detectar alteraciones generadas durante la producción de las proteínas
recombinantes que no se detectan fácilmente con los métodos analíticos. Por
este motivo es imposible predecir la inmunogenicidad, la cual puede tener importantes
consecuencias clínicas. No obstante, en el caso de G-CSF y a pesar de los miles de
pacientes tratados, no se han observado nunca anticuerpos neutralizantes. Desconocemos,
no obstante, si los biosimilares se comportarán de esta forma. Por ello, una
condición indispensable exigida a los biosimilares es que demuestren un perfil nulo de
inmunogenicidad.
Respecto a la equivalencia terapéutica y, aunque se han realizado los ensayos con el
biosimilar del G-CSF exigidos por la EMEA, la experiencia clínica resulta muy reducida
en Hematología ya que más del 90% de los pacientes presentaban un tumor sólido.
Por ejemplo no hay experiencia para la aplicación de un fármaco biosimilar como el
G-CSF en donantes sanos para colecta de progenitores para trasplante alogénico. Además,
los biosimilares, deben de demostrar como los FCH originales, una total seguridad
respecto a la no inducción de leucemogénesis, especialmente en procesos como mielodisplasias.
Otra de las inquietudes que plantean los biosimilares se refiere a la extrapolación (Tabla
1). La aprobación del primer biosimilar de G-CSF por parte de la EMEA ha sido para la
neutropenia inducida por quimioterapia (NIQ) (excepto en la Leucemia Mieloide Crónica
y los Síndromes Mielodisplásicos). Para las otras indicaciones, la aprobación se ha
realizado por extrapolación, asumiendo que el biosimilar tiene una acción idéntica a la
del fármaco innovador. Hasta el momento la extrapolación en Hematología se ha producido
con Leucemia Mieloide Aguda en tratamiento con quimioterapia, trasplante de
médula ósea, movilización de progenitores hematopoyéticos a sangre periférica para el
trasplante de progenitores hematopoyéticos y neutropenia congénita, cíclica o idiopática
severa. Es decir de una sola indicación se han registrado cuatro extrapolaciones. Estas
plantean, sin embargo, problemas. Por ejemplo, la movilización de progenitores puede
ser diferente según la patología y puede originar peores resultados clínicos. Así, al mo-

vilizar no sólo obtenemos células CD34+ sino también linfocitos T CD3+ y desconocemos
las implicaciones en el resultado del trasplante de progenitores hematopoyéticos.
La extrapolación de indicaciones debiera realizarse con estudios clínicos suficientes en
estos casos.
Extensión de la indicación del Biosimilar del G-CSF por Extrapolación
Algunas Incertidumbres:
– El modo de acción en la movilización de progenitores Hematopoyéticos
puede ser diferente y originar un peor resultado clínico (subpoblaciones
celulares)
– Evaluación de leucemogénesis
– NIQ de TPH diferente a quimioterapia a dosis estándar
– Efecto en Donantes Sanos
– Efecto en Neutropenia Inmune, Cíclica o Familiar Severa
– Efecto en Neutropenia Severa Medicamentosa
– …
NIQ: Neutropenia inducida por la quimioterapia EMEA. 2006.
http://www.emea.europa.eu/pdfs/human/biosimilar/3132905en.pdf
Crommelin . Eur J Hosp Pharm 2007;13(2):68-74.
Tabla 1.
Aprobación de los Biosimilares de G-CSF: Incertidumbres en Hematología
La intercambiabilidad y la sustitución terapéutica de los agentes disponibles no debiera
hacerse de forma automática y bajo criterios sólo económicos. En esta cuestión han de
participar las Comisiones de Farmacia y Terapéutica y adoptar una decisión conjunta
con los médicos prescriptores ya que pequeñas diferencias pueden tener consecuencias
importantes.
Por otra parte, las ventajas del biosimilar del G-CSF no supera las aportaciones observadas
y demostradas con pegfilgrastim durante tantos años: diferente mecanismo de
acción, más potente, y la comodidad de una sola aplicación tanto para recuperación de
neutropenia como para movilización de progenitores.
En definitiva, hay una reducida experimentación clínica en Hematología en el momento
en que se aprueba el biosimilar mencionado y habrá que evaluar la eficacia, calidad y
seguridad con el paso tiempo una vez aprobado. Existe incertidumbre sobre la extrapolación
de los datos a otras indicaciones y se deben clarificar los detalles específicos de
sustitución del innovador por el biosimilar. La farmacovigilacia debe ser estricta para evitar
problemas de salud pública. Los médicos, farmacéuticos y pacientes deben recibir
una información adecuada. Las Comisiones de Farmacia y Terapéutica en comunicación
con los especialistas clínicos deben evaluar con rigor estos aspectos antes de incluir los
biosimilares en la guía farmacoterapéutica.
EQUIVALENCIAS TERAPÉUTICAS DE LOS
MEDICAMENTOS BIOTECNOLÓGICOS
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EQUIVALENCIAS TERAPÉUTICAS DE LOS
MEDICAMENTOS BIOTECNOLÓGICOS
Biosimilares del G.CSF en Hematología: Resumen
Reducida Experimentación Clínica en Hematología el momento de la aprobación
– A evaluar: Eficacia, Calidad y Seguridad
Incertidumbres respecto a la Extrapolación automática a otras indicaciones:
– LMA Trasplante de Médula Osea, Movilización de Progenitores Hematopoyéticos
y Neutropenia congénita, cíclica o idiopática severa.
Es necesario clarificar los detalles específicos de la sustitución del producto
innovador por un G-CSF biosimilar.
La Farmacovigilancia debe ser muy estricta para evitar problemas de salud
pública
Debe proporcionarse mayor Información a los médicos, farmacéuticos y pacientes
para poder decidir adecuadamente
Es preciso que se establezca un acuerdo con los Especialistas Prescriptores.
Las Comisiones de Farmacia y Terapéutica de los hospitales deben evaluar
con rigor estos aspectos antes de la inclusión automática de los Biosimilares.
Tabla 2.
“Las Implicaciones Clínicas de los Intercambios Terapéuticos
de los Medicamentos Hematológicos”
Probablemente el uso de estos agentes en un futuro, con una buena observación no
sólo de farmacovigilancia sino también de eficacia, despeje muchas de las dudas que
se suscitan en este momento. Por otra parte, siempre que se cumpla todo lo indicado,
estas nuevas opciones serán más aceptadas si esto permite un acceso más fácil a un
mayor número de pacientes, considerando el coste de los fármacos biotecnológicos.
Estamos obligados a aceptar la realidad pero no anteponiendo los factores de seguridad
y eficacia.

Albert Jovell
El paciente ante la información y la
innovación
No existen publicados en nuestro contexto muchos estudios que evalúen la actitud
de los pacientes ante la información y la innovación. Es por ello necesario favorecer la
realización de investigaciones específicas que analicen cuáles son los comportamientos
de los pacientes ante la información y la perspectiva que tienen con respecto a la
innovación. Este tipo de estudios sociológicos permitirán interpretar los cambios en las
formas de actuar y de comportarse de los pacientes y sus familias, así como valorar
como responden a las nuevas tendencias producidas en la sanidad actual. Un aspecto
relevante si consideramos que en la sanidad del futuro, la innovación y la información
serán esenciales.
Probablemente la sanidad está experimentando en la actualidad un cambio social sin
precedentes en la historia. La naturaleza de este cambio está asociada a las variaciones
en la demografía, en el tipo de enfermedad prevalente, en la naturaleza de la tecnología
sanitaria, en la introducción de las tecnologías de la información y la comunicación,
en la globalización de la economía, en la aparición de nuevas profesiones sanitarias, en
el mayor nivel cultural de los ciudadanos, en la constante presencia de noticias relacionadas
con la salud en los medios de comunicación y en la reestructuración del sistema
sanitario español en un sistema federal.
A estos factores de cambio social se añaden otros coyunturales que modulan el proceso
como: las mayores posibilidades diagnósticas, la introducción de terapias personalizadas,
la disminución de los recursos financieros destinados a la sanidad, la disminución
de la oferta de médicos y enfermeras, y la activación del paciente.
El paciente activo
Algunos de los factores descritos en el epígrafe anterior han determinado la aparición
de un nuevo modelo de paciente, aún minoritario en España, que adopta un rol más
activo en la búsqueda de información sobre salud y que, además, quiere conocer las
innovaciones de las que se puede beneficiar. El rol de paciente activo puede se desempeñado
por el propio paciente o por un familiar directo. Este hecho se produce con
bastante frecuencia en el caso de los padres de niños afectados por enfermedades graves
que, por otra parte participan de forma activa en asociaciones de pacientes y en la
creación de organizaciones específicas; y en los hijos de pacientes de edad avanzada.
Esta activación de pacientes y de familiares directos está relacionada con la mayor accesibilidad
a la información sanitaria a través de los medios de comunicación y de
Internet, que se convierten, junto con el médico, en las fuentes de información para el
ciudadano y el paciente en el siglo XXI.
Esta accesibilidad determina tres tipos de pacientes: los no informados, los adecuadamente
informados y los sobreinformados. El primer tipo corresponde al modelo de
paciente tradicional, que mantiene con los profesionales de la salud una relación paternalista
según la cuál impera la decisión de aquellos que poseen el conocimiento y
EQUIVALENCIAS TERAPÉUTICAS DE LOS
MEDICAMENTOS BIOTECNOLÓGICOS
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EQUIVALENCIAS TERAPÉUTICAS DE LOS
MEDICAMENTOS BIOTECNOLÓGICOS
la experiencia. Es éste un modelo de confianza ciega, que suele darse en pacientes de
edad avanzada y en casos de enfermedades graves.
Estudios realizados en la Fundación Josep Laporte con pacientes de cáncer (1) ponen
de manifiesto que muchos pacientes ante el gran impacto psicológico que supone el
diagnóstico de la enfermedad y la complejidad del proceso de decisiones prefieren que
el médico adopte las decisiones sin necesidad de iniciar un proceso de información y
consulta con los profesionales. Desde una perspectiva ética es legítimo que un paciente
no quiera recibir más información, lo que obliga moralmente al médico a actuar en
interés del paciente al que atiende y representa sin negarle el acceso a tratamientos
que le puedan ser beneficiosos. Esta consideración es relevante porque la confianza
entre el paciente y su médico es asimétrica y surge de la condición de vulnerabilidad
del primero que apela a la conciencia de los profesionales en la toma de decisiones
clínicas. También es importante considerar que tras este proceso de confianza ciega
existe la creencia por parte del paciente que aunque él no tenga la información, el médico
dispone de la misma y sabrá utilizarla de la forma más adecuada.
En el lado opuesto se encontraría del paciente, o familiar, sobreinformado. Este tipo de
enfermo, impensable hace unos años cuando la información estaba restringida a sesiones
clínicas y bibliotecas médicas, está muy relacionado con la incorporación de Internet
a nuestras vidas. Las páginas de salud son, según diferentes expertos, las más consultadas
en Internet por los usuarios después de las de ocio. Las posibles confusiones
que se pueden generar al acceder a múltiples fuentes de información, de procedencia
diversa y con calidad no contrastada ha suscitado la necesidad de introducir sellos de
calidad en Internet, como el Health on the Net, o al desarrollo de páginas específicas
para pacientes, como las de la Universidad de los Pacientes (www.universidadpacientes.org).
Obviamente, la misma naturaleza de Internet impide prohibir la difusión de
cierta información o poner límites geográficos a la misma. Por otra parte, la posible
confusión que se genera en el paciente sobreinformado no sólo aparece asociada a la
diversidad de las fuentes de información sino a las propias limitaciones cognitivas del
receptor de la misma al interpretar y aplicar a un caso clínico individual una información
de carácter genérico.
Una alternativa a las fuentes genéricas de información en Internet puede ser la que
proporcionan de forma más específica, y a veces con la ayuda de expertos, las asociaciones
de pacientes, donde destaca el área de cáncer (www.todocancer.es y www.aeal.
org). Las asociaciones de pacientes se están convirtiendo en fuentes de información y
en intermediarios entre el paciente individual y los demás agentes de salud incorporando,
además, la segunda opinión médica como servicio a sus asociados.
Con respecto a los escasos datos relativos a las necesidades informativas de la población,
se pueden hipotetizar diferentes actitudes. Las variables edad, nivel cultural y
gravedad de la enfermedad influyen de forma directa en la necesidad de información.
De esta forma, la demanda de información será menor a mayor edad y menor nivel
de educación formal, mientras que aumentará en los pacientes o cuidadores jóvenes
y en aquellos con una mayor educación formal. Por otra parte, la enfermedad grave
tendrá un efecto detractor en la demanda de información, mientras que los pacientes

afectados de enfermedades crónicas, dónde destacan los diabéticos, buscan información
sobre la enfermedad y sobre su salud desde diferentes fuentes contrastadas, lo
que favorece un mayor autocontrol de la misma y la adopción de estilos de vida más
saludables. En relación a los datos poblacionales, el estudio OBSYM (2) realizado en el
año 2001 en una muestra de 6.528 mujeres españolas mayores de 16 años evidenció
que tres de cada cuatro no recibía información sobre temas de salud y el 75% que la
recibía no la entendía.
El paciente ante la innovación
El concepto de innovación diagnóstica y terapéutica en medicina es desconocido para
la mayoría de los pacientes y de los ciudadanos, a pesar del esfuerzo que han realizado
los medios de comunicación en los últimos años por informar cada vez más sobre
temas de salud. Es difícil en ausencia de estudios específicos determinar el porqué se
produce esta situación, que se ha hecho visible en un estudio reciente realizado por la
Fundación Josep Laporte sobre el valor terapéutico percibido por los pacientes. Sin embargo,
se pueden plantear algunas hipótesis que intenten explicar este distanciamiento
entre el paciente y la innovación (Tabla 1).
¿Por qué los pacientes no perciben la innovación como tal?
❑ Escasa cultura científica de la población
❑ Discurso sanitario basado en la enfermedad no en los tratamientos
❑ Medios de comunicación orientados hacia el descubrimiento científico y los
resultados excepcionales
❑ Predominio de la cirugía y los equipamientos
❑ Los productores de innovación no pueden informar a la población sobre sus
productos
❑ Confianza depositada en el médico como referencia de innovación
Tabla 1.
La inexistencia de una definición fácil de entender y de asimilar, así como la naturaleza
semántica genérica de la palabra, dificulta que se comprenda la innovación terapéutica
como tal, aunque quizás resulta más fácil caso de los procedimientos diagnósticos que
se pueden visualizar o aquellas técnicas terapéuticas que implican el ejercicio de habilidades
manuales, como los láser o la cirugía laparoscópica. A todo esto se une un nivel
de cultura científica bajo y un gran desconocimiento sobre lo que supone la biotecnología
y sus aplicaciones.
Los pacientes tienen una elevada confianza en los médicos y en la sanidad pública en
España, tal y como ha puesto de manifiesto el estudio “Confianza en el Sistema Nacional
de Salud” desarrollado por la Fundación Josep Laporte y la Universidad de Harvard
(3) . Esta confianza sitúa al médico y al centro como referentes de innovación y, por lo
tanto, el paciente espera que adopten las innovaciones oportunas para la mejora de
su salud. Las diferentes alternativas terapéuticas se visualizan como elementos que el
profesional sabe utilizar de forma apropiada y beneficiosa. Esta visión lejana, genérica y
subrogada de la innovación implica que el paciente no percibe, desconoce, no entien-
EQUIVALENCIAS TERAPÉUTICAS DE LOS
MEDICAMENTOS BIOTECNOLÓGICOS
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EQUIVALENCIAS TERAPÉUTICAS DE LOS
MEDICAMENTOS BIOTECNOLÓGICOS
de la diferencia entre medicamentos de marca y genéricos o entre productos biotecnológicos
y biosimilares, aunque posiblemente las campañas gubernamentales a favor de
los genéricos aumente la minoría de pacientes capaces de comprender las diferencias.
Innovación centrada en los pacientes
El hecho de que la palabra innovación resuene en forma de múltiples connotaciones
en los pacientes no elude la necesidad de promover una mayor cultura científica de la
población, con el objeto de disminuir el vacío de información existente, y que los pacientes
tengan asimilado un concepto válido y aplicable sobre la innovación (Tabla 2).
Innovación desde la perspectiva del paciente
❑ Centrada en la mejora de la salud y la calidad de vida
❑ Eficacia terapéutica más relevante que la seguridad
❑ Tratamientos personalizados acorde a necesidades específicas y siguiendo planes
terapéuticos
❑ Validando la adherencia terapéutica
❑ Teniendo en cuenta los resultados clínicos a largo plazo
Tabla 2.
En este sentido, sólo un colectivo de pacientes específico, con una elevada formación
académica y una importante capacidad de asimilación de la enfermedad, parece estar
interesado en el conocimiento relacionado con las nuevas tecnologías diagnósticas o
las terapias innovadoras. No está difundido el conocimiento relacionado con esas innovaciones
entre la mayoría de los pacientes, por lo que difícilmente se puede mantener
una actitud determinada hacia lo que no se conoce.
En España, el colectivo más sensible a la innovación corresponde a los pacientes afiliados
a asociaciones de pacientes. En los últimos años algunas de estas asociaciones
han organizado congresos en los que participan profesionales que hablan sobre los
avances diagnósticos y terapéuticos. Además, los miembros de asociaciones de pacientes
acuden a reuniones científicas en busca del conocimiento sobre los ensayos clínicos
en curso. Estos pacientes más activos promueven una adopción más temprana de
las innovaciones terapéuticas mediante la disminución de los períodos de investigación
y la reducción de los trámites burocráticos.
El paciente formado
Los cambios descritos en los apartados anteriores permiten hipotetizar que en los próximos
años se producirá una mayor masa crítica de pacientes que no sólo accederán a
una mejor información sobre las innovaciones, sino que tendrán una mayor información
y conocimiento sobre las condiciones clínicas que les afectan. Esta transición desde el
paciente ignorado al informado tiene su culminación en el desarrollo de estrategias
específicas de educación que determinan la condición de paciente experto. La Universidad
de los Pacientes ha iniciado esta formación con la acreditación mediante titulación
específica por parte de la Universitat Autonoma de Barcelona (UAB). Los beneficios de

este tipo de formación han sido demostrados en diferentes estudios, incluidos ensayos
clínicos realizados en los Estados Unidos y en Gran Bretaña (Tabla 3).
Beneficios de la formación para pacientes
❑ Mejor control de síntomas
❑ Disminuye visitas a urgencias
❑ Reduce la frecuencia en atención primaria
❑ Aumenta la adherencia terapéutica
❑ Promueve la adopción de estilos de vida saludables
❑ Mejora la comunicación con el médico
❑ Incrementa la autoestima
Tabla 3.
La formación de los pacientes y de los cuidadores directos tiene como finalidad aumentar
la denominada alfabetización sanitaria (health literacy), orientada al incremento
de las competencias y habilidades de salud. Un nivel bajo de competencias implica una
peor percepción del estado de salud, una mayor utilización de los servicios sanitarios y
un mayor coste de la asistencia sanitaria. Curiosamente, el aumento de la alfabetización
de la población española producido en los últimos 40 años no se ha acompañado de
un incremento de las habilidades y del conocimiento en temas de salud.
Por otra parte, la posible crisis del estado del bienestar supondrá una transferencia de
responsabilidades desde los gobiernos hacia los ciudadanos. Esto permitirá la consolidación
de las asociaciones de pacientes como intermediarios en los procesos de información
sobre los avances diagnósticos y terapéuticos. Los diferentes cambios descritos
en este artículo supondrán la transición desde un paciente pasivo a un paciente activo,
mejor informado, formado y que participará en las investigaciones clínicas y en la promoción
de la adopción de las innovaciones.
BIBLIOGRAFÍA
1. (www.fbjoseplaporte.org)
2. (www.obsym.org)
3. (www.fbjoseplaporte.org).
EQUIVALENCIAS TERAPÉUTICAS DE LOS
MEDICAMENTOS BIOTECNOLÓGICOS
65

Jordi Faus
Los límites legales en la equivalencia
terapéutica de los medicamentos
biotecnológicos
Cualquier medicamento precisa, para su comercialización, una autorización administrativa
que se concede tras un proceso de evaluación de su calidad, eficacia y seguridad.
Esta evaluación comporta, normalmente, el análisis de los resultados de pruebas preclínicas
y de ensayos clínicos.
En algunos casos, este proceso de evaluación puede ser abreviado. Así, la normativa
comunitaria y española contemplan que un medicamento puede autorizarse sin aportar
resultados de pruebas pre-clínicas y de ensayos clínicos si demuestra ser genérico
de otro de referencia y si han transcurrido ciertos plazos desde que el medicamento
de referencia fue aprobado por primera vez. Para que un producto sea genérico debe
acreditar que tiene la misma composición cualitativa y cuantitativa en principios activos
y la misma forma farmacéutica que el de referencia, y ser, además, bioequivalente. Esto
último se demuestra mediante estudios adecuados de biodisponibilidad.
En el caso de los medicamentos biológicos, el proceso de aprobación abreviado ha planteado
ciertos problemas legales que se han ido resolviendo. La Ley 29/2006, recogiendo
lo dispuesto por las normas comunitarias y respetando el criterio de los distintos grupos
de trabajo que se han constituido a nivel europeo, regula de un modo especial la aplicación
del proceso abreviado a los medicamentos biológicos que reivindican ser similares a
otro de referencia. En concreto, esta ley exige que los biosimilares aporten los resultados
de ensayos preclínicos o clínicos que acrediten un perfil de seguridad y eficacia aceptable.
Es decir, el biosimilar se autoriza en base a los datos de los estudios en los que se evalúa
el propio fármaco y sólo se apoya de forma tangencial en los resultados que demuestran
la seguridad y eficacia del medicamento biológico de referencia. Esto es así porque los
biológicos tienen una estructura molecular más compleja que los de síntesis química; y
su proceso de obtención y purificación es más sensible, de manera que una mínima variación
puede derivar en modificaciones sustanciales en el medicamento final.
Hoy en día, con algunos medicamentos biosimilares ya comercializados, han empezado,
no obstante, a surgir otros problemas legales que podemos denominar de segunda
generación. Quizás uno de los más importantes sea la supuesta equivalencia terapéutica
entre los medicamentos biosimilares y los biológicos de referencia.
Si entendemos por equivalencia terapéutica la posibilidad utilizar de forma indistinta
dos productos ya que se esperan los mismos resultados, es fácil concluir que la equivalencia
terapéutica es importante porque se puede utilizar como herramienta de gestión
de la prestación farmacéutica. Por ello, es preciso conocer si existen límites o condicionantes
legales. En concreto, en el ámbito de los medicamentos biológicos, dichos
límites aparecen al menos en cuatro áreas: en la identificación de los productos, en la
selección para ser administrados en los hospitales, en la sustitución y en el seguimiento
una vez han sido administrados.
EQUIVALENCIAS TERAPÉUTICAS DE LOS
MEDICAMENTOS BIOTECNOLÓGICOS
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EQUIVALENCIAS TERAPÉUTICAS DE LOS
MEDICAMENTOS BIOTECNOLÓGICOS
Identificación de los medicamentos biosimilares
En este terreno, los límites o condicionantes legales se presentan en tres aspectos: el
uso de determinados International Non Proprietory Name (INN) para algunos fármacos,
la caracterización de los medicamentos en cuestión como “biosimilares” o como
“bioequivalentes”, y la aplicación de reglas generales relativas a la promoción y a la
publicidad comparativa.
Límites relacionados con el uso de los INN’s
Las fichas técnicas de algunos medicamentos biológicos de referencia y de biosimilares
permite detectar la existencia de límites o condicionantes legales en el ámbito de la
identificación de los medicamentos.
Así, por ejemplo, el International Non Proprietory Name (INN) del ingrediente activo de
Retacrit ha sido designado como epoetin zeta, claramente diferenciado de la epoetin
alfa o de la epoetin beta que identifica los medicamentos biológicoss de referencia. La
supuesta equivalencia terapéutica entre Retracrit ® (epoetin zeta) y Eprex ® (epoetin alfa)
queda sujeta a los mismos límites y condicionantes, al menos en cuanto a la identificación
del producto se refiere, que aquellos que se deben considerar al valorar la supuesta
equivalencia terapéutica entre Eprex ® (epoetin alfa) y Neorecormon ® (epoetin beta).
Por el contrario en otros casos, el INN del medicamento biológico de referencia y el
aprobado como INN del biosimilar es el mismo. Así ocurre con Filgastrim Ratiopharm ® ,
cuyo INN es filgastrim; igual que su medicamento biológico de referencia Neupogen ® .
Biosimilares, no bioequivalentes
La bioequivalencia, en el caso de los medicamentos biológicos, no es un parámetro suficiente
para poder evaluar un producto mediante un procedimiento abreviado. Por ello,
un medicamento biológico, para obtener una autorización de comercialización mediante
un proceso abreviado, precisa una serie de estudios adicionales, y por este motivo,
estos fármacos se identifican como medicamentos biosimilares.
Así, en el resumen para el público del informe de evaluación de Retacrit ® se afirma
expresamente que es un medicamento “biosimilar”. El documento añade que Retracrit ®
es similar a un medicamento biológico ya autorizado en la UE. En ningún momento del
informe se indica que Retracrit ® sea equivalente a su producto de referencia.

Uso de "Bioequivalentes" o "Biosimilares"
¿Qué es Retacrit?
Retacrit es una solución inyectable. Se presenta en jeringas precargadas que contienen
entre 1.000 y 40.000 unidades internacionales (UI) del principio activo,
epoetina zeta.
Retacrit es un medicamento «biosimilar», lo que quiere decir que es similar a un
medicamento biológico que ya está autorizado en la Unión Europea (UE) y que
contiene un principio activo parecido (también llamado «medicamento de referencia»).
El medicamento de referencia de Retacrit es EPREX/ERYPO, que contiene
epoetina alfa.
¿Qué es Filgrastim ratiopharm?
Filgrastim ratiopharm es una solución para inyección o perfusión (goteo en vena)
que contiene el principio activo filgrastim.
Filgrastim ratiopharm es un medicamento «bioequivalente», lo que significa que es
similar a un medicamento biológico ya autorizado en la Unión Europea (UE) y que
contiene el mismo principio activo (también conocido como «medicamento de
referencia»). El medicamento de referencia de Filgrastim ratiopharm es Neupogen.
Por otro lado, en el caso de Filgastrim Ratiopharm ® , el resumen para el público de su
informe de evaluación se refiere a él como un medicamento “bioequivalente”, si bien
más adelante explica este término utilizando el mismo lenguaje que se emplea en el
documento de Retracrit ® . De Filgastrim Ratiopharm ® se afirma que es similar a otro medicamento
biológico ya aprobado en Europa, pero no dice que sea equivalente.
Respecto a las normas relativas a la promoción
La presentación de un medicamento biosimilar o de cualquier otro, ya sea a título informativo
o promocional, debe respetar las normas generales que pretenden asegurar la
lealtad en la competencia en el mercado y que pretenden proteger a los profesionales
y a los consumidores frente a publicidad engañosa o desleal.
Estas reglas implican límites y condicionantes legales que deben tenerse en cuenta en
la promoción de las características de cualquier medicamento; sobre todo cuando se
difunden mensajes comparativos con los que una compañía puede pretender aprovecharse
de la reputación de la marca.
Límites en cuanto a la selección
Cuando hablamos de selección de medicamentos es preciso referirse en primer lugar
al acto de la prescripción mediante el cual un profesional habilitado para ello selecciona
un determinado producto para el tratamiento de una persona concreta. A veces, en el
caso de los medicamentos de uso hospitalario, se olvida que la selección del producto
se lleva a cabo a través de la prescripción. De acuerdo con nuestro sistema jurídico, el
criterio del prescriptor al seleccionar un medicamento biológico debe prevalecer sobre
cualquier otro. Además, la Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios
EQUIVALENCIAS TERAPÉUTICAS DE LOS
MEDICAMENTOS BIOTECNOLÓGICOS
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EQUIVALENCIAS TERAPÉUTICAS DE LOS
MEDICAMENTOS BIOTECNOLÓGICOS
se ha manifestado contraria a la prescripción de los medicamentos biológicos por principio
activo.
Respecto a la prestación farmacéutica en el ámbito hospitalario, en el seno de las comisiones
hospitalarias se puede realizar una selección de los medicamentos que se
utilizarán en cada hospital basándose tanto en criterios asistenciales como económicos.
Las unidades o servicios de farmacia, en aplicación de lo dispuesto en la Ley 29/2006,
pueden formar parte de las comisiones en que puedan ser útiles sus conocimientos
para la selección y evaluación científica de los medicamentos y de su empleo. Fruto de
esta selección, un hospital puede disponer, en su unidad o servicio de farmacia, sólo
de un medicamento biológico de referencia, sólo el biosimilar o ambos. En el caso de
que a través de este ejercicio de selección se excluya algún medicamento biológico,
tienen que respetarse escrupulosamente las reglas relativas a la sustitución.
Límites a la sustitución de los medicamentos biológicos
La Orden de 28 de septiembre de 2007 establece los medicamentos que no pueden ser
sustituidos por otros en la dispensación sin la autorización expresa del médico prescriptor.
Entre estos medicamentos, la Orden se refiere de forma concreta a los medicamentos
biológicos. Así, se exige la autorización del médico para que a un paciente se le administre
un medicamento biológico distinto al que se le había prescrito. Sin embargo, desde su
publicación, se ha abierto un debate acerca del ámbito de aplicación de la norma.
Desde ciertos sectores se mantiene que esta Orden sólo se aplica a la dispensación de
medicamentos en las oficinas de farmacia abiertas al público. En base a esta interpretación,
la prohibición de sustitución no afectaría a los medicamentos que se dispensan
por las unidades o servicios de farmacia hospitalaria, tanto si son fármacos para las
actividades intrahospitalarias como si se trata de medicamentos para tratamientos extrahospitalarios
dispensados en hospitales por precisar una particular vigilancia, supervisión
o control.
Esta interpretación restrictiva de la Orden pretende basarse en el hecho de que tanto el
título de la Orden como el apartado 1 de su único artículo hacen referencia al artículo
86.4 de la Ley 29/2006, el cual se encuentra en el Capítulo IV del Título VI de la Ley,
junto con los artículos reguladores del “Uso racional de medicamentos en las oficinas
de farmacia”, separándose por tanto del Capítulo III del mismo Título VI donde se regula
(Artículos 82 y 83) el “Uso racional de los medicamentos en la atención hospitalaria y
especializada”. Esta disposición de los artículos es la que se alega como justificación de
la no aplicación de la Orden a los medicamentos dispensados en los hospitales. Esta interpretación
es cuestionable jurídicamente y peligrosa desde el punto de vista sanitario.
Las leyes, según dispone nuestro Código Civil, deben interpretarse atendiendo a su
tenor literal, a su contexto normativo, al contexto social y económico en el que se han
aprobado y, especialmente, a su espíritu y finalidad. La interpretación literal de la Orden,
que no distingue entre dispensación hospitalaria y dispensación en oficina de farmacia,
es suficiente para defender la imposibilidad de establecer dos regímenes distintos para
la sustitución. A la misma conclusión se llega si se analiza el contexto de la norma,
porque quienes sostengan que la Orden no es de aplicación a los hospitales al estar

incluida en un Capítulo IV de la Ley que regula el “Uso racional de medicamentos en
las oficinas de farmacia” deben admitir, por el mismo razonamiento, que la sustitución
de medicamentos en los hospitales estaría prohibida en todos los casos. Ello sería así
porque dentro del Capítulo III donde se regula el “Uso racional de los medicamentos
en la atención hospitalaria y especializada”, no existe ningún artículo que contemple la
posibilidad de sustitución de medicamentos en la atención hospitalaria.
Del mismo modo que sería absurdo sostener que la sustitución no es posible en ningún
caso en el ámbito hospitalario, es contrario a una interpretación razonable y sistemática
de las normas aplicables mantener que en los hospitales la sustitución de un
medicamento biológico por otro puede llevarse a cabo sin que lo autorice el médico
que ha prescrito el tratamiento.
Por otro lado y respecto al punto de vista sanitario, no debemos olvidar que los hospitales
son centros donde acuden diariamente miles de enfermos, muchos de ellos
polimedicados ya antes de ser ingresados. Si la Orden no se aplica a los medicamentos
dispensados en el hospital, el paciente no tiene la garantía que mientras esté ingresado
siga recibiendo la medicación que le había sido prescrita por su médico, generándose
de esta forma un riesgo para su salud.
El debate está condicionado por diferentes intereses, pero la protección de la salud de
los pacientes está por encima de condicionantes económicos y de intereses particulares,
incluidos de la administración, los servicios de farmacia, los profesionales sanitarios
y la industria farmacéutica.
Si un paciente tratado con una marca determinada de un medicamento biológico ingresa
en un hospital y precisa que se le dispense dicho fármaco (lo cual ocurre, por
ejemplo, con los pacientes insulinodependientes), el enfermo tiene derecho a que el
servicio de farmacia le dispense el fármaco que estaba utilizando, a menos que el médico
prescriptor autorice la sustitución de forma expresa.
Quienes piensan que la Orden no se aplica a la dispensación en los hospitales reconocen
que este paciente tendría derecho a recibir el mismo producto salvo autorización
del médico si acudiera a una oficina de farmacia, pero le niegan este derecho cuando
el paciente está ingresado en un hospital. Por complicada que sea la gestión de los
suministros hospitalarios de medicamentos, y aunque sea razonable adoptar medidas
para optimizar los procesos, el paciente puede sufrir graves daños en su salud si la
sustitución de un medicamento biológico por otro se lleva a cabo sin estricto control
del médico prescriptor. La necesidad de evitar estos daños debe imponerse sobre cualquier
otro interés.
Límites relacionados con el seguimiento del producto
Los medicamentos biosimilares se comercializan bajo unas condiciones especiales respecto
a la farmacovigilancia, ya que su autorización está sujeta a la puesta en marcha
de un programa específico de gestión de riesgos por parte del titular del medicamento.
Sólo un adecuado mecanismo de seguimiento y trazabilidad individual del fármaco per-
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MEDICAMENTOS BIOTECNOLÓGICOS
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EQUIVALENCIAS TERAPÉUTICAS DE LOS
MEDICAMENTOS BIOTECNOLÓGICOS
mitirá asegurar que se cumplen dichas condiciones, lo cual constituye necesariamente
un límite a la sustitución de un producto por otro.
Asimismo, la trazabilidad individual es necesaria ante hipotéticas reclamaciones de responsabilidad
si un paciente sufre un daño indebido asociado al uso de un producto
determinado.
Conclusiones
Existen límites y áreas de conflicto cuando se trata de determinar las condiciones de
sustitución de los medicamentos biológicos.
El primer criterio que debe prevalecer es la protección de los pacientes. En segundo
lugar, cualquier solución debe proteger a los facultativos y a los farmacéuticos encargados
respectivamente de prescribir y dispensar los medicamentos. Es deseable que la
solución que se proponga permita una gestión eficiente de la prestación farmacéutica
en el ámbito hospitalario.
En conclusión:
1ª La identificación de los medicamentos biosimilares debe facilitar su selección y seguimiento
y respetar los principios básicos de lealtad comercial. Debe evitarse la
prescripción por principio activo y ser prudentes en las comparaciones entre medicamentos
biológicos de referencia y sus biosimilares.
2ª La selección de medicamentos biológicos en el ámbito hospitalario es posible, pero
deben respetarse los derechos de los pacientes y de los prescriptores.
3ª La sustitución de un medicamento biológicos por otro requiere, en todos los casos,
consentimiento expreso del médico que prescribió el medicamento que se pretende
sustituir. Ello es imprescindible para proteger a los pacientes, a los prescriptores
y a los farmacéuticos. La sustitución debe estar siempre acompañada de medidas
de seguimiento adecuadas.
4ª La complejidad de esta cuestión exige claridad y finura por parte de todas las personas
e instituciones implicadas. El intercambio de correspondencia no es un medio
adecuado para abordar un tema de tanta envergadura. Además, deben evitarse
errores como referirse a un medicamento biosimilar como “bioequivalente” a otro
de referencia.

Emili Esteve
La innovacion y la proteccion de
la salud frente a las equivalencias
terapéuticas de los medicamentos
biotecnologicos: Herramientas de
política farmacéutica
Las industrias farmacéuticas innovadoras aportan a la sociedad medicamentos como
resultado de su labor de investigación y producción. No obstante, ésta es costosa y requiere
retornos que deben proceder de la comercialización de estas innovaciones. Este
ciclo caracteriza a las zonas de progreso en el ámbito mundial, entre ellas Europa, donde
la capacidad de investigar es alta y la comercialización efectiva de las innovaciones
terapéuticas está, en general, bien consolidada.
No obstante, y a diferencia de otros sectores, la investigación de medicamentos es
incierta y arriesgada, muchos se quedan en el camino; y además, su comercialización
puede ser compleja ya que el mercado obedece, por un lado, a las reglas convencionales
de competencia entre productos y, por otro, a las de las administraciones que
intervienen el mercado por razones de salud pública y sostenimiento de las cuentas
públicas. Es por ello uno de los sectores más intervenidos.
Esta intervención pública puede debilitar la comercialización de nuevos medicamentos
si las normas no están claras o las reglas del ahorro traspasan las condiciones de autorización
de los medicamentos:
Si la fijación de precios es muy baja para los nuevos medicamentos, éstos no se
comercializan.
Si se establecen restricciones de comercialización post-autorización o la actuación
pública es impredecible o difícil de valorar en el ámbito estatal disminuye la confianza
de los inversores.
Si la administración relaja las reglas de limitación de la sustitución de medicamentos,
especialmente de los biotecnológicos, se puede traspasar un umbral desaconsejable
en materia de salud pública.
La industria farmacéutica tiene un componente empresarial evidente y sólo generará
nuevos medicamentos si obtiene un adecuado retorno a la inversión. Esto es fundamental
si consideramos los crecientes costes que supone el desarrollo completo de
un medicamento original. En el año 2007 investigadores de la Universidad de Tufts (1)
publicaron un artículo en el que estimaban el coste de los medicamentos biológicos
innovadores. Este estudio, aunque con ciertas limitaciones derivadas del reducido número
de la muestra (17 medicamentos biológicos), es el primero en su campo y sus
resultados muestran la magnitud de los costes del proceso de I+D de los medicamentos
biológicos. Una vez valorado tanto el coste monetario de las distintas fases de la
I+D de los medicamentos biológicos, como las probabilidades de éxito del proyecto y
el coste de capital asociado a este tipo de inversión (el 11,5% anual), los autores cifran
en 1.241 millones de dólares el coste de I+D de un medicamento biológico.
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MEDICAMENTOS BIOTECNOLÓGICOS
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MEDICAMENTOS BIOTECNOLÓGICOS
Esta cifra es superior a los 802 millones de dólares que los mismos autores estimaron
como el coste de I+D de medicamentos tradicionales. No obstante, una vez ajustados
dichos costes por la diferencia temporal de ambas estimaciones y, debido al aumento
creciente del coste de la I+D farmacéutica, los autores concluyeron que el coste medio
de I+D de los medicamentos tradicionales es aproximadamente 1.318 millones de
dólares, unas cifras comparables e incluso marginalmente superior a la de los medicamentos
biológicos (Tabla 1).
Millones de dolares USA (2005)
1400
1200
1000
800
600
400
200
0
615
Coste capitalizado de I+D por nueva molécula aprobada
439
626
879
1241
Fase preclínica Fase clínica Total
Medicamentos biológicos Medicamentos "tradicionales"
1318
Fuente: JA DiMasi, HG Grabowski. “The cost of biopharmaceutical R&D: Is biotech different?”.
Managerial and decision economics 28 (2007), 469-479.
Tabla 1.
Los costes de la Investigación de nuevos medicamentos
Pero además, la comercialización en solitario durante periodos prologados para la mayoría
de los nuevos medicamentos se encuentra limitada debido a la autorización temprana
de competidores en el mismo terreno terapéutico (Tabla 2). La lógica empresarial
apoya la necesidad de disponer de mayores periodos de comercialización en
exclusiva y la entrada prematura de competidores constituye un quebranto importante
en las condiciones de comercialización de las innovaciones.

1970s
1980-84
1985-89
1990-94
1995-98
PERMANENCIA EN EL MERCADO
1,8
2,8
5,1
5,9
8,2
0 Años
9
Fuente: DiMasi, Paquette, Pharmacoeconomics 2004;22(Suppl 2):1-14
Tabla 2.
Permanencia en el mercado
Tal vez por ello es crítico establecer y mantener unas reglas del juego que permitan
a los laboratorios realizar previsiones fiables de manera que sean los competidores
naturales (otros medicamentos innovadores, genéricos y, en su caso los biosimilares)
quienes posicionen mejor o peor las innovaciones en un mercado y no sean los competidores
artificiales quienes los desplacen de una posición natural, adquirida por
la evidencia científica demostrada y por la confianza generada en los prescriptores.
Cuando los competidores artificiales intervienen y se produce una sustitución del medicamento
original se rompen de las reglas del juego lo que conlleva connotaciones
sanitarias, económicas, morales y legales.
Los competidores artificiales del innovador: la prescripción por principio
de activo.
El modelo actual de prescripción por principio activo, como alternativa a la prescripción
definida, es uno de los aspectos que más preocupa a la industria farmacéutica.
La prescripción por principio activo (o la sustitución entre medicamentos de igual composición,
forma farmacéutica o vía de administración) se ha defendido como una medida
sanitariamente consistente, sin embargo:
Perjudica a la innovación y a la marca y la expulsa de la dispensación cuando
la marca tiene igual precio que el genérico. Con el mismo precio, la ley 29/2006
da prioridad al genérico, lo cual es inexplicable desde un punto de racional y carece
de toda lógica estratégica en un sector en donde las innovaciones constituyen el
progreso de la terapéutica. Parecería más lógico, a igualdad de precio, favorecer a la
compañía que proporciona innovación.
Es neutral (en el mejor de los casos) o supone un perjuicio para el paciente si
se produce una confusión en la administración de medicamentos debido al cambio de
envases que suele acompañar a la prescripción por principio activo o a la sustitución.
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EQUIVALENCIAS TERAPÉUTICAS DE LOS
MEDICAMENTOS BIOTECNOLÓGICOS
Los competidores artificiales: la sustitución de medicamentos
biotecnológicos.
Un medicamento biotecnológico sólo puede ser sustituido con la participación de un
médico que valorando la situación del paciente en un momento dado decide cambiar
el tratamiento existente por otro que considera más apropiado, en base a sus conocimientos
y asumiendo la consecuencias del nuevo tratamiento instaurado.
El legislador limita la sustitución y penaliza su incumplimiento. Para determinados medicamentos,
aquellos que por su complejidad así lo merecen entre ellos los medicamentos
biotecnológicos, la norma prohíbe toda sustitución unilateral por el farmacéutico.
En estas circunstancias, el titular de un medicamento biotecnológico no debería estar
preocupado sobre la dispensación del medicamento una vez prescrito. Sin embargo, si
surge un competidor artificial la garantía de la no sustitución se desvanece y el medicamento
original puede queda desplazado por otro de similar actividad terapéutica.
La norma es restrictiva contra la sustitución: es una excepción
Desde determinados ámbitos de la farmacia hospitalaria se señala que la restricción a
la sustitución se circunscribe a los medicamentos que se dispensan sólo en las oficinas
de farmacia. Según el artículo 86 de la Ley 29/2006 de Garantías y Uso Racional de
Medicamentos y Productos Sanitarios, la sustitución está encuadrada en el ámbito de
las oficinas de farmacia y no en el ámbito hospitalario. Así, los farmacéuticos con oficina
de farmacia deberían abstenerse de sustituir medicamentos biotecnológicos, mientras
que los farmacéuticos de hospital podrían hacerlo sin conocimiento del médico.
Pero para la industria farmacéutica, el médico es el profesional sanitario que tiene la
obligación y la responsabilidad de determinar la prescripción. Cuando así ocurre, la secuencia
de acciones es la mejor posible: el farmacéutico dispensa o prepara lo prescrito
por el médico y el paciente lo recibe.
En esta línea se encuentra el posicionamiento que la Directora de la AEMPS ha trasladado
a Farmaindustria, según el cual, los medicamentos recogidos en la Orden
SCO/2874/2007, entre ellos los medicamentos biotecnológicos, no son sustituibles por
el farmacéutico.
No obstante, si no se aplica lo establecido en la citada orden, entonces habría que regirse
por lo dispuesto en la Ley 29/2006 de Garantías y Uso Racional de Medicamentos
y Productos Sanitarios, de carácter aún más restrictivo, ya que no contempla otro
caso de sustitución expresa que el previsto en el ámbito de oficinas de farmacia.
Entonces surge la pregunta ¿cuál de los caminos es el más acertado para transitar en la
excepción de la sustitución?. Sólo las aclaraciones de la Administración o, eventualmente
los tribunales, permitirán resolver esta cuestión.
Ámbito hospitalario frente a ambulatorio
En principio, podemos deducir que no cabe la sustitución de un medicamento biotecnológico
en ningún ámbito ni en el ambulatorio ni en el hospitalario. Por un lado,

la sustitución de los medicamentos biotecnológicos no sería posible en el marco de
la oficina de farmacia porque así lo prevé expresamente la Orden SCO 2874/2007 y
tampoco en el marco del ámbito hospitalario donde se aplicaría el carácter general de
la Ley 29/2006 de Garantías y Uso Racional de Medicamentos y Productos Sanitarios,
que no prevé sustitución alguna en el marco hospitalario y sí obliga a la dispensación
de lo prescrito.
Otra opción que se está planteando, en mi opinión errónea, es considerar que la materia
no está expresamente regulada y que, por tanto, es posible la sustitución unilateral
avalada por las Comisiones creadas al efecto y que se realizaría con suficientes garantías
en los centros especializados.
La sustitución es una complicación para la terapéutica y para la farmacovigilancia, por
lo que, no debería practicarse en ningún caso sin la tutela del médico. La Agencia debe
aclarar definitivamente esta situación si, como parece, existen razones científicas y sanitarias
que justifican la prohibición a la sustitución.
Médico y paciente desconocen el cambio
El inconveniente de un cambio en la prescripción desconocido para el médico lo es
para el paciente. Se produce, así, una discrepancia entre el paciente hospitalario y ambulatorio.
En el caso de este último, el farmacéutico puede sustituir, pero con el conocimiento
y consentimiento del enfermo. En el ámbito hospitalario, por el contrario, la
sustitución sería difícilmente conocida por el paciente.
En sentido estricto, la ley protegería al paciente de la sustitución o al menos exigiría su
pleno conocimiento, si se produjera. Es difícil que estas cautelas de la Ley dejen simplemente
de aplicarse cuando ningún texto de la norma parece sustentarlo.
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EQUIVALENCIAS TERAPÉUTICAS DE LOS
MEDICAMENTOS BIOTECNOLÓGICOS
Los competidores artificiales: los equivalentes terapéuticos.
Si toda sustitución, incluida la de los medicamentos biotecnológicos, supone una interferencia
entre lo prescrito y lo dispensado y debería ser justificada; más prudente
debería ser todo intento de sistematizar la sustitución a través de los denominados
equivalentes terapéuticos.
Existen algunos documentos que orientan sobre cómo realizar el intercambio entre
equivalentes terapéuticos. Según se señala en un texto referido a esta cuestión (2) : “El
intercambio terapéutico de fármacos es un procedimiento mediante el cual un medicamento
es sustituido por otro de diferente composición, pero del que se espera el
mismo o superior efecto terapéutico”.
El medicamento de sustitución podría, aparentemente, ser más caro que el sustituido,
aunque si el efecto terapéutico esperado fuera el mismo ¿qué sentido tendría entonces
efectuar la sustitución?
Por otra parte, ¿cómo puede determinarse variables tan complejas como la eficacia clínica
equivalente o seguridad equivalente entre dos medicamentos no sometidos a un
ensayo clínico en toda regla?
La consideración de un medicamento como Equivalente Terapéutico, requiere una
valoración detallada y secuencial de los siguientes aspectos:
1. Los fármacos deben pertenecer al mismo grupo o clase farmacológica.
2. Estar aprobados formalmente para las mismas indicaciones y usos terapéuticos.
3. Haber demostrado eficacia clínica equivalente a una diferencia no considerada
clínicamente importante en el paciente atendido en el hospital.
4. Seguridad equivalente para el paciente atendido en el hospital.
5. Valoración de los datos farmacocinéticos, dosis y pautas de administración,
condiciones de inicio y finalización del tratamiento, y otros aspectos que hagan
posible establecer una posología equivalente, y un intercambio seguro entre
los mismos.
© Sociedad Española de Farmacia Hospitalaria, Junio 2003
Comisión de Normas y Procedimientos de la SEFH
Dra. Olga Delgado. Hospital Son Dureta. Palma de Mallorca.
Dr. Francisco Puigventos. Hospital Son Dureta. Palma de Mallorca.
Parece más consistente justificar la sustitución por motivos económicos y de ahorro al
sistema. Esto es factible en muchos medicamentos, pero es más que dudoso que resulte
válido en el caso de los medicamentos biotecnológicos.
Biosimilares
Existe una distinción clara entre los medicamentos biosimilares respecto a los genéricos.
Los biosimilares no pueden considerarse en ningún momento como genéricos
convencionales por sus diferencias en el procedimiento de investigación, producción,
evaluación, farmacovigilancia, aspectos clínicos, legales y, por tanto, en sus condiciones
de prescripción y dispensación.

Los medicamentos biosimilares se autorizan por referencia a un determinado medicamento
original, pero tienen un proceso de fabricación diferente. Aunque debe considerarse
un medicamento similar al original, es necesaria una evaluación exhaustiva de los
datos clínicos en todas las indicaciones que se solicitan para dar validez al determinante
proceso de su fabricación.
Los medicamentos de naturaleza biológica pueden tener respuestas inmunitarias diferentes
y trascendentes. Por ello, en la autorización de todo medicamento de estas características
se requiere las máximas cautelas. Estas deben tenerse también a la hora de
comunicar información a las autoridades sanitarias en el ámbito de la farmacovigilancia.
Los biosimilares son medicamentos que tienen su papel en la sostenibilidad de las
cuentas públicas, y es necesario dotarles de un marco legal que les permita un desarrollo
adecuado, considerando sus especiales características derivadas de la complejidad
de sus estructuras moleculares y su mecanismo de acción.
Los medicamentos biotecnológicos no deben ser intercambiados por el farmacéutico
sin la autorización expresa de un médico que instaure un tratamiento. La complejidad
y diferencias que presentan estos medicamentos, las condiciones detalladas de autorización
y los aspectos de seguridad desaconsejan la sustitución sistemática de estos
medicamentos.
BIBLIOGRAFÍA:
1. JA. DIMASI, HG. Grabowski. “The cost of biopharmaceuticak R&D: Is biotech different?“. Managerial
and session economics 28 (2007) 469-479.
2. Normas y Procedimientos para la realización del intercambio terapéutico en los hospitales ©
Sociedad Española de Farmacia Hospitalaria. 2003. Comisión de Normas y procedimiento de la
SEFH. Dra Olga Delgado y Dr Francisco Puigventós. Hospital Son Dureta. Palma de Mallorca.
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MEDICAMENTOS BIOTECNOLÓGICOS
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DEBATE
La introducción de los medicamentos biosimilares no deja de generar polémica en
diferentes ámbitos profesionales. En la actualidad, una nueva cuestión centra el debate:
¿quién puede realizar una sustitución de estos medicamentos y cómo puede llevarse
a cabo? Según pusieron de manifiesto diferentes ponentes en el foro, la ley establece
que la sustitución de los medicamento biosimilares corresponde al médico. Sin embargo,
otros colectivos están planteando otras posibles opciones. El debate que siguió al
foro reprodujo parte de esta polémica.
Santiago Cuellar
La ley indica que un medicamento biosimilar no puede ser sustituido por el farmacéutico.
Es una afirmación clara y contundente. Partiendo de este hecho, lo que no se
puede argumentar es que no existe evidencia científica que justifique la actuación del
farmacéutico en la sustitución. La evidencia científica es evidencia científica y es válida
tanto para el médico como para el farmacéutico que las aplica en un marco legal determinado.
El farmacéutico de acuerdo con la ley no puede sustituir un biosimilar pero no
porque la evidencia sea diferente de la que maneja el médico.
Gerardo Cajaraville
Quería puntualizar un aspecto que se ha planteado en las dos últimas intervenciones y
que, en mi opinión, distorsionan la realidad del día a día en el hospital. Los farmacéuticos
colaboramos de forma estrecha con los médicos y no pretendemos limitar, a través
de una sustitución, el derecho a la prescripción. Todo lo contrario, intentamos contribuir
a que la prescripción sea cada vez mejor. Los farmacéuticos, por lo menos en mi hospital,
no tenemos ninguna intención de sustituir un biosimilar de manera unilateral.
En el hospital no podemos disponer de todos los medicamentos del medio ambulatorio.
Sería imposible manejar todos los productos o implantar programas de interacciones
eficaces con todos los medicamentos. Por ello, tenemos que establecer programas
que permitan trabajar día a día y garantizar la eficiencia del sistema. Uno de ellos son
los programas de intercambio terapéutico. La comisión de farmacia, un órgano multidisciplinar,
establece, a través de una revisión de los datos publicados, sistemas de
sustitución de medicamentos que, en ningún caso, permiten al farmacéutico adoptar
las decisiones de sustitución de forma personal.
Los programas de intercambio terapéutico no suponen que un farmacéutico cambie
o no un medicamento, sino simplemente proporcionan al hospital herramientas consensuadas
y aprobadas, que, además, se comunican a los médicos. En todos los años
de experiencia, ningún médico de mi hospital ha manifestado su disconformidad con
un determinado programa de intercambio terapéutico. Y si lo hubiera hecho, se habría
revisado. Por otro lado, si un médico considera inapropiado una sustitución para un
paciente concreto, esta no se realiza.
Alfredo Carrato
Estoy de acuerdo con lo que ha comentado Gerardo Cajaraville. Las decisiones se deben
adoptar de forma conjunta en el seno de la comisión de farmacia del hospital, donde par-
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EQUIVALENCIAS TERAPÉUTICAS DE LOS
MEDICAMENTOS BIOTECNOLÓGICOS
ticipa activamente el médico prescriptor, pero también es cierto que el problema puede
trascender a otros niveles como los identificados por Albert Jovell. Muchas veces las compras
se realizan a nivel suprahospitalario, comunitario, inalcanzable para el médico prescriptor.
Este está condicionado en un porcentaje alto de los casos por este sesgo, lo que le
obliga a ir en una única dirección sin alternativa posible. Es ahí donde reside el problema.
Gerardo Cajaraville
Sólo quería puntualizar que el sistema de selección de medicamentos aporta seguridad
al paciente ya que si dispusiéramos de todos los medicamentos en el hospital sería difícil
implantar programas de seguridad. Tener un arsenal seleccionado proporciona seguridad.
Albert Jovell
Existe un contrato moral, psicológico, entre el médico y el paciente y si éste cambia se
tiene que explicar. Los argumentos de Gerardo Cajaraville son admirables y legítimos,
pero todos sabemos que hay farmacias hospitalarias en donde determinados tratamientos
como los llevados a cabo con medicamentos biotecnológicos han tardado dos años
en llegar respecto a otro hospital, también público. No en todo el país se siguen los
mismos criterios. Nuestro sistema se fundamenta incluso antes que en la eficacia en
la equidad. Sin embargo, por vivir en una ciudad u otra, el acceso a los medicamentos
innovadores está restringido. El paciente tiene derecho a conocer estos condicionantes
ya que, en última instancia, si se trata de un problema simplemente económico puede
estar dispuesto a asumir parte del coste del medicamento.
El paciente, desde la ignorancia, piensa que su médico tiene la libertad de prescribir un
determinado medicamento cuando en realidad esta libertad está alterada. Por encima
de las valoraciones legales existe una valoración moral. El paciente espera que el sistema
le trate igual que a los demás y que, además, sea honesto, es decir, el paciente espera
que no se hayan introducido en el sistema cambios que no se hayan consentido
previamente por él mismo y por el médico prescriptor.
Emili Esteve
Con mi intervención no quería plantear una confrontación entre profesiones. Entiendo
la necesidad de contar con un stock abarcable en un hospital, pero basándonos en
esta misma idea, los medicamentos biosimilares, de acuerdo con lo que hemos ido
analizando en este foro, son bastante menos manejables que otros medicamentos. No
pretendemos que en las farmacias existan todos los medicamentos autorizados pero
debemos diferenciar entre productos y, por un principio de precaución, la sustitución sí
es desaconsejable en el caso de los medicamentos biosimilares.
Por otro lado, en el sistema sanitario cada uno tiene su función y el médico es el responsable
de la prescripción y, por tanto, también de la farmacovigilancia. Es quién tiene
que dar cuenta de lo prescrito y a él se le pueden exigir responsabilidades desde un
planteamiento legal.
Jordi Faus
Sumándome a la intervención de Emili Esteve, no he pretendido con mi exposición
plantear un conflicto entre farmacéuticos y médicos. No obstante, los mensajes publica-

dos en la prensa y difundidos en otros actos públicos en las últimas semanas apuntan
a que ciertos colectivos de la farmacia hospitalaria consideran que la regulación y las
normas que se están elaborando en materia de sustitución no se aplican a ellos. Son
estos grupos los que se están individualizando y diferenciando respecto el resto de
los profesionales. El planteamiento que ha realizado Gerardo Cajaraville corresponde al
objetivo ideal, en el cual todos los profesionales colaboran y las decisiones se adoptan
por consenso. No obstante, el mundo ideal no existe y las normas tienen que intentar
resolver los conflictos que previsiblemente se vayan a producir.
Por otro lado, si el sistema de distribución de medicamentos en España puede abastecer
a más de 20.000 farmacias dos o tres veces al día, ¿tan difícil es suministrar los productos
biotecnológicos a los hospitales sin crearles problemas logísticos? Al fin y al cabo, el
vademécum de productos biotecnológicos no es tan extenso. Quizás sería conveniente
ir desterrando mitos y valorar si ciertas ideas preconcebidas siguen siendo válidas.
Respecto a los medicamentos biosimilares quería recordar la teoría de Aristóteles, que
aseguraba que el principio de igualdad no es tratar a todo el mundo por igual, sino
tratar por igual a los iguales y por desigual a los desiguales. Los medicamentos biosimilares
deben ser considerados diferentes. No parece razonable que cuando se está
valorando en un hospital una selección de medicamentos se apliquen los mismos criterios
a un protector gástrico que a un biosimilar. Si estamos de acuerdo que los medicamentos
biosimilares son algo distinto a los genéricos, entonces habrá que tratar a los
biosimilares de una manera diferente.
Adrián Alegre
Si un medicamento biosimilar está aprobado por las agencias regulatorias y las autoridades
sanitarias deciden hacer concursos de adquisición y, además, la introducción de los
mismos puede garantizar el acceso al tratamiento de un mayor número de pacientes,
entonces los biosimilares pueden constituir una alternativa. Todos sabemos, y así lo han
demostrado tanto estudios americanos como europeos, que puede existir una infraprescripción
o infratratamiento de algunos de los fármacos biotecnológicos. En este caso los
biosimilares podrían representar una opción al ser más económicos. Sin embargo, en
este momento parece que sólo van a suponer un ahorro del 15% respecto a los fármacos
originales. No es comprensible que medicamentos con programas de investigación
y desarrollo en ningún aspecto comparables con el de los originales, sólo aporten un
ahorro del 15%. A esto se añade, los estudios de eficacia, farmacovigilancia y seguridad
que se tienen que poner en marcha a posteriori sobre todo en indicaciones aprobadas
sin la realización de ensayos clínicos, tan sólo por la extrapolación de resultados.
Alfredo Carrato
La introducción de los biosimilares plantea el mismo escenario que surgió en la década
de los noventa con la introducción del filgrastim. Debemos hacer el mismo esfuerzo que
entonces, garantizando el seguimiento de los pacientes para que cualquier efecto que no
esté contemplado y aparezca sea inmediatamente conocido por la comunidad científica.
Coincido, por otro lado, con el doctor Adrián Alegre sobre que si el ahorro va a ser sólo
del 15% no podrá ser un valor diferenciador a considerar sobre todo porque previsible-
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EQUIVALENCIAS TERAPÉUTICAS DE LOS
MEDICAMENTOS BIOTECNOLÓGICOS
mente se producirá una disminución del precio de la molécula original e innovadora.
En igualdad de condiciones, los médicos seguiremos prescribiendo el medicamento
innovador al que conocemos. El biosimilar debe demostrar alguna otra ventaja.
Jesús Honorato
¿Qué ocurre cuando la comisión de farmacia selecciona unos medicamentos biosimilares
para ser utilizados en el hospital e ingresa un paciente en el hospital tratado con un
biosimilar o un innovador no incluido en esa selección? ¿se sigue con el mismo? ¿se le
sustituye el tratamiento?¿cómo se informa al médico y al paciente?
Gerardo Cajaraville
En mi experiencia y hasta el momento no nos hemos encontrado con ningún paciente
tratado con un medicamento biosimilar. Desconozco lo que sucede en otros hospitales.
La experiencia con los biosimilares es todavía breve. El único ya comercializado hace unos
meses se ha incorporado a un nicho donde no ha aportado ninguna ventaja competitiva.
De todas formas, la política tiene que venir definida por la comisión de farmacia. Todos
tenemos muchas dudas con los biosimilares pero todos juntos decidiremos mejor que
cada uno por separado. ¿Qué decisión es la más indicada: que cuatro médicos ante el
mismo cuadro clínico prescriban cuatro medicamentos diferentes o que todos se junten
y acuerden el mismo tratamiento?
Adrián Alegre
Los buenos médicos hacen buenas prescripciones y los buenos farmacéuticos hacen
buenas dispensaciones. Las Comisiones de Farmacia constituyen el órgano ideal donde
los médicos y los farmacéuticos pueden aportar calidad a la selección de fármacos,
siempre basándonos en las evidencias, y consensuar siempre que se maneje sin intereses.
Por otro lado, si la diferencia de precio es reducida la incertidumbre que estaremos
dispuestos a aceptar será también pequeña. Ahora bien, si la diferencia de precio
es enorme y permite utilizar mejor los recursos tendremos que considerar los intereses
de la sociedad, pero siempre fármaco a fármaco, paciente a paciente.
Albert Jovell, Alfredo Carrato, Jordi Faus, Santiago Cuellar, Mariano Madurga, Jesús Honorato,
Adrián Alegre, Gerardo Cajaraville, Sol Ruiz, Emili Esteve (izda a dcha.)

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