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50 Editorial UnQ SERIE DIGITAL 10 / CIEnCIA y TECnoLoGíA veNtaJas y desveNtaJas de la FaGoteraPia Gran parte de la responsabilidad de la aparición de bacterias resistentes a los antibióticos se debe a una incorrecta aplicación de esa terapia, fundamentalmente debido a tratamientos incompletos o al abuso en la utilización de los medicamentos en situaciones innecesarias. en el caso de la utilización de fagos, la resistencia también podría ser un escenario temido. en general, se encuentra que en una de cada 10 6 divisiones bacterianas aparece un individuo resistente a un antibiótico determinado (Carlton, 1999) o a una familia de antibióticos, dependiendo de la mutación involucrada. en cambio, para un bacteriófago se encuentra que aparecen bacterias resistentes cada 10 7 divisiones. este número, a pesar de ser más conveniente en cuanto a probabilidades, no implica una mejora sustancial. Por ello, algunos autores recomiendan una co-terapia antibiótico-fago. según los cálculos, en estas estrategias, la aparición de una bacteria resistente debería ser de 1 cada 10 13 (10 6 × 10 7 ) divisiones. Por lo visto, un evento muy poco probable. otro aspecto a considerar es el rango de hospedador, entendiéndolo como el número de especies bacterianas susceptibles a la infección por un fago particular. Por ejemplo, los antibióticos presentan un rango de bacterias sensibles bastante amplio. así, la utilización de un determinado tipo de droga tiene la ventaja de poder eliminar a muchas cepas de la misma especie que pueden co-infectar a un individuo. Pero al mismo tiempo, se presenta la desventaja de que el uso del antibiótico puede alterar la flora microbiana normal del paciente, la cual tiene un efecto protector contra muchos patógenos. sin esta flora, un individuo es generalmente más sensible a nuevas infecciones. en contraposición, los fagos son mucho más específicos e incluso pueden diferenciar entre cepas de la misma especie bacteriana, afectando a unas sin perjudicar a otras. Por ello, la terapia con fagos presentaría ventajas y desventajas respecto a la realizada con antibióticos. en particular, el escaso rango de hospedador que poseen algunos fagos puede convertir a la fagoterapia en ineficiente, obligando a la formulación de preparados multivalentes o cócteles de fagos. aun así, algunas veces es casi imposible abarcar todo el rango de variantes dentro de una misma especie bacteriana, recomendándose verificar la sensibilidad de las cepas a eliminar contra un panel de fagos in vitro, antes de aplicar una terapia. Pero, por otro lado, también es oportuno destacar que la alta especificidad de estos virus es ventajosa, desde el punto de vista de que la flora normal del paciente no se vería comprometida. además, un dato que no es menor y que marca una diferencia importante entre los bacteriófagos y los antibióticos es la capacidad de multiplicación que poseen los primeros. esto permite que se produzca una acción del fago localizada y extremadamente rápida, sin necesidad de múltiples aplicaciones. y que luego, cuando la bacteria susceptible sea eliminada, el bacteriófago no tendrá manera de multiplicarse y tenderá a desaparecer, siendo descartado a través del sistema
51 Editorial UnQ SERIE DIGITAL 10 / CIEnCIA y TECnoLoGíA reticuloendotelial (Geier et al., 1973). Por ello se dice que la terapia con fagos es autolimitante. sin embargo, hay quienes opinan que su rápida eliminación podría ser desventajosa al no haber tiempo suficiente para actuar de manera eficiente. Para disminuir este efecto, se han desarrollado estrategias que permiten aumentar el tiempo de retención del fago dentro de los organismos. Por ejemplo, algunos procedimientos están basados en la selección de fagos persistentes, los cuales se obtienen mediante pasajes seriales en animales y por la recolección de los mismos a tiempos cada vez más tardíos (merril et al., 1996). así, se ha comprobado que estos virus persistentes son más eficaces que los originales. es de destacar, considerando la variada diversidad de los fagos, que no suele recomendarse aplicar los virus lisogénicos en fagoterapia. Primero, debido a que estos no lisan rápidamente a las bacterias, provocando que la terapia pierda eficacia. segundo y no menos importante, muchos de estos fagos suelen integrarse al genoma bacteriano, aumentando así la posibilidad de transferencia de genes. esto puede suceder porque, en algún momento del ciclo vital, el sistema de regulación que mantiene integrado al adn del fago se pierde, en general cuando la bacteria entra en estrés biológico, provocando que el profago se escinda del genoma y reanude el ciclo lítico. en estas circunstancias, cuando el adn del virus se libera, puede tomar “por error” material genético de la bacteria, llevarlo consigo y potencialmente transmitirlo a su próximo hospedador. este proceso se llama transducción y es una de las formas más importantes de transferencia horizontal de genes entre bacterias. en cualquier caso, desde el punto de vista de la aplicación de un sistema terapéutico integrado, es absolutamente nocivo que aumente la posibilidad de transferencia de secuencias entre bacterias, en particular si estas son genes de resistencia a los tratamientos. respecto a la respuesta del paciente infectado por bacterias y tratado con fagos, existen trabajos en los cuales se muestra que el sistema inmune desarrolla anticuerpos neutralizantes contra estos virus. su aparición se observa unas pocas semanas después de la terapia, lo cual tendría poco efecto en la mayoría de los casos, ya que la terapia con fagos tiende a ser corta. sin embargo, en algunas infecciones crónicas o en casos de reinfección, los anticuerpos generados por el paciente se transforman en un problema a enfrentar. las alternativas planteadas para estas situaciones son, o bien aumentar el número de bacteriófagos inoculados a fin de secuestrar todos los anticuerpos generados, o bien cambiar el bacteriófago por otro distinto que posea la misma especificidad. en los primeros ensayos de fagoterapia, todos ellos en la era preantibiótica, la pureza de los preparados fue un problema importante. originalmente las formulaciones estaban compuestas por lisados bacterianos, los cuales solían incluir toxinas bacterianas y restos celulares que podían causar un shock tóxico. además, no siempre los preparados estaban libres de microorganismos o, cuando se esterilizaban, los métodos empleados para hacerlo inactivaban a los bacteriófagos. Hoy en día, la tecnología disponible permite que esto no
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reticuloendotelial (Geier et al., 1973). Por ello se dice que la terapia con fagos<br />
es autolimitante. sin embargo, hay quienes opinan que su rápida eliminación<br />
podría ser <strong>de</strong>sventajosa al no haber tiempo suficiente para actuar <strong>de</strong> manera<br />
eficiente. Para disminuir este efecto, se han <strong>de</strong>sarrollado estrategias que permiten<br />
aumentar el tiempo <strong>de</strong> retención <strong>de</strong>l fago <strong>de</strong>ntro <strong>de</strong> los organismos. Por ejemplo,<br />
algunos procedimientos están basados en la selección <strong>de</strong> fagos persistentes, los<br />
cuales se obtienen mediante pasajes seriales en animales y por la recolección<br />
<strong>de</strong> los mismos a tiempos cada vez más tardíos (merril et al., 1996). así, se ha<br />
comprobado que estos virus persistentes son más eficaces que los originales.<br />
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recomendarse aplicar los virus lisogénicos en fagoterapia. Primero, <strong>de</strong>bido<br />
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importantes <strong>de</strong> transferencia horizontal <strong>de</strong> genes entre bacterias. en cualquier<br />
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integrado, es absolutamente nocivo que aumente la posibilidad <strong>de</strong> transferencia<br />
<strong>de</strong> secuencias entre bacterias, en particular si estas son genes <strong>de</strong> resistencia a los<br />
tratamientos.<br />
respecto a la respuesta <strong>de</strong>l paciente infectado por bacterias y tratado con<br />
fagos, existen trabajos en los cuales se muestra que el sistema inmune <strong>de</strong>sarrolla<br />
anticuerpos neutralizantes contra estos virus. su aparición se observa unas pocas<br />
semanas <strong>de</strong>spués <strong>de</strong> la terapia, lo cual tendría poco efecto en la mayoría <strong>de</strong> los<br />
casos, ya que la terapia con fagos tien<strong>de</strong> a ser corta. sin embargo, en algunas<br />
infecciones crónicas o en casos <strong>de</strong> reinfección, los anticuerpos generados por el<br />
paciente se transforman en un problema a enfrentar. las alternativas planteadas<br />
para estas situaciones son, o bien aumentar el número <strong>de</strong> bacteriófagos<br />
inoculados a fin <strong>de</strong> secuestrar todos los anticuerpos generados, o bien cambiar el<br />
bacteriófago por otro distinto que posea la misma especificidad.<br />
en los primeros ensayos <strong>de</strong> fagoterapia, todos ellos en la era preantibiótica,<br />
la pureza <strong>de</strong> los preparados fue un problema importante. originalmente las<br />
formulaciones estaban compuestas por lisados bacterianos, los cuales solían<br />
incluir toxinas bacterianas y restos celulares que podían causar un shock<br />
tóxico. a<strong>de</strong>más, no siempre los preparados estaban libres <strong>de</strong> microorganismos<br />
o, cuando se esterilizaban, los métodos empleados para hacerlo inactivaban<br />
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