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TEMA 2: VARIACIÓN DEL MATERIAL GENÉTICO.
MUTACIÓN Y REPARACIÓN DE DAÑOS EN EL ADN
Mutaciones del ADN
Definimos mutación como cualquier cambio en la secuencia de nucleótidos considerada
“arbitrariamente” como estándar o normal. En sentido estricto mutación es cualquier
cambio en la información genética responsable de un fenotipo determinado. Las
mutaciones pueden ser clasificadas según muchos criterios:
Según el tejido afectado:
- Somáticas
- Germinales
Según los efectos sobre la viabilidad:
- Subletales
- Letales
Según sus consecuencias fenotípicas:
- Morfológicas
- Metabólicas
- De comportamiento
Según su manifestación en presencia del alelo silvestre:
- Dominantes
- Recesivas
Además distinguimos otros dos tipos de mutaciones:
Mutaciones pleiotrópicas: una única mutación tiene consecuencias sobre múltiples
tejidos distintos
Mutaciones condicionales: son aquellas que se pueden poner o no de manifiesto según
determinadas situaciones.
Mutaciones somáticas y germinales
Se denomina mutaciones somáticas a aquellas que tienen lugar en tejidos somáticos no
destinados a la formación de nuevos individuos y que por lo tanto, no afectan a la línea
germinal. El individuo sufrirá los síntomas de la mutación pero nunca la transmitirá a
sus descendientes.
Dentro de las mutaciones somáticas distinguimos dos tipos:
- Tardías: son aquellas que ocurren al final del periodo
de desarrollo dando lugar a un número pequeño de
células afectadas.

- Tempranas: se dan en un periodo temprano del desarrollo y dan lugar a un gran
número de células afectadas.
Se denomina mutaciones germinales a aquellas que se producen en células germinales
que están destinadas a la formación de nuevos individuos. El individuo no sufre
síntomas de la mutación pero aquellos descendientes que heredan la mutación sí lo
harán.
Recesividad y dominancia.
Consideramos a una mutación como recesiva cuando sus síntomas sólo se manifiestan
en caso de ser un individuo que posea ambos alelos de un gen afectados por la
mutación. Estas mutaciones suelen producir proteínas inactivas o un defecto de
proteína, por ello si existe un alelo sano el individuo no estará afectado por la
enfermedad. Denominamos heterocigóticos a los individuos que poseen un alelo
mutante y uno sano y homocigóticos a aquellos que posean dos alelos mutantes y por lo
tanto serán enfermos.
Una mutación es dominante cuando los individuos que la poseen, ya sea en un alelo o
en ambos, sufren los síntomas de la enfermedad. Suele asociarse con la ganancia de una
función M rara. Los individuos heterocigóticos y homocigóticos para el alelo mutante
serán enfermos, mientras que los homocigóticos para el alelo silvestre serán sanos.
Mutaciones pleiotrópicas.
Denominamos mutación pleiotrópica a aquella que causa síntomas en múltiples
sistemas. Son ejemplos de mutaciones pleiotrópicas la anemia falciforme y la porfiria.
La anemia falciforme consiste en una mutación del gen que codifica la hemoglobina A
normal y causa que se sintetice la denominada hemoglobina S que hace que los glóbulos
rojos tengan forma de hoz. Esto ocasiona la destrucción rápida de eritrocitos y
problemas circulatorios. Todo ello provoca los siguientes síntomas: debilidad física,
anemia, deterioro mental, fallo cardíaco, daños cerebrales, parálisis, neumonía y fallos
hepáticos.
La porfiria está causada por la ausencia de una enzima, esto causa que se acumule una
sustancia denominada porfirina en los distintos órganos causando los siguientes
síntomas: orina oscura, dolor abdominal, debilidad física, taquicardia, delirio,
convulsiones, etc.
Mutaciones génicas.
Son mutaciones génicas aquellas que afectan a 1 o más nucleótidos de un mismo gen.
Se distinguen tres tipos de mutaciones génicas: puntuales, por expansión de tripletes y
por inserción de transposones.

Las mutaciones puntuales son aquellas que afectan a uno o pocos nucleótidos. Pueden
ser de dos tipos distintos:
- Cambios de bases: transiciones (purina por purina) o transversiones (purina por
pirimidina o viceversa)
- Desfases: deleciones o inserciones de una o pocas bases.
Las mutaciones por sustitución pueden tener distintas causas. Pueden ser espontáneas,
y ocurrir como errores en la replicación o reparación asi como ocurrir por alteraciones
químicas espontáneas (desaminaciones o despurinizaciones). Las mutaciones pueden ser
inducidas por agentes mutagénicos: análogos de bases que las sustituyan, alquilantes
que las alteren, radiaciones ionizantes, UV que las dañen, etc.
Las mutaciones ocurren de forma aleatoria, tanto en regiones codificantes como no
codificantes del genoma. Sin embargo un análisis comparativo de genes entre humanos
y ratones demuestra que aquellas que se conservan con mayor frecuencia son aquellas
producidas en las regiones no codificantes de los genes (intrones).
Una de las mutaciones más frecuentes es la transición C T. En las regiones donde se
encuentra C y G adyacentes, de manera normal, la C es metilada en el carbono 5. Si
después de que ocurra este proceso la base sufre una desaminación pasa a ser una
timina, que se aparea incorrectamente con G, y esto es muy difícil de reconocer por los
sistemas de reparación de ADN.
Según los efectos que tenga una mutación de cambio de base cobre la secuencia de una
proteína clasificamos a las mutaciones en:
Cambios de bases:
- Silenciosas: el nuevo triplete codifica el mismo aminoácido.
- Neutra: el nuevo triplete codifica un aminoácido “equivalente”
- De cambio de sentido: el nuevo triplete codifica un aminoácido distinto. Esto
cambia la estructura primaria de la proteína, y posiblemente su estructura
tridimensional.
- Sin sentido: el nuevo triplete codifica un codón terminador. Esto da lugar a una
proteína truncada (más corta de lo habitual). Existen mutaciones que hacen el
efecto contrario, eliminan el codón terminador y alargan la proteína. Éstas
últimas no tienen nombre propio.
También podemos distinguir los efectos que tienen sobre la proteína las mutaciones por
desfase. Las inserciones o deleciones en un gen generalmente provocan un desfase en la
lectura de ARNm y esto tiene múltiples efectos, variando según el caso: cambia la
secuencia de la proteína, la alarga o acorta, etc.

Además también se distinguen efectos según la
zona en la que se produzca la mutación: si se
produce en una región codificante, la proteína
resultará afectada, mientras que si se producen en
una región no codificante la proteína será
completamente normal.
Las mutaciones por expansión de tripletes son
producidas por deslizamientos de la polimerasa en
dichas regiones. Debido a que las secuencias son
repetitivas en ocasiones se forman bucles que
causan inserciones o deleciones a la hora de la
replicación.
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Un ejemplo de este tipo de mutaciones son
enfermedades como X frágil, Huntington, etc.
Este tipo de bucles no sólo se forman en regiones
con tripletes repetidos, sino que pueden formarse en regiones donde haya una misma
base repetida muchas veces, causando igualmente deleciones o inserciones.
Las mutaciones por inserción de transposones es el último tipo de mutación génica.
Los transposones son secuencias de ADN que tienen la capacidad de moverse dentro del
cromosoma de dos formas: cambiando de lugar o copiándose en otro lugar del
cromosoma. Ambos procesos ocurren de forma totalmente aleatoria. Si un transposón se
inserta en una región dedicada a la codificación de una proteína puede tener varios
efectos según la región en la que se introduzca. Si se introduce en la secuencias
reguladoras no afectará a la secuencia de la proteína sino a su grado de traducción. Sin
embargo si se introduce en la zona codificante sí afectará a la estructura de la proteína,
rompiéndola.

Formación de dímeros de timina.
La radiación UV que incide en lugares donde se encuentran dos T adyacentes puede
causar que éstas reaccionen entre sí creando dímero que distorsionan la estructura de
hélice de ADN.
Sistemas de reparación del ADN.
El ADN posee sistemas de reparación que evitan que las mutaciones sean transmitidas a
los descendientes. Estos sistemas son de dos tipos fundamentales: pre-replicativos y
post-replicativos.
Los sistemas de reparación pre-replicativos son aquellos que se producen antes de la
replicación del ADN. Pueden ser de dos tipos:
- Sistemas de reparación directa: no tienen especial importacia en humanos,
aunque sí en otros animales.
- Sistemas de reparación por escisión: se pueden dividir a su vez en dos: una vía
general y vías específicas (en sitios AP, de bases, etc.)
Los sistemas de reparación post-replicativos son tres: reparación de emparejamientos
erróneos, reparación por recombinación o reparación propensa a errores.
Sistemas de reparación por escisión
Los sistemas de reparación por escisión son los encargados
de reparar cambios producidos en el ADN antes de que éste
se replique. Estos sistemas cortan la hebra dañada y la
sustituyen sintetizando la complementaria a la que no está
dañada.
Cuando se forma un dímero de timina en el ADN, la
célula posee enzimas capaces de detectar este cambio y
poner en marcha un sistema de reparación por escisión de
nucleótidos. Se genera un corte en la hebra dañada, de
aproximadamente 27-28 nucleótidos y se elimina dicha
porción (que incluye al dímero de timina). Por último, una
polimerasa actúa sintetizando la secuencia que se ha
eliminado, y se une la nueva porción mediante una ligasa.

En ocasiones, de forma espontánea o por acción de un mecanismo de reparación, se
forman en el ADN sitios AP (apurínicos), que no distorsionan significativamente la
estructura de doble hélice. Los huecos que se generan por sitios AP son rellenados
mediante mecanismos de escisión de bases.
En ocasiones, ciertas bases pueden sufrir una desaminación y transformarse en otras,
generando de esta forma un emparejamiento erróneo, como es el caso de C que pasa a U
(quedando G-U como emparejamiento erróneo). Cuando esto ocurre, la ADN glicosilasa
actúa escindiendo una base y generando un sitio AP. A continuación actúan una serie de
enzimas, que rompen el resto de la estructura, para dejar un hueco que posteriormente
será rellenado por la polimerasa y la ligasa.
Sistemas de reparación post-replicativos
Durante la replicación del ADN, y a pesar de que la polimerasa tenga sistemas de
reparación, pueden producirse errores, que son corregidos mediante los sistemas de
reparación post-replicativos.
Cuando se produce un emparejamiento erróneo, los sistemas de reparación son
capaces de distinguir la hebra de nueva síntesis y modificarla. Este reconocimiento de la
hebra nueva se debe a la metilación de adeninas.
De forma fisiológica, tras la replicación de ADN, las A de secuencias GATC se metilan.
Este proceso lleva un cierto retraso con respecto a la síntesis, de manera que pueden ser
distinguidas las hebras nuevas de las que han servido como molde, y puesto que la
secuencia es muy corta, puede encontrarse frecuentemente a lo largo de toda la cadena
de ADN. Una hebra recién sintetizada y que posee una hebra metilada y otra sin metilar
se dice que se encuentra semimetilada.
Una vez que se detecta un emparejamiento erróneo en un
punto de la cadena, la enzima encargada de la reparación
hace un “barrido” en busca de una secuencia GATC cercana
y distinguir la hebra nueva de la molde. Una vez que lo ha
hecho, sustituye la base errónea.
Cuando hay una estructura de distorsión en la hélice, como es
el caso de un dímero de timina, la polimerasa no puede
sintetizar la hebra complementaria, por lo que deja un hueco.
Para solucionar este problema se pone en marcha un sistema
de reparación por recombinación.
Un complejo enzimático reconoce la situación y hace que se

intercambie el material genético con la hebra complementaria que se sintetiza
simultáneamente. De esta forma queda una molécula totalmente normal y una con una
hebra lesionada pero otra normal.
En ocasiones, la polimerasa al encontrar una lesión en la cadena de ADN se detiene.
Esto es letal para la célula, por lo que hay otra polimerasa que actúa colocando un
nucleótido cualquiera en caso de que la primera se detenga, y permitiendo que esta siga
sintetizando de manera normal. Este es un mecanismo de reparación de emergencia, ya
que si la polimerasa se detiene por completo la célula muere. Éste es el sistema de
reparación propenso a errores.