péptidos natriuréticos. adrenomedulina. vasopresina - Fac

CAPÍTULO 5
Insuficiencia cardiaca crónica. Dr. Fernando de la Serna
PÉPTIDOS NATRIURÉTICOS. ADRENOMEDULINA.
VASOPRESINA
Los Péptidos Natriuréticos (PN) tienen importante participación en la regulación de
funciones renales, humorales y cardiovasculares [1-5]
. El Péptido Natriurético Atrial (ANP=siglas
inglesas)) fue descrito por De Bold, en 1981 [1] . Es secretado como prohormona que luego da
lugar al pro-ANP terminal amino (t-N) y al ANP activo. Posee propiedades natriuréticas,
vasodilatadoras, inhibidoras de la renina, y supresoras del crecimiento.
Tipos de PN
Los PN son de tres tipos: 1) El tipo A es el ANP (A-type Natriuretic Peptide o Atrial
Natriuretic Peptide), que es un polipéptido de 28 aminoácidos formando un anillo de 17
aminoácidos unidos por una ligadura disulfídica entre dos residuos de cisteína, con una
extensión terminal carboxilo que le confiere la actividad biológica. 2) El tipo B es el BNP (B-type
Natriuretic Peptide o Brain Natriuretic Peptide ), que se origina en el miocardio, y es un
polipéptido de 32 aminoácidos, formando un anillo similar al del ANP de 17 aminoácidos. . 3) El
tipo C es el CNP (C-type o C- Natriuretic Peptide); es producido por el endotelio, y presenta
dos sub-tipos: c-53 y C-22 (de acuerdo al número de aminoácidos de cada uno), formando
como en el caso de los anteriores un anillo de 17 aminoácidos, pero carece de la terminal
carboxilo; los subtipos de CNP también están
presentes en el corazón, pero en cantidades
muy bajas. Un cuarto PN es la urodilatina,
proANP formado en el riñón por los
aminoácidos 95-126, que consta de 32
aminoácidos que forman el mismo anillo de los
tipos anteriores y presenta una terminal
carboxilo; circula en escasos niveles en el plasma (9-12 pg/ml).. En el año 1999 se descubrió
la presencia de un quinto miembro, denominado Dendroaspis Natriuretic Peptide (DNP), de 38
aminoácidos, originalmente aislado del veneno de la serpiente Mamba verde (Dendroaspis
angusticeps), que se encuentra en el plasma y en las aurículas humanas, con efectos
natriuréticos y vasodilatadores (en arterias coronarias) [5] .
Se han descrito 3 nuevos PN presentes en la víbora Oxyuranos microlepidotus, y se los ha
denominado TNP-a, TNP-b y TNP-c. [6]
Tomados conjuntamente el ANP, el BNP
(BNP), el proANP t-a, la constituyen
menos del 5% de los péptidos
circulantes. El pro-ANP 1-30 o péptido
natriurético de larga acción, el dilatador
vascular y el kaliurético constituyen el
95% de los péptidos natriuréticos atriales
circulantes conocidos [3] .
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Aspectos bioquímicos de los PNs
Insuficiencia cardiaca crónica. Dr. Fernando de la Serna
Los PN provienen de prohormonas. La prohormona del ANP consta de 126 aminoácidos y
contiene diversos péptidos, numerados por sus secuencias de aminoácidos [3] : proANP con los
aminoácidos 1-30 que es el péptido natriurético de larga acción; proANP con los aminoácidos
31-67 que es el dilatador vascular,: proANP con los aminoácidos 79-98 que es el peptido
kaliurético y el ANP con los aminoácidos 99-126 . El dilatador vascular y el natriurético de larga
acción circulan en proporciones 24 veces mayores que el ANP en normales; el kaliurético en
proporciones 3 veces mayores que el ANP.
El proANP 1-30 y el 31-67 aumentan la síntesis de prostaglandina E2, y por ella inhiben la
Na + K + ATPasa renal. Los efectos diuréticos y natriuréticos son mediados por el GMPc.
Además del corazón otros órganos contienen ANP, tales como el cerebro, el lóbulo
anterior de la hipófisis, el pulmón y el riñón. El proANP terminal-amino (proANP t-a) es
depurado en el riñón siendo su vida media considerablemente mas larga que el ANP. Es
inactivo, pero su dosaje da una adecuada noción de los niveles activos de los PN. Nota al pie 1
Las determinaciones de proANP t-N permitirían detectar personas en fases iniciales de
IC [3] : el ProANP 31-67, vasodilatador, el 1-30, natriurético de larga acción y 79-98, kaliurético,
tienen una sensibilidad del 100% (p = 0,01), 83% (p = 0,09) y 50% (NS), respectivamente, en
diferenciar a la IC de clase I de normales. El proANP 31-67 se correlaciona con las clases
funcionales mas que la Fr.Ey..
La vida media del ANP circulante es de 3-5 minutos, mientras que la del BNP es ~23
minutos y la del proBNP-ta 60-120 minutos (este último, aunque inactivo, por su mayor vida
media cobra importancia para las pruebas diagnósticas) [7] . El ANP se expresa en condiciones
fisiológicas normales, mientras que el BNP se expresa vinculado a aumento de estrés
hemodinámico de la pared miocárdica. La cantidad de BNP circulante es la 5ta. parte de la de
ANP. Se dice que la cantidad normal de BNP debe ser menor que la mitad de la edad
cronológica en años.
Producción de los PNs
ANP y BNP son sintetizados principalmente en la aurícula y en los ventrículos y participan
en el control de la P.A. y el equilibrio hidroelectrolítico, protegiendo al sistema cardiovascular de
la sobrecarga de volumen. El CNP se expresa en el cerebro pero es producido
fundamentalmente por las células endoteliales (CE) y otros tejidos, y tiene escasa acción
natriurética, pero si vasodilatadora e inhibidora del crecimiento de las células musculares lisas
(CML) [2] .
Existiría para Yan y col. [8] una enzima convertidora del pro-ANP: que es la corina, que
convierte al pro-ANP en ANP luego de un clivaje secuencial específico
1 . Hemos intentado en ediciones anteriores usar siglas que respondan a nuestro idioma, pero la profusa literatura de
origen anglosajón y publicaciones en nuestro país insisten en siglas derivadas de téminos ingleses. Por esta razón
usaremos en éste capítulo y en el resto del libro las siglas inglesas, para evitar eventuales confusiones.Se mantendrá
exclusivamente la sigla PN, que abrevia “Péptidos Natriuréticos”. Nota del Autor
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Insuficiencia cardiaca crónica. Dr. Fernando de la Serna
Las células endoteliales (CE) producen el EDHF (Endothelium Derived Hyperpolarizing
Factor) cuya identidad se desconoce, y que no es óxido nítrico (ON) ni prostaciclina (PGI2).
Chauhan y col. [9] consideran que el CNP es el EDHF. La liberación de CNP provocada por la
acetilcolina activa al receptor de PN tipo C en el músculo liso vascular el cual, acoplado a la
proteína Gi, promueve hiperpolarización. Estos hallazgos confirman la trascendente
participación del CNP en la regulación del tono y flujo vascular.
En pacientes con IC crónica estable el estímulo mayor para la producción de ANP sería la
dilatación auricular derecha por aumento de volumen de retorno [10,11]
. Pero para Leskinen y
col. [12]
la liberación está mediada por la endotelina (ET.1).
Aspectos fisiológicos de los PNs. Receptores de PNs (NPR)
Los PNs estimulan la acumulación de GMPc, y por la acción favorecedora de éste sobre el
NO, pueden intervenir regulando el remodelado vascular [13]
. Intervienen, juntamente con el NO
y el GMPc, inhibiendo los efectos promotores del crecimiento sobre cardiomiocitos y
fibroblastos de la noradrenalina (N-A) [14] . Además, al reducir la precarga, mejoran la función
ventricular [15] .
Los PNs ejercen su acción a través del incremento intracelular del GMPc, siendo ellos una
de las dos principales vías de generación del mismo a partir del GTP . Actúan a través de las
guanilatociclasas de membrana (GC-A y GC-B).. La 2da. vía para la síntesis del GMPc implica
activación de la óxido nítrico sintetasa (NOs), siendo el NO activador de las guanilato ciclasas
solubles [16] . Son vasodilatadores e inhiben el crecimiento de las células vasculares. El ANP y
el BNP liberados por el corazón ante el estiramiento miocárdico y el CNP, liberado por el
endotelio, causan vasodilatación por relajación del músculo liso.
La acción diurética de los PNs se debe a acciones hemodinámicas renales y también
directas tubulares de los mismos [17] . Dentro de las primeras la más importante es la de
aumentar la filtración glomerular como resultado de vasodilatación de la arteria aferente y
vasoconstricción de la arteria eferente. También provoca acumulación de GMPc en las células
mesangiales causando relajación de las mismas y aumentando la superficie de filtración. Como
acción directa tubular pueden inducir la producción de urodilatina, o responder a PNs de la
circulación general.
La natriuresis responde a diversos mecanismos : 1) aumento de sodio al túbulo colector de
la médula interna a través de una disminución de la hipertonicidad medular interna que reduce
el flujo líquido hacia el asa de Henle; 2) efecto inhibitorio de la captación de Na + al inhibir
canales de sodio sensibles a la amilorida; y 3) estimulación de la secreción sensible a la
furosemida de Na + y Cl - en el túbulo colector de la médula interna. Además el ANP inhibe la
inducción por Ang II del transporte de sodio y agua en el túbulo proximal, el transporte tubular
de agua por antagonismo de vasopresina en el túbulo colector, y las acciones tubulares
distales de aldosterona. También provoca aumento del aporte de sodio a la mácula densa
inhibiendo asi la secreción de renina y producción de Ang II. A diferencia de los otros PNs, el
CNP tiene escasa o nula acción diurética [18] .
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Logran sus efectos biológicos a través del GMPc luego de activar 2 receptores de PN (NPR)
biológicamente activos, del tipo guanilato ciclasa (unido a la membrana) denominados GC-A y
GC-B o NPR-A (o NPR-1) y NPR-B (o NPR-2) [2] . Un tercer receptor es el NPR-3, que se
desempeña como un receptor de “clearance” (depuración), por lo que es denominado NPR-c.
El GMPc es sintetizado a partir del GTP por las guanilciclasas (GC), enzimas de las cuales
se conocen hasta el presente desde la A hasta la G (GC-A hasta GC-G). La guanilato ciclasa
soluble es parcialmente homóloga a esas enzimas, y es el receptor del NO. Las GCs de la
membrana tienen una tipología característica que consiste en un dominio extracelular, una
región transmembrana y un dominio intracelular que contiene la región catalítica en su terminal
carboxilo; NPR-A y NPR-B tienen el dominio catalítico de guanilciclasa, mientras que el NPR-c
carece del mismo (funciona para depuración = “clearance” de los PNs). Estas enzimas
funcionarían como receptores para ligandos específicos.. La primera de las GC que fue aislada
presenta receptores para la familia de los PNs: GC-A para el ANP y el BNP y GC-B para el
CNP [19] . Doi y col. [20] han demostrado que el ANP y el BNP tienen alta afinidad por el GC-A,
mientras que el CNP se liga selectivamente al GC-B.
El BNP parece no tener un receptor específico, y usa el GC-A (NPR-A) para sus acciones y
al NPR-c para su depuración. Es secretado hacia la circulación en forma pulsátil a través de los
senos coronarios en respuesta al estrés de pared ventricular, y es metabolizado por la
endopeptidasa neutra (aproximadamente el 30%) y por endocitosis mediada por receptor
(aproximadamente el 70%, sobre todo en el riñón). Tiene una vida media de 22 minutos [21] . En
la insuficiencia cardiaca (IC) hay aumento de la densidad de los receptores de depuración o
clearance (NPR-c) concordante con su reducción de actividad biológica. Hay receptores de ese
tipo en las plaquetas, los cuales estarían regulados hacia arriba en la IC.
Pese a la elevación de los PN en la IC su acción biológica está severamente deprimida en
modelos experimentales y humanos, lo que podría explicarse por aumento de actividad del
Sistema Renina Angiotensina (SRA) y del Sistema Nervioso Simpático (SNS), o por regulación
hacia abajo de los receptores de los PN [22,23] . En la IC avanzada los receptores de los PNs
están regulados hacia abajo. El receptor NPR-c contribuye a la depuración metabólica del ANP
y del BNP y no estimula generación de GMPc. Los PNs se ligan a esos receptores quienes
luego se internalizan, siendo destruidos los péptidos por lisosomas; luego el receptor es
reciclado y enviado hacia la superficie. Este receptor de depuración está presente en varias
células: CE, CMLV, células glomerulares y parénquima pulmonar.
Otras acciones de los PNs
Además de sus acciones diuréticas y vasodilatadoras el ANP modula el SNS sensibilizando
las terminaciones nerviosas de los eferentes de los barorreceptores arteriales y cardíacos,
inhibiendo la transmisión simpática ganglionar y por acción sobre el SNC [23] .. Hay un relativo
efecto inhibitorio en el tráfico simpático a los músculos esqueléticos (pantorrillas). También
ejerce efectos inhibitorios indirectos sobre el SNS al disminuir la activación de los BR
cardiopulmonares mediante el descenso de las presiones de llenado ventricular [24,25] .
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Thomas y col. [26] han demostrado experimentalmente en ovejas conscientes que el ANP, el
BNP y el CNP aumentan la respuesta bradicardizante a la activación de los receptores
cardiopulmonares. Los mismos autores también han demostrado en ratas y en ovejas
conscientes que el ANP aumenta la bradicardia del reflejo von Bezold-Jarisch (activado por
serotonina endovenosa).
Es muy importante la intervención de los PNs en el mantenimiento de la estabilidad
circulatoria, actuando como factores antihipertensivos y reductores del volumen líquido. Asi se
ve en la IC un significativo aumento de ANP y de BNP en los ventrículos cardíacos. Los PNs
provocan disminución del retorno venoso, y de alli disminución del VM. Inhiben la acción
vasoconstrictora del SRA, del SNS y de la ET.1 y en el SNC modulan el tono vasomotor, la sed
y la liberación de vasopresina.
También participan en la regulación del tamaño miocárdico, o sea actúan inhibiendo la
hipertrofia y la fibrosis. El ANP, in vitro, inhibe la hipertrofia de los miocitos cardiacos. En
ratones hipertensos carentes de GC-A se desarrolla una marcada hipertrofia cardiaca [19,26-29] .
En la sobrecarga hemodinámica hay un significativo aumento de la expresión de ANP y sobre
todo BNP en los ventrículos [24,25] . Pareciera que el ANP, en este caso, actúa no solamente
como sustancia endocrina sino también localmente, a través del GC-A, disminuyendo la
hipertrofia miocítica y la fibrosis de la matriz extracelular. En el estudio de Kishimoto Rossi,
y Garbers [27] en ratones en los cuales se había producido expresión en exceso del gen de GC-
A, los niveles ventriculares de ANP se presentaron significativamente disminuidos, coincidiendo
con una disminución del área hipertrofiada; esto implica que el ANP ventricular es un excelente
marcador de hipertrofia miocítica. Se ha planteado la hipótesis de que el camino de
señalamiento a través de GC-A constituya un componente importante en la regulación del
tamaño miocítico, independientemente de la presión arterial (PA), y que probablemente proteja
contra la hipertrofia miocítica.
Hay estudios que sugieren que los PNs y el GMPc tienen propiedades que contrarrestan la
hipertrofia miocítica, la fibrosis de la matriz extracelular, y que favorecen la relajación
ventricular. La densidad de los receptores de PN en los miocitos es mayor en los pulmones,
riñones y suprarrenales que la existente en el corazón, planteando dudas sobre la significación
fisiológica del NPRA en los miocitos, aunque se ha visto que la supresión experimental del
NPRA lleva a alteración de la relajación y respuesta exagerada a la sobrecarga de presión, de
lo cual puede inferirse que NPRA del miocito interviene en la modulación estructural cardiaca y
en su función, en forma independiente de la carga [29] .
En un estudio de Tamura y col. [30] se establece que el BNP es un factor antifibrótico
derivado de los miocitos cardíacos in vivo y se aportan evidencias de su papel como regulador
local del remodelado ventricular.
El BNP antagoniza la estimulación de SERCA2a producida por aumento de precarga, a
través de un mecanismo via kinasa de GMPc y guanilciclasa-A. Este mecanismo puede afectar
negativamente la contractilidad en pacientes con IC [31] .
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Experimentalmente la supresión o borrado (en inglés “deletion”) del ANP o de su receptor
GC-A lleva a hipertensión arterial (HTA) crónica severa, mientras que la expresión en exceso
de uno o ambos de los dos produce una caída de PA. La principal acción hipotensora del ANP
incluye la vasodilatación; aumento de permeabilidad vascular; inhibición del SRA por acciones
directas sobre las células yuxtaglomerulares; inhibición del tono simpático y estimulación de la
función renal.
El CNP en el endotelio
El CNP actúa como regulador del tono vascular y del crecimiento del músculo liso. Su
secreción a nivel endotelial es estimulada por citoquinas tales como el TGF-β y el TNF-α [18] .
Hobbs y col. [32] han descrito un nuevo camino de señalamiento en la vasculatura en el que
interviene el CNP y el el NPR-c y la apertura de una GIRK (G Protein-Coupled Inwardly-
Rectifying Potassium Channels) para hiperpolarización y relajación del músculo liso, o sea la
acción de EDHF. El CNP también contribuye a la regulación del flujo coronario. La activación
del CPN/NPR-c es importante para la regulación de la circulación coronaria comportándose
como un EDHF y su activación también representa un mecanismo de protección contra la
injuria de reperfusión.
En una excelente revisión de Rose y Giles [33] se señala que el NPR-c se acopla a la proteína
Gi, causando inhibición de la adenilciclasa y activación de la fosfolipasa C. También han
comprobado que el CNP inhibe la corriente de Ca 2+ (por canales L) en los miocitos y en células
marcapaso. El CNP participaría en los efectos antiproliferativos en los fibroblastos cardiacos
juntamente con el BNP, por medio del NPR-c. En arteriolas mesentéricas y coronarias funciona
como un factor hiperpolarizante.
Los PNs en la insuficiencia cardiaca
Los PNs tienen un importante papel como indicadores diagnósticos y pronósticos. Han sido
propuestos como método de diagnóstico de IC en el paciente añoso [34,35] , y aportan información
muy útil para la prevención, detección precoz y tratamiento. Smith [36] , estudiando 155 pacientes
entre 70 y 84 años de edad, considera que la determinación de los niveles plasmáticos del BNP
puede ser empleada en la pesquisa de disfunción ventricular izquierda en la comunidad añosa,
aunque no es tan buena prueba como para establecer con firmeza el diagnóstico, siendo en
ese caso preferible la ecocardiografíaLa medición de la concentración plasmática de BNP
parece una prueba sensible y específica para identificar IC en los servicios de emergencia. Se
diría que las pruebas iniciales en pacientes presentándose con disnea serían determinación de
niveles de BNP y radiografía de tórax, como trataría de comprobar el estudio BNP (“Breathing
Not Proper”).
El Breathing Not Properly Multinacional Study [37,38] es un estudio de 7 centros de EEUU,
Francia y Noruega cuyo objetivo ha sido valorar a las determinaciones de niveles plasmáticos
de BNP para el diagnóstico de IC en pacientes que se presentaren con disnea a los servicios
de emergencias. Se incorporaron 1.586 pacientes (64±17 años de edad, 56% varones, y el
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Insuficiencia cardiaca crónica. Dr. Fernando de la Serna
40% con historia de EPOC), que no habían padecido IM, y que no tenían insuficiencia renal ni
algún traumatismo que hubiera causado disnea. Los médicos participantes ignoraban los
resultados del test de BNP. Los resultados mostraron que los niveles medios de BNP fueron
mayores en aquellos a los que se les diagnosticó IC (~ 600 pgm/ml), que de los que padecían
disfunción ventricular pero no IC (~ 200 pgm/ml), mientras que los que tenían disnea no
vinculada a IC mostraron valores de ~ 40 pgm/ml.
El estudio PRIDE (N-Terminal Pro-BNP Investigation of Dyspnea in the Emergency
Department Study) [39] comparó la eficacia de los datos clínicos solamente con los obtenibles
con la medición de pro-BNP t-a, encontrando que el pro-BNP t-a aisladamente fue superior al
criterio clínico aisladamente, mientras que el criterio clínico sumado a la determinación de pro-
BNP t-a fue superior al criterio clínico aisladamente y al pro-BNP aisladamente, con lo cual se
comprobó que es importante el agregado de la determinación de pro-BNP t-a para el correcto
diagnóstico diferencial de IC en la Guardia.
La determinación de BNP y pro-BNP t-a es importante para el monitoreo de la eficacia del
tratamiento de la IC. Diversos estudios sobre eficacia del tratamiento de la insuficiencia
cardiaca en el largo plazo han mostrado cambios de BNP y pro-BNP que no están mas allá de
las variaciones atribuibles a cambios biológicos. Puede cuestionarse el pretendido éxito
terapéutico cuando aparecen beneficios clínicos sin disminuciones significativas de los niveles
de BNP/pro-BNP [40] . La concentración plasmática del BNP varía en la misma persona sin que
se hayan producido cambios en el estado de la IC [41] . La variación puede alcanzar a triplicar en
más o disminuir hasta cerca de un tercio los valores originales de BNP.
Comparando entre si a los PNs y su valor en IC, las investigaciones indican que la elevación
de niveles plasmáticos de BNP es mas específica como marcador de disfunción ventricular
izquierda [42,43]
, por su origen ventricular, mientras que el ANP se produce principalmente en la
aurícula; esto se ha visto en ratas con provocación experimental de IC aguda causando infarto
agudo de miocardio (IAM). En la IC experimental sin provocación de IAM hay liberación
inmediata de ANP pero no de BNP [44]
, apareciendo este último tardíamente luego de
prolongada sobrecarga. Una constante en IC crónica es la elevación de ANP y de BNP.
Yu y col. [45]
señalan que es habitual la presencia de disfunción diastólica en casos de
disfunción sistólica, y que la alteración de la diástole se acompaña de aumento de los niveles
de ANP/BNP, o sea que ese incremento se asocia al comportamiento restrictivo observable en
ecocardiografía. Como corolario puede decirse que el patrón restrictivo es un indicador de IC
más severa, como lo muestra el aumento de los PN, la baja Fr.Ey. y la mayor presión de la
arteria pulmonar [46] . Struthers [47]
, comentando este trabajo, destaca la importancia de contar
con un medio bioquímico para diagnosticar disfunción diastólica en el ámbito clínico.
Maeda y col. [48]
han encontrado altos niveles de ANP en la IC, asi como de N-A y ET-1, que
son premonitores de progresión de la IC. Para esos autores el incremento de BNP sería mejor
indicador (comparado con ANP) de alta presión de fin de diástole en pacientes con DVI
sintomática. Se ha demostrado alteración de la liberación de ANP en humanos con
miocardiopatía dilatada e IC leve, indicando que en algunos casos puede existir un déficit en la
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producción de PN [49] . Además puede ser que exista una disminución de la respuesta orgánica
natriurética a los PN endógenos y exógenos [50] .
En un estudio de Kinugawa y col. [51] , en 84 pacientes con IC, se encontró en el análisis
univariado que la edad (P < 0.001), la relación cardiotorácica (P < 0.001), el nivel plasmático de
N-A (P < 0.0001), de ANP (P < 0.001), de BNP (P < 0.01), se correlacionaron significativamente
con el VO2 pico. El análisis de regresión indicó que la N-A y el ANP son determinantes
significativos del VO2 (R=0,61; P 60 ml/min/1,73 m² (7.214 pgm/ml vs 3.054 pgm/ml, P

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fístula aorto-cava, observándose atenuación de liberación de PN, que se normalizó cuando se
administraron inhibidores de la ECA (IECAs) o bloqueadores del receptor AT.1 (BRAs). Esa
interacción entre los dos sistemas indicaría un mecanismo adicional de beneficio de los IECAs
o de los BRAs en la IC [55] .
Se ha encontrado un encadenamiento genético de ACV, en un estudio realizado en 22.071
médicos (hombres) desde 1982 a 1999 [56] . El ADN en aquellos con ACV muestra una variante
molecular en el exon 1 del gen del ANP, y esto se asocia con un aumento de 2 veces del riesgo
de ACV, constituyendo un factor de riesgo independiente. En los ACV no aparecen
modificaciones genéticas del BNP. El exon 1 codifica los primeros 16 aminoácidos del ANP de
larga acción. A través de estudios en ratones transgénicos se conoce que la expresión
disminuida de genes de PNs se asocia con altos niveles de PA e hipertrofia ventricular
izquierda, mientras que cuando hay expresión en exceso se presenta hipotensión arterial [57,58] .
El BNP se encuentra elevado después de hemorragia subaracnoidea provocando diuresis y
natriuresis (agotamiento de sal cerebral) y puede exacerbar deficits neurológicos tardíos [59] . .
La Food and Drugs Administration de USA (FDA) ha aceptado el uso para diagnóstico de IC
de la prueba “Triage BNP Test”. También las guías para el diagnóstico de IC de la Sociedad
Europea de Cardiología han reconocido el valor potencial del uso del BNP (BNP) para el
diagnóstico y manejo de la IC. Las Guías de la American Heart Association y del American
College of Cardiology de EEUU consideran que el uso de los PN para el diagnóstico de IC aún
necesita ser aclarado. Sin embargo, M. Redfield – en una reciente Editorial propone que esas
Guías conjuntas respalden el uso de los BNP para el diagnóstico de la IC [60] .Otro uso del BNP,
es el de la estratificación de riesgos en la IC [61] .
En un estudio de una población de pacientes con disnea, los hipertensos tuvieron mayores
niveles de proBNP t-N que los normotensos. La diferencia desapareció cuando fueron
excluidos del análisis los con disfunción diastólica. Esto sugiere que la HTA puede ser un factor
confundidor que potencialmente disminuye la especificidad del proBNP t-N para el diagnóstico
de IC [62] .
Para Brandt [50] el proANP t-N (que es un fragmento sin actividad biológica más fácilmente
dosable por su lenta depuración plasmática y por ser más estable) tiene buena especificidad y
sensibilidad para el diagnóstico de pacientes con disfunción ventricular izquierda asintomática
(DVIA). Está consistentemente aumentado en pacientes en clase I de la NYHA.
Hall y col. [63] señalan que el proANP t-a es un poderoso indicador pronóstico independiente
en pacientes con DVIA luego de IM (246 pacientes del estudio SAVE).
En el estudio de Steg y col. [64] se comparó la eficacia de la determinación de BNP con la
ecocardiografía en el diagnóstico de IC en la Sala de Emergencias. Se estudiaron 1.586
pacientes con disnea aguda, yendo 709 de ellos a ecocardiografía para determinación de
Fr.Ey.: 492 pacientes, o sea el 69,4% tuvieron un diagnóstico final de IC. Los pacientes con el
diagnóstico ecocardiográfico de IC mostraron valores más altos de BNP (693 pgm/ml) que los
considerados sin IC (129 pgm/ml), siendo el valor de p

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valores de Fr.Ey. ≤ 50% mostraron sensibilidad del 70% y especificidad del 77%. La proporción
de pacientes correctamente diagnosticados fue del 67% considerando solamente el BNP, 55%
con solo la Fr.Ey., 82% sumando ambos, y 97% cuando se añadieron datos clínicos,
electrocardiográficos y radiológicos. La conclusión fue que la determinación de BNP es superior
al ecocardiograma, pero que ambos métodos tienen un importante valor cuando se los
combina.
Hay importantes diferencias entre las determinaciones de BNP y de proBNO t-a [65] : 1) BNP
es menos influenciable por la edad y la función renal; y 2) tiene un solo punto de corte para el
diagnóstico de IC; 3) el BNP tiene una vida media de ~22 minutos y puede entonces reflejar
cambios en la presión capilar pulmonar cada dos horas, mientras que la vida media del proBNP
t-a es 120 minutos, siendo capaz de monitorizar solamente cambios hemodinámicos que
sucedan cada 12 horas.
Hay una relación inversa entre Indice de Masa Corporal (IMC) y concentración de BNP en
sujetos con y sin IC, habiéndose propuesto como explicación la presencia de un aumento de la
expresión del receptor depurador de PN (NPR-c) por el tejido adiposo. En el estudio Dallas [66]
se trató de demostrar si la concentración de proBNP t-a, que se estima no es depurado por el
NPR-c , se correlaciona con obesidad, y
además si BNP se relaciona inversamente con
masa aumentada por obesidad pero no con
masa magra. No pudo demostrarse que los
bajos niveles de BNP de la obesidad se deban a
aumento de su depuración, mediada por el
NPR-c. En el Cuadro 5-1 se detallan causas
potenciales de aumentos de BNP, según Felker
y col. [7] .
Debe recordarse sin embargo que niveles de
PN más altos que los normales son encontrados
frecuentemente en pacientes añosos sin IC
manifiesta [67] ; esto se explica por ciertos grados
de disfunción renal y disfunción sistólica, HVI y función diastólica alterada sin evidencias de IC.
Los obesos tiene bajos niveles circulantes de PNs [68,69] Cuadro 5-1. Causas potenciales de
niveles aumentados de BNP.
Cardiacas
• Insuficiencia cardiaca
• Disfunción diastólica
• Síndromes coronarios agudos
• HTA e HVI
• Valvulopatías (Estenosis Aórtica,
insuficiencia mitral)
• Fibrilación auricular
No cardiacas
• Embolia de pulmón
• Hipertensión pulmonar
• Sepsis
• EPOC con Cor pulmonale o
insuficiencia respiratoria
, lo cual puede contribuir a su
predisposición a hipertensión arterial, y esto debe ser tenido en cuenta cuando se usan los
mismos para detección de insuficiencia cardiaca. Más aún si esta disminución de niveles de PN
es más acentuada en obesos con insuficiencia cardiaca. Se han intentado distintas
explicaciones: sobrecarga hemodinámica; lipoapoptosis, alteración de la oxidación de ácidos
grasos, o daño vascular difuso.
En la obesidad hay disminución de la lipólisis. La lipólisis está modulada por las
catecolaminas que la estimulan y por la insulina que la inhibe. Los PNs tienen similar potencia
estimulante de la lipólisis que las catecolaminas y los adipocitos expresan el NPR-c
(clearance), con lo cual puede presentarse un estado de reducida concentración de PNs, con
85

Insuficiencia cardiaca crónica. Dr. Fernando de la Serna
consiguiente retención de sodio y aumento de volumen, eventos caractrerísticos de la
hipertensión arterial de los obesos [69] .
El nivel plasmático de BNP da importante información pronóstica que es independiente de
las determinaciones hemodinámicas - tales como presión de wedge y Fr.Ey - para predecir
mortalidad. La presencia de niveles elevados de BNP en la fase precoz o subaguda de IAM es
un fuerte indicador de pobre pronóstico [70,71]
. El BNP tiene mayor potencial para ser usado en
estratificación de riesgos, aunque el ANP parece ser mejor indicador de disfunción ventricular.
En la evolución de un IAM, la concentración de BNP puede ser un marcador útil de remodelado
con mala adaptación [72] .
En un estudio de Nilsson y col. [73] , consistente en el seguimiento durante un año de
pacientes que habían sufrido su primer IAM transmural, observaron por medio de Resonancia
Magnética Nuclear que aproximadamente el 30% de los infartados mostró incrementos
paulatinos del índice de volumen de fin de diástole (IVFD) y del índice de volumen de fin de
sístole (IVFS), sin que se presentasen cambios en la Fr.Ey.. Concluyeron diciendo que los
pacientes que desarrollarán dilatación pueden ser identificados precozmente después del IAM
cuando presentan niveles elevados de proBNP t-a (nivel basal proBNP t-a >115 pmol/lt).
En pacientes con enfermedad coronaria estable se encuentran niveles elevados de BNP
asociados con isquemia de miocardio inducible, sobre todo en aquellos con antecedentes de
infarto de miocardio : asi se explica por que las pruebas de BNP no son específicas de
disfunción ventricular izquierda en pacientes coronarios [74] .
En un modelo de IC en el cerdo, provocada por marcapaseo a alta frecuencia, se evaluaron ANP, BNP y
proANP t-a en relación a las presiones auriculares existentes monitoreadas en forma continua por
telemetría [75] . El BNP mostró el mayor incremento relativo. Los análisis multivariados evaluando cambios de los
PNs y las presiones auriculares mostraron que la presión auricular izquierda (PAI) tuvo la más fuerte
correlación con el BNP. Los PNs se corrrelacionaron con la presiones auriculares siendo el BNP el marcador
mas sensible de las presiones de llenado comparado con ANP y proANP t-a.
El pro-BNP t-a, asi como la cardiotrofina, aumentan en la estenosis aórtica en forma proporcional al gradiente
de presión transvalvular, pudiendo la determinación de ambas ser usada como indicador no invasivo de
progresión [76] .
En el estudio SAVE [77]
, en pacientes que sufrieron un IAM y continuaron luego con disfunción ventricular
asintomática con Fr.Ey.

Insuficiencia cardiaca crónica. Dr. Fernando de la Serna
medir BNP agregado a investigaciones de rutina (ECG y radiografía de tórax) aunque 1 de cada 7 pacientes
tuvo un diagnóstico negativo falso.
En IC aguda un alto nivel de BNP pronostica mortalidad elevada al año, mostrando así su
utilidad para la estratificación de riesgos [84] .
En 466 pacientes referidos al Laboratorio de Ecocardiografía de la Mayo Clinic [85] para
evaluación de su función sistólica, se valoró la determinación de BNP como forma de
estratificación de riesgo. Se excluyeron a los pacientes con disfunción ventricular izquierda
previa documentada, a los portadores de prótesis valvular o con valvulopatías, a los con
cardiopatías congénitas, con miocardiopatías, con insuficiencia renal (creatinina >2,5 mg/dl), o
a los enviados para evaluación por presentar soplo cardiaco siendo asintomáticos. Se definió
como anormal un nivel de BNP >37 pg/ml (media + 2 derivaciones estándar en normales). Con
pacientes con Fr.Ey. >35% pero

Insuficiencia cardiaca crónica. Dr. Fernando de la Serna
En el estudio Rapid Emergency Department Heart Failure Outpatient Trial (REDHOT) [92]
se observaron las relaciones entre el BNP con el diagnóstico y pronóstico de IC y toma de
decisiones en 464 pacientes que se presentaron con dificultades respiratorias en los
Departamentos de Emergencias de los centros participantes, y que admitieron se les determine
BNP en la admisión. Uno de los criterios de inclusión en el estudio estipulaba que el nivel de
BNP fuese >100 pgm/ml. De los
464 pacientes el 90% fue
internado. Los dos tercios de los
pacientes internados fueron
considerados como de clase III ó
IV (NYHA). El nivel elevado de
BNP fue un premonitor potente de
la evolución a 90 días. De los
pacientes internados el 11% tuvo
niveles de BNP

Insuficiencia cardiaca crónica. Dr. Fernando de la Serna
funcional (NYHA), la presión arterial sistólica en reposo, el diámetro de fin de diástole, la Fr.Ey.,
el VO2pico , el % del VO2pico predecido, el ANP plasmático, la N-A plasmática y el ET-1 se
asociaron con sobrevida sin trasplante cardiaco urgente. En un análisis de regresión
escalonado multivariado solamente el ANP plasmático (p=0,0001), la Fr.Ey. (p=0,007), y la N-A
plasmática (p=0,035) fueron predictores de muerte o de trasplante urgente, y no así el VO2..
La función renal alterada es mas fuerte predictor de mortalidad que la Fr.Ey. y la clase
funcional, y se asocia con niveles aumentados de proANP t-a [95] .
La expresión de genes de ANP y de BNP en el VI está regulada en forma diferente en
corazones con sobrecarga de presión. La expresión de ANP se ve incrementada cuando se
desarrolla hipertrofia ventricular, mientras que para que se produzca el aumento de expresión
del BNP es necesaria la transición de HVI a IC [96] .
Se ha visto en casos de miocardiopatía hipertrófica que el espesor de la pared del ventrículo izquierdo es un
fuerte premonitor independiente de los niveles de BNP, por lo cual se relativiza la importancia del péptido para
el diagnóstico precoz o diferencial de IC [97]
La fibrilación auricular [98,99] es una determinante de aumento de niveles de proANP t-a, y hace confundir la
visualización de la relación con la disfunción ventricular que tienen los PNs. Es además una arritmia de
frecuente observación en los ancianos, quienes como hemos dicho muestran gran prevalencia de IC.
No se conoce a ciencia cierta el papel del CNP en la fisiopatología de la IC. Wright y col. [100] estudiaron 305
pacientes con disnea de reciente comienzo y/o edemas periféricos que se presentaron en consultorios
primarios, por medio de determinación de proCNP t-a y otras hormonas plasmáticas vasoactivas y de
ecocardiografía. Se diagnosticó IC en el 25,2 %. EL CNP t-N estuvo elevado en pacientes con IC,
relacionándose con la edad, la función renal y la fracción de acortamiento en el ecocardiograma. El hallazgo de
aumento del CNP t-a en la IC indicaría la presencia de una respuesta compensadora endotelial de la
vasculatura periférica.
Para Logeart y col. [101] la presencia de altos niveles de BNP (punto de corte 350 ng/l) en el alta luego de
internación por IC descompensada, es un marcador independiente de muerte o reinternación (a 6 meses), más
relevante que otros indicadores clínicos o ecocardiográficos.
En pacientes que han sufrido un infarto agudo de miocardio pero que permanecen
asintomáticos, la determinación del BNP denota que sus niveles aumentan en proporción al
tamaño de la necrosis, constituyendo un dato importante para predecir el desarrollo de IC [102] .
Nishikimi y col. [103] han encontrado que los niveles de los PNs están aumentados en
pacientes con enfermedad coronaria pero sin alteraciones en la función ventricular. Diversos
investigadores señalan que los niveles plasmáticos de ANP, BNP y proANP t-a están elevados
en la IC, en el IAM y en la HTA. De estos el mejor marcador de existencia de estenosis
coronaria de alto grado es el proANP t-a.
Se ha visto que el BNP plasmático está aumentado en casos de síndrome coronario agudo,
quizás en relación con disfunción ventricular . En el estudio OPUS-TIMI 16 (Orbofiban in
Patients with Unstable Coronary Syndromes-Thrombolysis in Myocardial Infarction 16 study) [104]
los niveles plasmáticos de BNP se correlacionaron con el riesgo de muerte, a 30 días y 10
meses. El nivel de BNP se asoció con el riesgo de nuevo o recurrente infarto de miocardio, y
aparición o empeoramiento de IC a 10 meses. O sea que la determinación bioquímica del
BNP pocos dias después de la iniciación de los síntomas isquémicos aporta importante
información con respecto al pronóstico de los mismos.
En pacientes con insuficiencia aórtica y función ventricular izquierda normal, Eimer y col.
han encontrado elevación de los niveles de BNP que expresarían presencia de
remodelación [105]
89

Insuficiencia cardiaca crónica. Dr. Fernando de la Serna
La investigación de niveles de BNP (dentro de las 48 hs. de ingreso al servicio de
emergencia) no distingue al edema de pulmón no cardiogénico del cardiogénico [106] , y no se
correlaciona con las determinaciones hemodinámicas y no se vincula con cambios en el estado
del volumen circulante en mediciones diarias consecutivas.
Los PN tienen además un importante papel en el mantenimiento del estado compensado de
la disfunción ventricular izquierda asintomática (DVIA) [107,108]
. Participan en la homeostasis
cardíaca y renal durante la IC aguda a través de la liberación de ANP y en la precoz disfunción
ventricular izquierda a través del reclutamiento de BNP ventricular, pero su papel en la
fisiopatología general de la IC aún no está dilucidado.
Los niveles plasmáticos de los PNs
Los niveles plasmáticos de BNP aumentan con la edad, siendo la media 26,2±1,8 pg/ml
para pacientes de 55-64 años; de 31,0±2,4 pg/ml para los de 65-74 años; y 63,7±6 pg/ml para
los mayores de 75 años. Los niveles están aumentados en la insuficiencia renal y en todos los
dializados. El BNP se correlaciona estrechamente con la clasificación funcional de la IC
(NYHA), observándose los mayores niveles del péptido en las clases más severas (152±16
pg/ml para clase I, 590±31 pg/ml para clase III y 960±34 pg/ml para clase IV).
Para Maisel [109] el punto de corte para sin IC/con IC podría ser 100 pgm/ml, que muestra una
sensibilidad del 82,4% para todos los casos de IC y del 99% para IC clase IV (NYHA). La
especificidad fue mayor del 95%. Pueden usarse dos límites, uno superior como el mencionado
para mayor especificidad y valor pronóstico positivo y uno más bajo de 40-60 pg/ml para mayor
sensibilidad y valor pronóstico negativo.
Valores menores de 100 pg/l de BNP hacen improbable la existencia de IC, mientras que
valores de proBNP-ta >450 pg/l para menores de 50 años de edad y de ≥900 pg/l para ≥50
años de edad, son sensibles y específicos para el diagnóstico de IC. Cuando el valor es

Insuficiencia cardiaca crónica. Dr. Fernando de la Serna
por IC [37,38,112] . Los pacientes con IC sistólica tienden a valores mas elevados (821 pg/ml)
aunque no establecen distinción con los de IC diastólica.
Wang y col. [113] señalan que las mujeres tienen niveles de PNs marcadamente superiores a
los de los hombres. Para Atisha y col. [114] el punto de corte con respecto a niveles de BNP
para la detección de IC sería de 20 pgm/ml.
Doust y col. [115] , en un importante metanálisis de 20 estudios, empleó como unidad de
medida picomoles por litro en vez de picogramos por mililitro , siendo que 1 pg/ml = 0,289
pmol/lt. y señaló que con un punto de corte de 15 pmol/lt la prueba es de alta sensibilidad
diagnóstica, y que los pacientes con valores de BNP por debajo de esa cifra pueden ser
excluídos del diagnóstico de IC.
ADRENOMEDULINA
Kitamura, Kangawa y col. identificaron en el año 1993 un nuevo péptido hipotensor aislado
del AD, al que denominaron adrenomedulína (AdrM) [116] . La AdrM consta de 52 aminoácidos y
fue aislada juntamente con otros péptidos tales como el CGRP (Calcitonin Gene Related
Peptide) y el VIP (Vasoactive Intestinal Peptide), y se piensa que pertenece a la superfamilia
del primero.
El gen de la AdrM , está localizado en el cromosoma 11 y es expresado en numerosos
tejidos, habiendo altas tasas de transcripción del gen y síntesis del péptido en células
musculares lisas vasculares (CMLV) y endoteliales (CE) [117] .
Contribuye a la homeostasis, y su acción vasodilatadora e hipotensora - probablemente
mediada por el óxido nítrico (NO) y el AMPc - ha sido bien documentada. Está presente en el
SNC y puede tener un papel en la modulación del apetito a la sal, la sed, y la [118,119] .
El precursor de la AdrM es la preproadrenomedulina que consta de 185 aminoácidos. La
proadrenomedulína contiene aparte del AdrM otro péptido designado como PAMP (proAdrM Nterminal
20 Peptide). El PAMP inhibiría la transmisión neuronal en las terminaciones simpáticas
periféricas mientras que la AdrM relajaría directamente al músculo liso vascular. El ANP
aumenta la liberación de AdrM, por lo que la acción diurética e hipotensora del péptido podría
deberse en parte a ésta última sustancia [120]
.
Cuando se la administra por vía intravenosa aumenta la tasa de flujo en aquellos órganos
en donde el gen de la AdrM está altamente expresado, o sea que actúa como una hormona
vasoactiva paracrina o autocrina. Es secretada por las CE y CML y los secretagogos son las
citoquinas, tales como TNF α y β, IL-1α, IL-1β y también ET-1 [121] . Los fibroblastos son un sitio
importante de producción de AdrM.
La AdrM aumenta el VM y la contractilidad de VI in vivo y tiene un efecto directo inotrópico in
vitro. Su concentración plasmática está aumentada en la HTA, en la insuficiencia renal crónica
y en la IC. En la IC inducida por marcapaseo en perros se activa AdrM durante la progresión,
existiendo correlación entre masa ventricular aumentada y concentraciones de AdrM. En el
estudio de Romppanen y col. [122] se observó que el gen de AdrM es precozmente activado bien
91

Insuficiencia cardiaca crónica. Dr. Fernando de la Serna
antes del desarrollo de HVI, imitando la rápida producción de proto-oncogenes en respuesta a
estrés hemodinámico. La sobrecarga de presión estimula la producción del gen de AdrM en la
aurícula izquierda, aún antes que en el ventrículo. La inducción de AdrM es independiente de la
Ang II y del Et-1.
La concentración plasmática de AdrM está aumentada en pacientes. con IC [123-125]
, y se ha
comprobado que está presente en el corazón humano, habiendo sido detectada en otros
órganos como la suprarrenal, pulmones, riñón, órganos gastrointestinales y cerebro. En la IC
se relaciona inversamente con la Fr.Ey. y directamente con la PFD [126,127] . Inhibe la liberación
de ET-1 y de Ang II, de aldosterona, de ACTH, y de catecolaminas por las suprarrenales; es
vasodilatadora y diurético-natriurética.
Actúa como factor autocrino o paracrino homeostático en la regulación de la función
cardíaca [126-132]
. Según Szokodi y col. [128]
tiene efecto inotrópico positivo por liberación de Ca ++
de los almacenes intracelulares, hecho ya señalado por Parkes [129]
. Szokodi [128] también señala
que la inhibición de la sintasa de NO (con L-NAME) permite observar el efecto inotrópico
positivo en fase precoz, indicando que la AdrM puede activar el NO con el resultado de
atenuación de la fase inicial de inotropismo positivo.
Ihara [133] encuentra efecto inotrópico positivo del AdrM en el músculo papilar de rata,
observando que también aumenta significativamente el contenido intracelular de AMPc. El
efecto inotrópico positivo se incrementa administrando un inhibidor de la fosfodiesterasa,
indicando que el inotropismo positivo responde a la vía del AMPc.
El AdrM actúa en el SNC y modifica el apetito de sal, la sed y la actividad
simpática [119,134,135] . Inhibe la secreción de aldosterona en la suprarenal [136,137] y de ET-1 [138] en
las CMLV. A su vez la estimulación de los receptores ETB aumenta la producción de AdrM por
las CE aórticas en el perro [139] .
Se han encontrado niveles aumentados de AdrM en la hipertensión arterial, en la
insuficiencia renal y en la IC, en relación con la gravedad de la enfermedad [140] actuando el
péptido sobre los miocitos cardíacos aumentando en ellos la síntesis de NO [141]
, con
intervención del AMPc. La AdrM plasmática se correlaciona con la presión de wedge [140]
.
También ha sido encontrado en la estenosis mitral [142]
y en el IAM [143,144]
y en la
miocardiopatía hipertrófica [145]
.
El AdrM vasodilata más los vasos pulmonares que los sistémicos, por lo cual se piensa que
regula la circulación pulmonar. La forma activa de AdrM es depurada del plasma en el pulmón,
y los pacientes con estenosis mitral tienen concentraciones venosas de AdrM
significativamente mas altas que normales, que servirían para atenuar los incrementos de
resistencia arterial pulmonar en la hipertensión pulmonar secundaria de la estenosis mitral [146] .
Es potente vasodilatador de las arterias pulmonares, y este efecto no es mediado por
receptores del CGRP [147]
. Se ha visto que la AdrM endovenosa tiene efectos hemodinámicos y
hormonales beneficiosos en pacientes con hipertensión pulmonar precapilar [148] .
92

Insuficiencia cardiaca crónica. Dr. Fernando de la Serna
Las CMLV tienen receptores de AdrM acoplados a la adenilciclasa y la vasodilatación que
produce es dependiente de AMPc [133] , aunque también puede existir una vía NO/GMPc. El ARN
mensajero de la AdrM es altamente expresado en las suprarrenales, corazón, pulmón y riñón.
Es producido por las células endoteliales, mesangiales glomerulares y CMLV principalmente,
pero también por los fibroblastos [149]
. La síntesis y secreción de AdrM en los fibroblastos está
regulada por citoquinas inflamatorias, tales como el TNF y la IL-1 y por lipopolisacáridos y
factores de crecimiento, y por hormonas. El TNFα, la IL-1β, y la dexametasona aumentan su
secreción, mientras que el TGFβ y el IFNγ la suprimen.
Oie y col [150] . han demostrado inducción concertada de varios componentes del
señalamiento miocárdico de AdrM durante la IC post-infarto y que los vasos son la principal
fuente de AdrM. La AdrM sería un factor autocrino/paracrino que interviene en el remodelado
post-infarto.
Uno de los procesos importantes que intervienen en el engrosamiento intimal de las
lesiones ateroscleróticas es la migración de las CMLV hacia la íntima. Se ha establecido en
este proceso la existencia de una interacción entre la Ang II y la AdrM. El péptido estimula la
formación de AMPc en las CMLV. La Ang II estimula la migración de las CMLV y la AdrM la
inhibe a través de un mecanismo parcialmente dependiente de AMPc [151]
. La AdrM puede ser
considerado como un factor antimigratorio en ciertas condiciones patológicas.
Se ha observado incremento de niveles de AdrM durante el ataque agudo de asma
bronquial, como mecanismo compensador por su propiedad broncodilatadora [152]
.
Dos formas moleculares de AdrM circulan en el plasma: una activa , madura (AdrM-m) y una
intermedia, inactiva, relacionada con la glicina (AdrM-Gli). En un estudio clínico de Asakawa y
col. [153] de pacientes con IAM, los niveles de AdrM-m, AdrM-Gli y AdrM-T (AdrM Total)
estuvieron incrementados en el ingreso y sus niveles alcanzaron un pico 24 hs después del
inicio de los síntomas. Esos niveles se correlacionaron significativamente con los de BNP y la
presión de la arteria pulmonar. Los niveles de ambas formas moleculares se encontraron
aumentados en orina y en plasma en la fase aguda de IAM, indicando que la AdrM puede estar
involucrada, por sus acciones vasodilatadoras y diuréticas, en un mecanismo de defensa
contra las elevaciones de la resistencia periférica y la retención de líquidos en este proceso.
La AdrM tiene un receptor de alta afinidad compuesto por la Proteína modificadora de la
actividad del receptor (Receptor activity modifying protein = RAMP) y el Receptor tipo receptor
de calcitonina (Calcitonin-receptor-like receptor = CRLR), que ha sido detectado en el corazón
de ratas con IC [154] , indicando la posibilidad de producción y acción local de AdrM en el corazón
insuficiente.
En ratas adultas desprovistas de RAMP2 se observa hiperpermeabilidad vascular y
alteración de la neovascularización [155] . Las células endoteliales que expresan RAMP2
muestran producción aumentada de capilares, mayor firmeza de la uniones apretadas (tight
junctions), y reducción de permeabilidad vascular. RAMP2 es fundamental para los efectos de
AdrM sobre la vasculatura siendo esencial para la angiogénesis e integridad vascular.
93

Insuficiencia cardiaca crónica. Dr. Fernando de la Serna
Terata [156] ha investigado si la AdrM produce vasodilatación de las arterias coronarias en el
ser humano. Propone que en las arteriolas coronarias la AdrM produce vasodilatación en parte
a través de producción de NO y también por activación de canales de K + , teniendo poca
participación la adeniciclasa.
Según De Matteo y May [157] la AdrM tiene una acción vasodilatadora coronaria directa
mediada por la liberación de NO, con resultante incremento del flujo coronario. Los autores no
encontraron evidencias de algún efecto inotrópico directo.
El probable rol de AdrM de antagonismo de la acción vasopresora de la Ang II, mas sus
efectos vasodilatadores y diuréticos hacen suponer su utilidad en el manejo de la HTA. En
ratas se ha logrado transportar por adenovirus el gen de AdrM observándose luego protección
contra la HTA inducida por sal (y de las complicaciones cardiacas y renales) vía activación del
AMPc como segundo mensajero [158] .
VASOPRESINA
La arginina vasopresina (AVP) es un nonapéptido de peso molecular 1.099 sintetizado en el
hipotálamo, En años anteriores se tuvo en cuenta su potente efecto vasoconstrictor, pero
luego se vió que también aumentaba la permabilidad al agua en los tubos colectores del riñón,
incrementando la reabsorción de la misma, razón por la cual también se la conoce como
Hormona Antidiurética. Cuando en el nonapéptido se sustituye la isoleucina ubicada en
posición 3 por fenilalanina se constituye la oxitocina (Ox), que tiene acción constrictora uterina
potente [159,160] . Juntamente con neurofisina que posee 95 aa y un glucopéptido de 39 aa,
forman la prohormona denominada preproneurofisina II, que se sintetiza en las células parvo y
magnocelulares de los núcleos supraóptico y paraventricular, desde donde es transportada al
lugar donde se almacena (en forma de gránulos) y secreta: el lóbulo posterior de la hipófisis [161] .
La secreción de vasopresina se produce en respuesta a la hiperosmolaridad o a la acción
estimulante de la Ang II, que actúan en conglomerados magnocelulares del hipotálamo, tales
como el órgano subfornical y células del órgano vascular de la lámina terminalis o del núcleo
mediano preóptico, que producen la hormona que luego almacenan en el lóbulo posterior de la
hipófisis (constituido por los axones de las células magnocelulares y parvocelulares ubicadas
en los núcleos mencionados). Se encuentran además en el cerebro, varios conglomerados
parvocelulares, localizados en el núcleo paraventricular cerebro, en la estria terminalis, la
amígdala media y el núcleo supraquiasmático [162] . Sería importante su intervención en
funciones cerebrales, tales como la regulación de la agresión y la memoria, y se investiga su rol
en el estrés, la ansiedad y la depresión, o sea la integración del comportamiento humano
Los estímulos para la secreción de AVP aumentan el mARN (mensajero del Acido
Ribonucleico) y su trascripción en las neuronas magnocelulares. En ratas la deshidratación
94

Insuficiencia cardiaca crónica. Dr. Fernando de la Serna
acelera la transcripción y aumenta los niveles de los mARN de AVP y de oxitocina, mientras
que la hipoosmolarididad produce una disminución de esos mensajeros.
La cantidad de AVP almacenada en la hipófisis posterior es aproximadamente equivalente a
la cantidad de hormona suficiente como para mantener una liberación - en condiciones basales
- durante 30 a 60 días o en la caso de necesidad de liberación máxima, durante 5 a 10 días [163] .
La deshidratación o la sobrecarga de sal estimulan la liberación de AVP, y si el estímulo es
prolongado e intenso puede llevar al agotamiento del almacenamiento. Experimentalmente se
observa retorno al estado fisiológico basal en 7 a 14 días, cuando en la experimentación se
permite al animal ingerir la cantidad normal de agua.
Cuando existe una hipovolemia lo suficientemente intensa como para causar un descenso
de la presión arterial se produce un abrupto y exponencial aumento en sangre del nivel de
AVP.
La AVP participa entonces principalmente en el sistema de regulación de la osmolaridad
pero también en el sistema de regulación de la presión y del volumen, aunque en este último es
francamente predominante la acción del SRAA.
La estimulación de la liberación de AVP se produce por disminución súbita del estiramiento
cardiaco por caída del volumen de carga ventricular – sensado por el mecanorreceptor
ventricular – y por el cese de la acción inhibitoria simpática de los barorreceptores carotídeo y
aórtico y directamente por activación de receptores hipotalámicos que sensan cambios
ósmóticos menores del 1%. El estímulo de la hipovolemia puede sobrepasar al efecto de la
disminución osmótica en forma tal que se puede estimular la liberación de AVP pese a la
existencia de hiponatremia significativa [163] .
También son importantes estimulantes de la secreción de AVP la N-A y la Ang II.
La concentración plasmática normal de AVP es de 3 pg/ml. Un leve aumento de esa
cantidad a 9 pg/ml reduce el flujo medular renal y ejerce potente efecto antidiurético al
aumentar la permeabilidad al agua del tubo colector. O sea que la AVP es la determinante
mayor de la tasa de excreción renal de agua. Cuando hay depleción de volumen e hipotensión
arterial pueden observarse altos niveles plasmáticos de AVP (20-400 pg/ml).
La AVP tiene 3 receptores: V1a, V1b (también llamado receptor V3) y V2 . El gen del receptor
V1a – mediador de vasoconstricción e hipertrofia miocárdica - se expresa en los vasos
sanguíneos de una amplia variedad de órganos y tejidos (células musculares lisas vasculares,
plaquetas, linfocitos y monocitos, corteza supararrenal y miocardio). Los receptores V2 se
encuentran principalmente en las células de los tubos colectores renales, donde estimulan a la
acuaporina-2 (proteína de los canales de agua celulares, que aumenta la permeabilidad de la
membrana celular al agua). El receptor V1b (o V3) modula la liberación de ACTH y de βendorfina.
Cabe señala que la ACTH estimula la liberación de aldosterona (que puede provocar
retención de sodio y reabsorción de agua) [163] . En normales la estimulación de V1a no provoca
hipertensión, porque hay simultánea estimulación de V2 , que tiende a bajar la frecuencia
cardiaca y el volumen minuto. Niveles que superan los límites fisiológicos reducen la
contractilidad y el flujo coronario por mediación de V1a , mientras que en niveles fisiológicos
95

Insuficiencia cardiaca crónica. Dr. Fernando de la Serna
tienen efectos opuestos provocando ligero aumento de la contractilidad. En pacientes con IC
los niveles plasmáticos de AVP se encuentran elevados, sobre todo en los descompensados
que presentan hiponatremia. El aumento de AVP lleva a un incremento en el número de
canales de acuaporina-2 en los tubos colectores renales, con aumento de la reabsorción de
agua, aun en presencia de hiponatremia.
El aumento del retorno venoso por la reabsorción de agua consecutiva a la presencia en
exceso de AVP causa mayor precarga, aumento de la presión capilar pulmonar y de llenado
ventricular izquierdo. La vasoconstricción causa aumento de la poscarga [163] .
Por todo lo señalado se ha considerado en el tratamiento de la IC que la inhibición de la
secreción de AVP puede tener efectos beneficiosos. El conivaptan antagoniza ambos
receptores de AVP e induce excreción de agua libre (disminución de peso corporal),
disminución de presión arterial y de péptido natriurético plasmático y de masa ventricular [164] .
(Ver Manejo de la IC, en Capítulo 19)
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