péptidos natriuréticos. adrenomedulina. vasopresina - Fac
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CAPÍTULO 5<br />
Insuficiencia cardiaca crónica. Dr. Fernando de la Serna<br />
PÉPTIDOS NATRIURÉTICOS. ADRENOMEDULINA.<br />
VASOPRESINA<br />
Los Péptidos Natriuréticos (PN) tienen importante participación en la regulación de<br />
funciones renales, humorales y cardiovasculares [1-5]<br />
. El Péptido Natriurético Atrial (ANP=siglas<br />
inglesas)) fue descrito por De Bold, en 1981 [1] . Es secretado como prohormona que luego da<br />
lugar al pro-ANP terminal amino (t-N) y al ANP activo. Posee propiedades natriuréticas,<br />
vasodilatadoras, inhibidoras de la renina, y supresoras del crecimiento.<br />
Tipos de PN<br />
Los PN son de tres tipos: 1) El tipo A es el ANP (A-type Natriuretic Peptide o Atrial<br />
Natriuretic Peptide), que es un polipéptido de 28 aminoácidos formando un anillo de 17<br />
aminoácidos unidos por una ligadura disulfídica entre dos residuos de cisteína, con una<br />
extensión terminal carboxilo que le confiere la actividad biológica. 2) El tipo B es el BNP (B-type<br />
Natriuretic Peptide o Brain Natriuretic Peptide ), que se origina en el miocardio, y es un<br />
polipéptido de 32 aminoácidos, formando un anillo similar al del ANP de 17 aminoácidos. . 3) El<br />
tipo C es el CNP (C-type o C- Natriuretic Peptide); es producido por el endotelio, y presenta<br />
dos sub-tipos: c-53 y C-22 (de acuerdo al número de aminoácidos de cada uno), formando<br />
como en el caso de los anteriores un anillo de 17 aminoácidos, pero carece de la terminal<br />
carboxilo; los subtipos de CNP también están<br />
presentes en el corazón, pero en cantidades<br />
muy bajas. Un cuarto PN es la urodilatina,<br />
proANP formado en el riñón por los<br />
aminoácidos 95-126, que consta de 32<br />
aminoácidos que forman el mismo anillo de los<br />
tipos anteriores y presenta una terminal<br />
carboxilo; circula en escasos niveles en el plasma (9-12 pg/ml).. En el año 1999 se descubrió<br />
la presencia de un quinto miembro, denominado Dendroaspis Natriuretic Peptide (DNP), de 38<br />
aminoácidos, originalmente aislado del veneno de la serpiente Mamba verde (Dendroaspis<br />
angusticeps), que se encuentra en el plasma y en las aurículas humanas, con efectos<br />
<strong>natriuréticos</strong> y vasodilatadores (en arterias coronarias) [5] .<br />
Se han descrito 3 nuevos PN presentes en la víbora Oxyuranos microlepidotus, y se los ha<br />
denominado TNP-a, TNP-b y TNP-c. [6]<br />
Tomados conjuntamente el ANP, el BNP<br />
(BNP), el proANP t-a, la constituyen<br />
menos del 5% de los <strong>péptidos</strong><br />
circulantes. El pro-ANP 1-30 o péptido<br />
natriurético de larga acción, el dilatador<br />
vascular y el kaliurético constituyen el<br />
95% de los <strong>péptidos</strong> <strong>natriuréticos</strong> atriales<br />
circulantes conocidos [3] .<br />
76
Aspectos bioquímicos de los PNs<br />
Insuficiencia cardiaca crónica. Dr. Fernando de la Serna<br />
Los PN provienen de prohormonas. La prohormona del ANP consta de 126 aminoácidos y<br />
contiene diversos <strong>péptidos</strong>, numerados por sus secuencias de aminoácidos [3] : proANP con los<br />
aminoácidos 1-30 que es el péptido natriurético de larga acción; proANP con los aminoácidos<br />
31-67 que es el dilatador vascular,: proANP con los aminoácidos 79-98 que es el peptido<br />
kaliurético y el ANP con los aminoácidos 99-126 . El dilatador vascular y el natriurético de larga<br />
acción circulan en proporciones 24 veces mayores que el ANP en normales; el kaliurético en<br />
proporciones 3 veces mayores que el ANP.<br />
El proANP 1-30 y el 31-67 aumentan la síntesis de prostaglandina E2, y por ella inhiben la<br />
Na + K + ATPasa renal. Los efectos diuréticos y <strong>natriuréticos</strong> son mediados por el GMPc.<br />
Además del corazón otros órganos contienen ANP, tales como el cerebro, el lóbulo<br />
anterior de la hipófisis, el pulmón y el riñón. El proANP terminal-amino (proANP t-a) es<br />
depurado en el riñón siendo su vida media considerablemente mas larga que el ANP. Es<br />
inactivo, pero su dosaje da una adecuada noción de los niveles activos de los PN. Nota al pie 1<br />
Las determinaciones de proANP t-N permitirían detectar personas en fases iniciales de<br />
IC [3] : el ProANP 31-67, vasodilatador, el 1-30, natriurético de larga acción y 79-98, kaliurético,<br />
tienen una sensibilidad del 100% (p = 0,01), 83% (p = 0,09) y 50% (NS), respectivamente, en<br />
diferenciar a la IC de clase I de normales. El proANP 31-67 se correlaciona con las clases<br />
funcionales mas que la Fr.Ey..<br />
La vida media del ANP circulante es de 3-5 minutos, mientras que la del BNP es ~23<br />
minutos y la del proBNP-ta 60-120 minutos (este último, aunque inactivo, por su mayor vida<br />
media cobra importancia para las pruebas diagnósticas) [7] . El ANP se expresa en condiciones<br />
fisiológicas normales, mientras que el BNP se expresa vinculado a aumento de estrés<br />
hemodinámico de la pared miocárdica. La cantidad de BNP circulante es la 5ta. parte de la de<br />
ANP. Se dice que la cantidad normal de BNP debe ser menor que la mitad de la edad<br />
cronológica en años.<br />
Producción de los PNs<br />
ANP y BNP son sintetizados principalmente en la aurícula y en los ventrículos y participan<br />
en el control de la P.A. y el equilibrio hidroelectrolítico, protegiendo al sistema cardiovascular de<br />
la sobrecarga de volumen. El CNP se expresa en el cerebro pero es producido<br />
fundamentalmente por las células endoteliales (CE) y otros tejidos, y tiene escasa acción<br />
natriurética, pero si vasodilatadora e inhibidora del crecimiento de las células musculares lisas<br />
(CML) [2] .<br />
Existiría para Yan y col. [8] una enzima convertidora del pro-ANP: que es la corina, que<br />
convierte al pro-ANP en ANP luego de un clivaje secuencial específico<br />
1 . Hemos intentado en ediciones anteriores usar siglas que respondan a nuestro idioma, pero la profusa literatura de<br />
origen anglosajón y publicaciones en nuestro país insisten en siglas derivadas de téminos ingleses. Por esta razón<br />
usaremos en éste capítulo y en el resto del libro las siglas inglesas, para evitar eventuales confusiones.Se mantendrá<br />
exclusivamente la sigla PN, que abrevia “Péptidos Natriuréticos”. Nota del Autor<br />
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Insuficiencia cardiaca crónica. Dr. Fernando de la Serna<br />
Las células endoteliales (CE) producen el EDHF (Endothelium Derived Hyperpolarizing<br />
<strong>Fac</strong>tor) cuya identidad se desconoce, y que no es óxido nítrico (ON) ni prostaciclina (PGI2).<br />
Chauhan y col. [9] consideran que el CNP es el EDHF. La liberación de CNP provocada por la<br />
acetilcolina activa al receptor de PN tipo C en el músculo liso vascular el cual, acoplado a la<br />
proteína Gi, promueve hiperpolarización. Estos hallazgos confirman la trascendente<br />
participación del CNP en la regulación del tono y flujo vascular.<br />
En pacientes con IC crónica estable el estímulo mayor para la producción de ANP sería la<br />
dilatación auricular derecha por aumento de volumen de retorno [10,11]<br />
. Pero para Leskinen y<br />
col. [12]<br />
la liberación está mediada por la endotelina (ET.1).<br />
Aspectos fisiológicos de los PNs. Receptores de PNs (NPR)<br />
Los PNs estimulan la acumulación de GMPc, y por la acción favorecedora de éste sobre el<br />
NO, pueden intervenir regulando el remodelado vascular [13]<br />
. Intervienen, juntamente con el NO<br />
y el GMPc, inhibiendo los efectos promotores del crecimiento sobre cardiomiocitos y<br />
fibroblastos de la noradrenalina (N-A) [14] . Además, al reducir la precarga, mejoran la función<br />
ventricular [15] .<br />
Los PNs ejercen su acción a través del incremento intracelular del GMPc, siendo ellos una<br />
de las dos principales vías de generación del mismo a partir del GTP . Actúan a través de las<br />
guanilatociclasas de membrana (GC-A y GC-B).. La 2da. vía para la síntesis del GMPc implica<br />
activación de la óxido nítrico sintetasa (NOs), siendo el NO activador de las guanilato ciclasas<br />
solubles [16] . Son vasodilatadores e inhiben el crecimiento de las células vasculares. El ANP y<br />
el BNP liberados por el corazón ante el estiramiento miocárdico y el CNP, liberado por el<br />
endotelio, causan vasodilatación por relajación del músculo liso.<br />
La acción diurética de los PNs se debe a acciones hemodinámicas renales y también<br />
directas tubulares de los mismos [17] . Dentro de las primeras la más importante es la de<br />
aumentar la filtración glomerular como resultado de vasodilatación de la arteria aferente y<br />
vasoconstricción de la arteria eferente. También provoca acumulación de GMPc en las células<br />
mesangiales causando relajación de las mismas y aumentando la superficie de filtración. Como<br />
acción directa tubular pueden inducir la producción de urodilatina, o responder a PNs de la<br />
circulación general.<br />
La natriuresis responde a diversos mecanismos : 1) aumento de sodio al túbulo colector de<br />
la médula interna a través de una disminución de la hipertonicidad medular interna que reduce<br />
el flujo líquido hacia el asa de Henle; 2) efecto inhibitorio de la captación de Na + al inhibir<br />
canales de sodio sensibles a la amilorida; y 3) estimulación de la secreción sensible a la<br />
furosemida de Na + y Cl - en el túbulo colector de la médula interna. Además el ANP inhibe la<br />
inducción por Ang II del transporte de sodio y agua en el túbulo proximal, el transporte tubular<br />
de agua por antagonismo de <strong>vasopresina</strong> en el túbulo colector, y las acciones tubulares<br />
distales de aldosterona. También provoca aumento del aporte de sodio a la mácula densa<br />
inhibiendo asi la secreción de renina y producción de Ang II. A diferencia de los otros PNs, el<br />
CNP tiene escasa o nula acción diurética [18] .<br />
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Insuficiencia cardiaca crónica. Dr. Fernando de la Serna<br />
Logran sus efectos biológicos a través del GMPc luego de activar 2 receptores de PN (NPR)<br />
biológicamente activos, del tipo guanilato ciclasa (unido a la membrana) denominados GC-A y<br />
GC-B o NPR-A (o NPR-1) y NPR-B (o NPR-2) [2] . Un tercer receptor es el NPR-3, que se<br />
desempeña como un receptor de “clearance” (depuración), por lo que es denominado NPR-c.<br />
El GMPc es sintetizado a partir del GTP por las guanilciclasas (GC), enzimas de las cuales<br />
se conocen hasta el presente desde la A hasta la G (GC-A hasta GC-G). La guanilato ciclasa<br />
soluble es parcialmente homóloga a esas enzimas, y es el receptor del NO. Las GCs de la<br />
membrana tienen una tipología característica que consiste en un dominio extracelular, una<br />
región transmembrana y un dominio intracelular que contiene la región catalítica en su terminal<br />
carboxilo; NPR-A y NPR-B tienen el dominio catalítico de guanilciclasa, mientras que el NPR-c<br />
carece del mismo (funciona para depuración = “clearance” de los PNs). Estas enzimas<br />
funcionarían como receptores para ligandos específicos.. La primera de las GC que fue aislada<br />
presenta receptores para la familia de los PNs: GC-A para el ANP y el BNP y GC-B para el<br />
CNP [19] . Doi y col. [20] han demostrado que el ANP y el BNP tienen alta afinidad por el GC-A,<br />
mientras que el CNP se liga selectivamente al GC-B.<br />
El BNP parece no tener un receptor específico, y usa el GC-A (NPR-A) para sus acciones y<br />
al NPR-c para su depuración. Es secretado hacia la circulación en forma pulsátil a través de los<br />
senos coronarios en respuesta al estrés de pared ventricular, y es metabolizado por la<br />
endopeptidasa neutra (aproximadamente el 30%) y por endocitosis mediada por receptor<br />
(aproximadamente el 70%, sobre todo en el riñón). Tiene una vida media de 22 minutos [21] . En<br />
la insuficiencia cardiaca (IC) hay aumento de la densidad de los receptores de depuración o<br />
clearance (NPR-c) concordante con su reducción de actividad biológica. Hay receptores de ese<br />
tipo en las plaquetas, los cuales estarían regulados hacia arriba en la IC.<br />
Pese a la elevación de los PN en la IC su acción biológica está severamente deprimida en<br />
modelos experimentales y humanos, lo que podría explicarse por aumento de actividad del<br />
Sistema Renina Angiotensina (SRA) y del Sistema Nervioso Simpático (SNS), o por regulación<br />
hacia abajo de los receptores de los PN [22,23] . En la IC avanzada los receptores de los PNs<br />
están regulados hacia abajo. El receptor NPR-c contribuye a la depuración metabólica del ANP<br />
y del BNP y no estimula generación de GMPc. Los PNs se ligan a esos receptores quienes<br />
luego se internalizan, siendo destruidos los <strong>péptidos</strong> por lisosomas; luego el receptor es<br />
reciclado y enviado hacia la superficie. Este receptor de depuración está presente en varias<br />
células: CE, CMLV, células glomerulares y parénquima pulmonar.<br />
Otras acciones de los PNs<br />
Además de sus acciones diuréticas y vasodilatadoras el ANP modula el SNS sensibilizando<br />
las terminaciones nerviosas de los eferentes de los barorreceptores arteriales y cardíacos,<br />
inhibiendo la transmisión simpática ganglionar y por acción sobre el SNC [23] .. Hay un relativo<br />
efecto inhibitorio en el tráfico simpático a los músculos esqueléticos (pantorrillas). También<br />
ejerce efectos inhibitorios indirectos sobre el SNS al disminuir la activación de los BR<br />
cardiopulmonares mediante el descenso de las presiones de llenado ventricular [24,25] .<br />
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Insuficiencia cardiaca crónica. Dr. Fernando de la Serna<br />
Thomas y col. [26] han demostrado experimentalmente en ovejas conscientes que el ANP, el<br />
BNP y el CNP aumentan la respuesta bradicardizante a la activación de los receptores<br />
cardiopulmonares. Los mismos autores también han demostrado en ratas y en ovejas<br />
conscientes que el ANP aumenta la bradicardia del reflejo von Bezold-Jarisch (activado por<br />
serotonina endovenosa).<br />
Es muy importante la intervención de los PNs en el mantenimiento de la estabilidad<br />
circulatoria, actuando como factores antihipertensivos y reductores del volumen líquido. Asi se<br />
ve en la IC un significativo aumento de ANP y de BNP en los ventrículos cardíacos. Los PNs<br />
provocan disminución del retorno venoso, y de alli disminución del VM. Inhiben la acción<br />
vasoconstrictora del SRA, del SNS y de la ET.1 y en el SNC modulan el tono vasomotor, la sed<br />
y la liberación de <strong>vasopresina</strong>.<br />
También participan en la regulación del tamaño miocárdico, o sea actúan inhibiendo la<br />
hipertrofia y la fibrosis. El ANP, in vitro, inhibe la hipertrofia de los miocitos cardiacos. En<br />
ratones hipertensos carentes de GC-A se desarrolla una marcada hipertrofia cardiaca [19,26-29] .<br />
En la sobrecarga hemodinámica hay un significativo aumento de la expresión de ANP y sobre<br />
todo BNP en los ventrículos [24,25] . Pareciera que el ANP, en este caso, actúa no solamente<br />
como sustancia endocrina sino también localmente, a través del GC-A, disminuyendo la<br />
hipertrofia miocítica y la fibrosis de la matriz extracelular. En el estudio de Kishimoto Rossi,<br />
y Garbers [27] en ratones en los cuales se había producido expresión en exceso del gen de GC-<br />
A, los niveles ventriculares de ANP se presentaron significativamente disminuidos, coincidiendo<br />
con una disminución del área hipertrofiada; esto implica que el ANP ventricular es un excelente<br />
marcador de hipertrofia miocítica. Se ha planteado la hipótesis de que el camino de<br />
señalamiento a través de GC-A constituya un componente importante en la regulación del<br />
tamaño miocítico, independientemente de la presión arterial (PA), y que probablemente proteja<br />
contra la hipertrofia miocítica.<br />
Hay estudios que sugieren que los PNs y el GMPc tienen propiedades que contrarrestan la<br />
hipertrofia miocítica, la fibrosis de la matriz extracelular, y que favorecen la relajación<br />
ventricular. La densidad de los receptores de PN en los miocitos es mayor en los pulmones,<br />
riñones y suprarrenales que la existente en el corazón, planteando dudas sobre la significación<br />
fisiológica del NPRA en los miocitos, aunque se ha visto que la supresión experimental del<br />
NPRA lleva a alteración de la relajación y respuesta exagerada a la sobrecarga de presión, de<br />
lo cual puede inferirse que NPRA del miocito interviene en la modulación estructural cardiaca y<br />
en su función, en forma independiente de la carga [29] .<br />
En un estudio de Tamura y col. [30] se establece que el BNP es un factor antifibrótico<br />
derivado de los miocitos cardíacos in vivo y se aportan evidencias de su papel como regulador<br />
local del remodelado ventricular.<br />
El BNP antagoniza la estimulación de SERCA2a producida por aumento de precarga, a<br />
través de un mecanismo via kinasa de GMPc y guanilciclasa-A. Este mecanismo puede afectar<br />
negativamente la contractilidad en pacientes con IC [31] .<br />
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Insuficiencia cardiaca crónica. Dr. Fernando de la Serna<br />
Experimentalmente la supresión o borrado (en inglés “deletion”) del ANP o de su receptor<br />
GC-A lleva a hipertensión arterial (HTA) crónica severa, mientras que la expresión en exceso<br />
de uno o ambos de los dos produce una caída de PA. La principal acción hipotensora del ANP<br />
incluye la vasodilatación; aumento de permeabilidad vascular; inhibición del SRA por acciones<br />
directas sobre las células yuxtaglomerulares; inhibición del tono simpático y estimulación de la<br />
función renal.<br />
El CNP en el endotelio<br />
El CNP actúa como regulador del tono vascular y del crecimiento del músculo liso. Su<br />
secreción a nivel endotelial es estimulada por citoquinas tales como el TGF-β y el TNF-α [18] .<br />
Hobbs y col. [32] han descrito un nuevo camino de señalamiento en la vasculatura en el que<br />
interviene el CNP y el el NPR-c y la apertura de una GIRK (G Protein-Coupled Inwardly-<br />
Rectifying Potassium Channels) para hiperpolarización y relajación del músculo liso, o sea la<br />
acción de EDHF. El CNP también contribuye a la regulación del flujo coronario. La activación<br />
del CPN/NPR-c es importante para la regulación de la circulación coronaria comportándose<br />
como un EDHF y su activación también representa un mecanismo de protección contra la<br />
injuria de reperfusión.<br />
En una excelente revisión de Rose y Giles [33] se señala que el NPR-c se acopla a la proteína<br />
Gi, causando inhibición de la adenilciclasa y activación de la fosfolipasa C. También han<br />
comprobado que el CNP inhibe la corriente de Ca 2+ (por canales L) en los miocitos y en células<br />
marcapaso. El CNP participaría en los efectos antiproliferativos en los fibroblastos cardiacos<br />
juntamente con el BNP, por medio del NPR-c. En arteriolas mesentéricas y coronarias funciona<br />
como un factor hiperpolarizante.<br />
Los PNs en la insuficiencia cardiaca<br />
Los PNs tienen un importante papel como indicadores diagnósticos y pronósticos. Han sido<br />
propuestos como método de diagnóstico de IC en el paciente añoso [34,35] , y aportan información<br />
muy útil para la prevención, detección precoz y tratamiento. Smith [36] , estudiando 155 pacientes<br />
entre 70 y 84 años de edad, considera que la determinación de los niveles plasmáticos del BNP<br />
puede ser empleada en la pesquisa de disfunción ventricular izquierda en la comunidad añosa,<br />
aunque no es tan buena prueba como para establecer con firmeza el diagnóstico, siendo en<br />
ese caso preferible la ecocardiografíaLa medición de la concentración plasmática de BNP<br />
parece una prueba sensible y específica para identificar IC en los servicios de emergencia. Se<br />
diría que las pruebas iniciales en pacientes presentándose con disnea serían determinación de<br />
niveles de BNP y radiografía de tórax, como trataría de comprobar el estudio BNP (“Breathing<br />
Not Proper”).<br />
El Breathing Not Properly Multinacional Study [37,38] es un estudio de 7 centros de EEUU,<br />
Francia y Noruega cuyo objetivo ha sido valorar a las determinaciones de niveles plasmáticos<br />
de BNP para el diagnóstico de IC en pacientes que se presentaren con disnea a los servicios<br />
de emergencias. Se incorporaron 1.586 pacientes (64±17 años de edad, 56% varones, y el<br />
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Insuficiencia cardiaca crónica. Dr. Fernando de la Serna<br />
40% con historia de EPOC), que no habían padecido IM, y que no tenían insuficiencia renal ni<br />
algún traumatismo que hubiera causado disnea. Los médicos participantes ignoraban los<br />
resultados del test de BNP. Los resultados mostraron que los niveles medios de BNP fueron<br />
mayores en aquellos a los que se les diagnosticó IC (~ 600 pgm/ml), que de los que padecían<br />
disfunción ventricular pero no IC (~ 200 pgm/ml), mientras que los que tenían disnea no<br />
vinculada a IC mostraron valores de ~ 40 pgm/ml.<br />
El estudio PRIDE (N-Terminal Pro-BNP Investigation of Dyspnea in the Emergency<br />
Department Study) [39] comparó la eficacia de los datos clínicos solamente con los obtenibles<br />
con la medición de pro-BNP t-a, encontrando que el pro-BNP t-a aisladamente fue superior al<br />
criterio clínico aisladamente, mientras que el criterio clínico sumado a la determinación de pro-<br />
BNP t-a fue superior al criterio clínico aisladamente y al pro-BNP aisladamente, con lo cual se<br />
comprobó que es importante el agregado de la determinación de pro-BNP t-a para el correcto<br />
diagnóstico diferencial de IC en la Guardia.<br />
La determinación de BNP y pro-BNP t-a es importante para el monitoreo de la eficacia del<br />
tratamiento de la IC. Diversos estudios sobre eficacia del tratamiento de la insuficiencia<br />
cardiaca en el largo plazo han mostrado cambios de BNP y pro-BNP que no están mas allá de<br />
las variaciones atribuibles a cambios biológicos. Puede cuestionarse el pretendido éxito<br />
terapéutico cuando aparecen beneficios clínicos sin disminuciones significativas de los niveles<br />
de BNP/pro-BNP [40] . La concentración plasmática del BNP varía en la misma persona sin que<br />
se hayan producido cambios en el estado de la IC [41] . La variación puede alcanzar a triplicar en<br />
más o disminuir hasta cerca de un tercio los valores originales de BNP.<br />
Comparando entre si a los PNs y su valor en IC, las investigaciones indican que la elevación<br />
de niveles plasmáticos de BNP es mas específica como marcador de disfunción ventricular<br />
izquierda [42,43]<br />
, por su origen ventricular, mientras que el ANP se produce principalmente en la<br />
aurícula; esto se ha visto en ratas con provocación experimental de IC aguda causando infarto<br />
agudo de miocardio (IAM). En la IC experimental sin provocación de IAM hay liberación<br />
inmediata de ANP pero no de BNP [44]<br />
, apareciendo este último tardíamente luego de<br />
prolongada sobrecarga. Una constante en IC crónica es la elevación de ANP y de BNP.<br />
Yu y col. [45]<br />
señalan que es habitual la presencia de disfunción diastólica en casos de<br />
disfunción sistólica, y que la alteración de la diástole se acompaña de aumento de los niveles<br />
de ANP/BNP, o sea que ese incremento se asocia al comportamiento restrictivo observable en<br />
ecocardiografía. Como corolario puede decirse que el patrón restrictivo es un indicador de IC<br />
más severa, como lo muestra el aumento de los PN, la baja Fr.Ey. y la mayor presión de la<br />
arteria pulmonar [46] . Struthers [47]<br />
, comentando este trabajo, destaca la importancia de contar<br />
con un medio bioquímico para diagnosticar disfunción diastólica en el ámbito clínico.<br />
Maeda y col. [48]<br />
han encontrado altos niveles de ANP en la IC, asi como de N-A y ET-1, que<br />
son premonitores de progresión de la IC. Para esos autores el incremento de BNP sería mejor<br />
indicador (comparado con ANP) de alta presión de fin de diástole en pacientes con DVI<br />
sintomática. Se ha demostrado alteración de la liberación de ANP en humanos con<br />
miocardiopatía dilatada e IC leve, indicando que en algunos casos puede existir un déficit en la<br />
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Insuficiencia cardiaca crónica. Dr. Fernando de la Serna<br />
producción de PN [49] . Además puede ser que exista una disminución de la respuesta orgánica<br />
natriurética a los PN endógenos y exógenos [50] .<br />
En un estudio de Kinugawa y col. [51] , en 84 pacientes con IC, se encontró en el análisis<br />
univariado que la edad (P < 0.001), la relación cardiotorácica (P < 0.001), el nivel plasmático de<br />
N-A (P < 0.0001), de ANP (P < 0.001), de BNP (P < 0.01), se correlacionaron significativamente<br />
con el VO2 pico. El análisis de regresión indicó que la N-A y el ANP son determinantes<br />
significativos del VO2 (R=0,61; P 60 ml/min/1,73 m² (7.214 pgm/ml vs 3.054 pgm/ml, P
Insuficiencia cardiaca crónica. Dr. Fernando de la Serna<br />
fístula aorto-cava, observándose atenuación de liberación de PN, que se normalizó cuando se<br />
administraron inhibidores de la ECA (IECAs) o bloqueadores del receptor AT.1 (BRAs). Esa<br />
interacción entre los dos sistemas indicaría un mecanismo adicional de beneficio de los IECAs<br />
o de los BRAs en la IC [55] .<br />
Se ha encontrado un encadenamiento genético de ACV, en un estudio realizado en 22.071<br />
médicos (hombres) desde 1982 a 1999 [56] . El ADN en aquellos con ACV muestra una variante<br />
molecular en el exon 1 del gen del ANP, y esto se asocia con un aumento de 2 veces del riesgo<br />
de ACV, constituyendo un factor de riesgo independiente. En los ACV no aparecen<br />
modificaciones genéticas del BNP. El exon 1 codifica los primeros 16 aminoácidos del ANP de<br />
larga acción. A través de estudios en ratones transgénicos se conoce que la expresión<br />
disminuida de genes de PNs se asocia con altos niveles de PA e hipertrofia ventricular<br />
izquierda, mientras que cuando hay expresión en exceso se presenta hipotensión arterial [57,58] .<br />
El BNP se encuentra elevado después de hemorragia subaracnoidea provocando diuresis y<br />
natriuresis (agotamiento de sal cerebral) y puede exacerbar deficits neurológicos tardíos [59] . .<br />
La Food and Drugs Administration de USA (FDA) ha aceptado el uso para diagnóstico de IC<br />
de la prueba “Triage BNP Test”. También las guías para el diagnóstico de IC de la Sociedad<br />
Europea de Cardiología han reconocido el valor potencial del uso del BNP (BNP) para el<br />
diagnóstico y manejo de la IC. Las Guías de la American Heart Association y del American<br />
College of Cardiology de EEUU consideran que el uso de los PN para el diagnóstico de IC aún<br />
necesita ser aclarado. Sin embargo, M. Redfield – en una reciente Editorial propone que esas<br />
Guías conjuntas respalden el uso de los BNP para el diagnóstico de la IC [60] .Otro uso del BNP,<br />
es el de la estratificación de riesgos en la IC [61] .<br />
En un estudio de una población de pacientes con disnea, los hipertensos tuvieron mayores<br />
niveles de proBNP t-N que los normotensos. La diferencia desapareció cuando fueron<br />
excluidos del análisis los con disfunción diastólica. Esto sugiere que la HTA puede ser un factor<br />
confundidor que potencialmente disminuye la especificidad del proBNP t-N para el diagnóstico<br />
de IC [62] .<br />
Para Brandt [50] el proANP t-N (que es un fragmento sin actividad biológica más fácilmente<br />
dosable por su lenta depuración plasmática y por ser más estable) tiene buena especificidad y<br />
sensibilidad para el diagnóstico de pacientes con disfunción ventricular izquierda asintomática<br />
(DVIA). Está consistentemente aumentado en pacientes en clase I de la NYHA.<br />
Hall y col. [63] señalan que el proANP t-a es un poderoso indicador pronóstico independiente<br />
en pacientes con DVIA luego de IM (246 pacientes del estudio SAVE).<br />
En el estudio de Steg y col. [64] se comparó la eficacia de la determinación de BNP con la<br />
ecocardiografía en el diagnóstico de IC en la Sala de Emergencias. Se estudiaron 1.586<br />
pacientes con disnea aguda, yendo 709 de ellos a ecocardiografía para determinación de<br />
Fr.Ey.: 492 pacientes, o sea el 69,4% tuvieron un diagnóstico final de IC. Los pacientes con el<br />
diagnóstico ecocardiográfico de IC mostraron valores más altos de BNP (693 pgm/ml) que los<br />
considerados sin IC (129 pgm/ml), siendo el valor de p
Insuficiencia cardiaca crónica. Dr. Fernando de la Serna<br />
valores de Fr.Ey. ≤ 50% mostraron sensibilidad del 70% y especificidad del 77%. La proporción<br />
de pacientes correctamente diagnosticados fue del 67% considerando solamente el BNP, 55%<br />
con solo la Fr.Ey., 82% sumando ambos, y 97% cuando se añadieron datos clínicos,<br />
electrocardiográficos y radiológicos. La conclusión fue que la determinación de BNP es superior<br />
al ecocardiograma, pero que ambos métodos tienen un importante valor cuando se los<br />
combina.<br />
Hay importantes diferencias entre las determinaciones de BNP y de proBNO t-a [65] : 1) BNP<br />
es menos influenciable por la edad y la función renal; y 2) tiene un solo punto de corte para el<br />
diagnóstico de IC; 3) el BNP tiene una vida media de ~22 minutos y puede entonces reflejar<br />
cambios en la presión capilar pulmonar cada dos horas, mientras que la vida media del proBNP<br />
t-a es 120 minutos, siendo capaz de monitorizar solamente cambios hemodinámicos que<br />
sucedan cada 12 horas.<br />
Hay una relación inversa entre Indice de Masa Corporal (IMC) y concentración de BNP en<br />
sujetos con y sin IC, habiéndose propuesto como explicación la presencia de un aumento de la<br />
expresión del receptor depurador de PN (NPR-c) por el tejido adiposo. En el estudio Dallas [66]<br />
se trató de demostrar si la concentración de proBNP t-a, que se estima no es depurado por el<br />
NPR-c , se correlaciona con obesidad, y<br />
además si BNP se relaciona inversamente con<br />
masa aumentada por obesidad pero no con<br />
masa magra. No pudo demostrarse que los<br />
bajos niveles de BNP de la obesidad se deban a<br />
aumento de su depuración, mediada por el<br />
NPR-c. En el Cuadro 5-1 se detallan causas<br />
potenciales de aumentos de BNP, según Felker<br />
y col. [7] .<br />
Debe recordarse sin embargo que niveles de<br />
PN más altos que los normales son encontrados<br />
frecuentemente en pacientes añosos sin IC<br />
manifiesta [67] ; esto se explica por ciertos grados<br />
de disfunción renal y disfunción sistólica, HVI y función diastólica alterada sin evidencias de IC.<br />
Los obesos tiene bajos niveles circulantes de PNs [68,69] Cuadro 5-1. Causas potenciales de<br />
niveles aumentados de BNP.<br />
Cardiacas<br />
• Insuficiencia cardiaca<br />
• Disfunción diastólica<br />
• Síndromes coronarios agudos<br />
• HTA e HVI<br />
• Valvulopatías (Estenosis Aórtica,<br />
insuficiencia mitral)<br />
• Fibrilación auricular<br />
No cardiacas<br />
• Embolia de pulmón<br />
• Hipertensión pulmonar<br />
• Sepsis<br />
• EPOC con Cor pulmonale o<br />
insuficiencia respiratoria<br />
, lo cual puede contribuir a su<br />
predisposición a hipertensión arterial, y esto debe ser tenido en cuenta cuando se usan los<br />
mismos para detección de insuficiencia cardiaca. Más aún si esta disminución de niveles de PN<br />
es más acentuada en obesos con insuficiencia cardiaca. Se han intentado distintas<br />
explicaciones: sobrecarga hemodinámica; lipoapoptosis, alteración de la oxidación de ácidos<br />
grasos, o daño vascular difuso.<br />
En la obesidad hay disminución de la lipólisis. La lipólisis está modulada por las<br />
catecolaminas que la estimulan y por la insulina que la inhibe. Los PNs tienen similar potencia<br />
estimulante de la lipólisis que las catecolaminas y los adipocitos expresan el NPR-c<br />
(clearance), con lo cual puede presentarse un estado de reducida concentración de PNs, con<br />
85
Insuficiencia cardiaca crónica. Dr. Fernando de la Serna<br />
consiguiente retención de sodio y aumento de volumen, eventos caractrerísticos de la<br />
hipertensión arterial de los obesos [69] .<br />
El nivel plasmático de BNP da importante información pronóstica que es independiente de<br />
las determinaciones hemodinámicas - tales como presión de wedge y Fr.Ey - para predecir<br />
mortalidad. La presencia de niveles elevados de BNP en la fase precoz o subaguda de IAM es<br />
un fuerte indicador de pobre pronóstico [70,71]<br />
. El BNP tiene mayor potencial para ser usado en<br />
estratificación de riesgos, aunque el ANP parece ser mejor indicador de disfunción ventricular.<br />
En la evolución de un IAM, la concentración de BNP puede ser un marcador útil de remodelado<br />
con mala adaptación [72] .<br />
En un estudio de Nilsson y col. [73] , consistente en el seguimiento durante un año de<br />
pacientes que habían sufrido su primer IAM transmural, observaron por medio de Resonancia<br />
Magnética Nuclear que aproximadamente el 30% de los infartados mostró incrementos<br />
paulatinos del índice de volumen de fin de diástole (IVFD) y del índice de volumen de fin de<br />
sístole (IVFS), sin que se presentasen cambios en la Fr.Ey.. Concluyeron diciendo que los<br />
pacientes que desarrollarán dilatación pueden ser identificados precozmente después del IAM<br />
cuando presentan niveles elevados de proBNP t-a (nivel basal proBNP t-a >115 pmol/lt).<br />
En pacientes con enfermedad coronaria estable se encuentran niveles elevados de BNP<br />
asociados con isquemia de miocardio inducible, sobre todo en aquellos con antecedentes de<br />
infarto de miocardio : asi se explica por que las pruebas de BNP no son específicas de<br />
disfunción ventricular izquierda en pacientes coronarios [74] .<br />
En un modelo de IC en el cerdo, provocada por marcapaseo a alta frecuencia, se evaluaron ANP, BNP y<br />
proANP t-a en relación a las presiones auriculares existentes monitoreadas en forma continua por<br />
telemetría [75] . El BNP mostró el mayor incremento relativo. Los análisis multivariados evaluando cambios de los<br />
PNs y las presiones auriculares mostraron que la presión auricular izquierda (PAI) tuvo la más fuerte<br />
correlación con el BNP. Los PNs se corrrelacionaron con la presiones auriculares siendo el BNP el marcador<br />
mas sensible de las presiones de llenado comparado con ANP y proANP t-a.<br />
El pro-BNP t-a, asi como la cardiotrofina, aumentan en la estenosis aórtica en forma proporcional al gradiente<br />
de presión transvalvular, pudiendo la determinación de ambas ser usada como indicador no invasivo de<br />
progresión [76] .<br />
En el estudio SAVE [77]<br />
, en pacientes que sufrieron un IAM y continuaron luego con disfunción ventricular<br />
asintomática con Fr.Ey.
Insuficiencia cardiaca crónica. Dr. Fernando de la Serna<br />
medir BNP agregado a investigaciones de rutina (ECG y radiografía de tórax) aunque 1 de cada 7 pacientes<br />
tuvo un diagnóstico negativo falso.<br />
En IC aguda un alto nivel de BNP pronostica mortalidad elevada al año, mostrando así su<br />
utilidad para la estratificación de riesgos [84] .<br />
En 466 pacientes referidos al Laboratorio de Ecocardiografía de la Mayo Clinic [85] para<br />
evaluación de su función sistólica, se valoró la determinación de BNP como forma de<br />
estratificación de riesgo. Se excluyeron a los pacientes con disfunción ventricular izquierda<br />
previa documentada, a los portadores de prótesis valvular o con valvulopatías, a los con<br />
cardiopatías congénitas, con miocardiopatías, con insuficiencia renal (creatinina >2,5 mg/dl), o<br />
a los enviados para evaluación por presentar soplo cardiaco siendo asintomáticos. Se definió<br />
como anormal un nivel de BNP >37 pg/ml (media + 2 derivaciones estándar en normales). Con<br />
pacientes con Fr.Ey. >35% pero
Insuficiencia cardiaca crónica. Dr. Fernando de la Serna<br />
En el estudio Rapid Emergency Department Heart Failure Outpatient Trial (REDHOT) [92]<br />
se observaron las relaciones entre el BNP con el diagnóstico y pronóstico de IC y toma de<br />
decisiones en 464 pacientes que se presentaron con dificultades respiratorias en los<br />
Departamentos de Emergencias de los centros participantes, y que admitieron se les determine<br />
BNP en la admisión. Uno de los criterios de inclusión en el estudio estipulaba que el nivel de<br />
BNP fuese >100 pgm/ml. De los<br />
464 pacientes el 90% fue<br />
internado. Los dos tercios de los<br />
pacientes internados fueron<br />
considerados como de clase III ó<br />
IV (NYHA). El nivel elevado de<br />
BNP fue un premonitor potente de<br />
la evolución a 90 días. De los<br />
pacientes internados el 11% tuvo<br />
niveles de BNP
Insuficiencia cardiaca crónica. Dr. Fernando de la Serna<br />
funcional (NYHA), la presión arterial sistólica en reposo, el diámetro de fin de diástole, la Fr.Ey.,<br />
el VO2pico , el % del VO2pico predecido, el ANP plasmático, la N-A plasmática y el ET-1 se<br />
asociaron con sobrevida sin trasplante cardiaco urgente. En un análisis de regresión<br />
escalonado multivariado solamente el ANP plasmático (p=0,0001), la Fr.Ey. (p=0,007), y la N-A<br />
plasmática (p=0,035) fueron predictores de muerte o de trasplante urgente, y no así el VO2..<br />
La función renal alterada es mas fuerte predictor de mortalidad que la Fr.Ey. y la clase<br />
funcional, y se asocia con niveles aumentados de proANP t-a [95] .<br />
La expresión de genes de ANP y de BNP en el VI está regulada en forma diferente en<br />
corazones con sobrecarga de presión. La expresión de ANP se ve incrementada cuando se<br />
desarrolla hipertrofia ventricular, mientras que para que se produzca el aumento de expresión<br />
del BNP es necesaria la transición de HVI a IC [96] .<br />
Se ha visto en casos de miocardiopatía hipertrófica que el espesor de la pared del ventrículo izquierdo es un<br />
fuerte premonitor independiente de los niveles de BNP, por lo cual se relativiza la importancia del péptido para<br />
el diagnóstico precoz o diferencial de IC [97]<br />
La fibrilación auricular [98,99] es una determinante de aumento de niveles de proANP t-a, y hace confundir la<br />
visualización de la relación con la disfunción ventricular que tienen los PNs. Es además una arritmia de<br />
frecuente observación en los ancianos, quienes como hemos dicho muestran gran prevalencia de IC.<br />
No se conoce a ciencia cierta el papel del CNP en la fisiopatología de la IC. Wright y col. [100] estudiaron 305<br />
pacientes con disnea de reciente comienzo y/o edemas periféricos que se presentaron en consultorios<br />
primarios, por medio de determinación de proCNP t-a y otras hormonas plasmáticas vasoactivas y de<br />
ecocardiografía. Se diagnosticó IC en el 25,2 %. EL CNP t-N estuvo elevado en pacientes con IC,<br />
relacionándose con la edad, la función renal y la fracción de acortamiento en el ecocardiograma. El hallazgo de<br />
aumento del CNP t-a en la IC indicaría la presencia de una respuesta compensadora endotelial de la<br />
vasculatura periférica.<br />
Para Logeart y col. [101] la presencia de altos niveles de BNP (punto de corte 350 ng/l) en el alta luego de<br />
internación por IC descompensada, es un marcador independiente de muerte o reinternación (a 6 meses), más<br />
relevante que otros indicadores clínicos o ecocardiográficos.<br />
En pacientes que han sufrido un infarto agudo de miocardio pero que permanecen<br />
asintomáticos, la determinación del BNP denota que sus niveles aumentan en proporción al<br />
tamaño de la necrosis, constituyendo un dato importante para predecir el desarrollo de IC [102] .<br />
Nishikimi y col. [103] han encontrado que los niveles de los PNs están aumentados en<br />
pacientes con enfermedad coronaria pero sin alteraciones en la función ventricular. Diversos<br />
investigadores señalan que los niveles plasmáticos de ANP, BNP y proANP t-a están elevados<br />
en la IC, en el IAM y en la HTA. De estos el mejor marcador de existencia de estenosis<br />
coronaria de alto grado es el proANP t-a.<br />
Se ha visto que el BNP plasmático está aumentado en casos de síndrome coronario agudo,<br />
quizás en relación con disfunción ventricular . En el estudio OPUS-TIMI 16 (Orbofiban in<br />
Patients with Unstable Coronary Syndromes-Thrombolysis in Myocardial Infarction 16 study) [104]<br />
los niveles plasmáticos de BNP se correlacionaron con el riesgo de muerte, a 30 días y 10<br />
meses. El nivel de BNP se asoció con el riesgo de nuevo o recurrente infarto de miocardio, y<br />
aparición o empeoramiento de IC a 10 meses. O sea que la determinación bioquímica del<br />
BNP pocos dias después de la iniciación de los síntomas isquémicos aporta importante<br />
información con respecto al pronóstico de los mismos.<br />
En pacientes con insuficiencia aórtica y función ventricular izquierda normal, Eimer y col.<br />
han encontrado elevación de los niveles de BNP que expresarían presencia de<br />
remodelación [105]<br />
89
Insuficiencia cardiaca crónica. Dr. Fernando de la Serna<br />
La investigación de niveles de BNP (dentro de las 48 hs. de ingreso al servicio de<br />
emergencia) no distingue al edema de pulmón no cardiogénico del cardiogénico [106] , y no se<br />
correlaciona con las determinaciones hemodinámicas y no se vincula con cambios en el estado<br />
del volumen circulante en mediciones diarias consecutivas.<br />
Los PN tienen además un importante papel en el mantenimiento del estado compensado de<br />
la disfunción ventricular izquierda asintomática (DVIA) [107,108]<br />
. Participan en la homeostasis<br />
cardíaca y renal durante la IC aguda a través de la liberación de ANP y en la precoz disfunción<br />
ventricular izquierda a través del reclutamiento de BNP ventricular, pero su papel en la<br />
fisiopatología general de la IC aún no está dilucidado.<br />
Los niveles plasmáticos de los PNs<br />
Los niveles plasmáticos de BNP aumentan con la edad, siendo la media 26,2±1,8 pg/ml<br />
para pacientes de 55-64 años; de 31,0±2,4 pg/ml para los de 65-74 años; y 63,7±6 pg/ml para<br />
los mayores de 75 años. Los niveles están aumentados en la insuficiencia renal y en todos los<br />
dializados. El BNP se correlaciona estrechamente con la clasificación funcional de la IC<br />
(NYHA), observándose los mayores niveles del péptido en las clases más severas (152±16<br />
pg/ml para clase I, 590±31 pg/ml para clase III y 960±34 pg/ml para clase IV).<br />
Para Maisel [109] el punto de corte para sin IC/con IC podría ser 100 pgm/ml, que muestra una<br />
sensibilidad del 82,4% para todos los casos de IC y del 99% para IC clase IV (NYHA). La<br />
especificidad fue mayor del 95%. Pueden usarse dos límites, uno superior como el mencionado<br />
para mayor especificidad y valor pronóstico positivo y uno más bajo de 40-60 pg/ml para mayor<br />
sensibilidad y valor pronóstico negativo.<br />
Valores menores de 100 pg/l de BNP hacen improbable la existencia de IC, mientras que<br />
valores de proBNP-ta >450 pg/l para menores de 50 años de edad y de ≥900 pg/l para ≥50<br />
años de edad, son sensibles y específicos para el diagnóstico de IC. Cuando el valor es
Insuficiencia cardiaca crónica. Dr. Fernando de la Serna<br />
por IC [37,38,112] . Los pacientes con IC sistólica tienden a valores mas elevados (821 pg/ml)<br />
aunque no establecen distinción con los de IC diastólica.<br />
Wang y col. [113] señalan que las mujeres tienen niveles de PNs marcadamente superiores a<br />
los de los hombres. Para Atisha y col. [114] el punto de corte con respecto a niveles de BNP<br />
para la detección de IC sería de 20 pgm/ml.<br />
Doust y col. [115] , en un importante metanálisis de 20 estudios, empleó como unidad de<br />
medida picomoles por litro en vez de picogramos por mililitro , siendo que 1 pg/ml = 0,289<br />
pmol/lt. y señaló que con un punto de corte de 15 pmol/lt la prueba es de alta sensibilidad<br />
diagnóstica, y que los pacientes con valores de BNP por debajo de esa cifra pueden ser<br />
excluídos del diagnóstico de IC.<br />
ADRENOMEDULINA<br />
Kitamura, Kangawa y col. identificaron en el año 1993 un nuevo péptido hipotensor aislado<br />
del AD, al que denominaron adrenomedulína (AdrM) [116] . La AdrM consta de 52 aminoácidos y<br />
fue aislada juntamente con otros <strong>péptidos</strong> tales como el CGRP (Calcitonin Gene Related<br />
Peptide) y el VIP (Vasoactive Intestinal Peptide), y se piensa que pertenece a la superfamilia<br />
del primero.<br />
El gen de la AdrM , está localizado en el cromosoma 11 y es expresado en numerosos<br />
tejidos, habiendo altas tasas de transcripción del gen y síntesis del péptido en células<br />
musculares lisas vasculares (CMLV) y endoteliales (CE) [117] .<br />
Contribuye a la homeostasis, y su acción vasodilatadora e hipotensora - probablemente<br />
mediada por el óxido nítrico (NO) y el AMPc - ha sido bien documentada. Está presente en el<br />
SNC y puede tener un papel en la modulación del apetito a la sal, la sed, y la [118,119] .<br />
El precursor de la AdrM es la prepro<strong>adrenomedulina</strong> que consta de 185 aminoácidos. La<br />
proadrenomedulína contiene aparte del AdrM otro péptido designado como PAMP (proAdrM Nterminal<br />
20 Peptide). El PAMP inhibiría la transmisión neuronal en las terminaciones simpáticas<br />
periféricas mientras que la AdrM relajaría directamente al músculo liso vascular. El ANP<br />
aumenta la liberación de AdrM, por lo que la acción diurética e hipotensora del péptido podría<br />
deberse en parte a ésta última sustancia [120]<br />
.<br />
Cuando se la administra por vía intravenosa aumenta la tasa de flujo en aquellos órganos<br />
en donde el gen de la AdrM está altamente expresado, o sea que actúa como una hormona<br />
vasoactiva paracrina o autocrina. Es secretada por las CE y CML y los secretagogos son las<br />
citoquinas, tales como TNF α y β, IL-1α, IL-1β y también ET-1 [121] . Los fibroblastos son un sitio<br />
importante de producción de AdrM.<br />
La AdrM aumenta el VM y la contractilidad de VI in vivo y tiene un efecto directo inotrópico in<br />
vitro. Su concentración plasmática está aumentada en la HTA, en la insuficiencia renal crónica<br />
y en la IC. En la IC inducida por marcapaseo en perros se activa AdrM durante la progresión,<br />
existiendo correlación entre masa ventricular aumentada y concentraciones de AdrM. En el<br />
estudio de Romppanen y col. [122] se observó que el gen de AdrM es precozmente activado bien<br />
91
Insuficiencia cardiaca crónica. Dr. Fernando de la Serna<br />
antes del desarrollo de HVI, imitando la rápida producción de proto-oncogenes en respuesta a<br />
estrés hemodinámico. La sobrecarga de presión estimula la producción del gen de AdrM en la<br />
aurícula izquierda, aún antes que en el ventrículo. La inducción de AdrM es independiente de la<br />
Ang II y del Et-1.<br />
La concentración plasmática de AdrM está aumentada en pacientes. con IC [123-125]<br />
, y se ha<br />
comprobado que está presente en el corazón humano, habiendo sido detectada en otros<br />
órganos como la suprarrenal, pulmones, riñón, órganos gastrointestinales y cerebro. En la IC<br />
se relaciona inversamente con la Fr.Ey. y directamente con la PFD [126,127] . Inhibe la liberación<br />
de ET-1 y de Ang II, de aldosterona, de ACTH, y de catecolaminas por las suprarrenales; es<br />
vasodilatadora y diurético-natriurética.<br />
Actúa como factor autocrino o paracrino homeostático en la regulación de la función<br />
cardíaca [126-132]<br />
. Según Szokodi y col. [128]<br />
tiene efecto inotrópico positivo por liberación de Ca ++<br />
de los almacenes intracelulares, hecho ya señalado por Parkes [129]<br />
. Szokodi [128] también señala<br />
que la inhibición de la sintasa de NO (con L-NAME) permite observar el efecto inotrópico<br />
positivo en fase precoz, indicando que la AdrM puede activar el NO con el resultado de<br />
atenuación de la fase inicial de inotropismo positivo.<br />
Ihara [133] encuentra efecto inotrópico positivo del AdrM en el músculo papilar de rata,<br />
observando que también aumenta significativamente el contenido intracelular de AMPc. El<br />
efecto inotrópico positivo se incrementa administrando un inhibidor de la fosfodiesterasa,<br />
indicando que el inotropismo positivo responde a la vía del AMPc.<br />
El AdrM actúa en el SNC y modifica el apetito de sal, la sed y la actividad<br />
simpática [119,134,135] . Inhibe la secreción de aldosterona en la suprarenal [136,137] y de ET-1 [138] en<br />
las CMLV. A su vez la estimulación de los receptores ETB aumenta la producción de AdrM por<br />
las CE aórticas en el perro [139] .<br />
Se han encontrado niveles aumentados de AdrM en la hipertensión arterial, en la<br />
insuficiencia renal y en la IC, en relación con la gravedad de la enfermedad [140] actuando el<br />
péptido sobre los miocitos cardíacos aumentando en ellos la síntesis de NO [141]<br />
, con<br />
intervención del AMPc. La AdrM plasmática se correlaciona con la presión de wedge [140]<br />
.<br />
También ha sido encontrado en la estenosis mitral [142]<br />
y en el IAM [143,144]<br />
y en la<br />
miocardiopatía hipertrófica [145]<br />
.<br />
El AdrM vasodilata más los vasos pulmonares que los sistémicos, por lo cual se piensa que<br />
regula la circulación pulmonar. La forma activa de AdrM es depurada del plasma en el pulmón,<br />
y los pacientes con estenosis mitral tienen concentraciones venosas de AdrM<br />
significativamente mas altas que normales, que servirían para atenuar los incrementos de<br />
resistencia arterial pulmonar en la hipertensión pulmonar secundaria de la estenosis mitral [146] .<br />
Es potente vasodilatador de las arterias pulmonares, y este efecto no es mediado por<br />
receptores del CGRP [147]<br />
. Se ha visto que la AdrM endovenosa tiene efectos hemodinámicos y<br />
hormonales beneficiosos en pacientes con hipertensión pulmonar precapilar [148] .<br />
92
Insuficiencia cardiaca crónica. Dr. Fernando de la Serna<br />
Las CMLV tienen receptores de AdrM acoplados a la adenilciclasa y la vasodilatación que<br />
produce es dependiente de AMPc [133] , aunque también puede existir una vía NO/GMPc. El ARN<br />
mensajero de la AdrM es altamente expresado en las suprarrenales, corazón, pulmón y riñón.<br />
Es producido por las células endoteliales, mesangiales glomerulares y CMLV principalmente,<br />
pero también por los fibroblastos [149]<br />
. La síntesis y secreción de AdrM en los fibroblastos está<br />
regulada por citoquinas inflamatorias, tales como el TNF y la IL-1 y por lipopolisacáridos y<br />
factores de crecimiento, y por hormonas. El TNFα, la IL-1β, y la dexametasona aumentan su<br />
secreción, mientras que el TGFβ y el IFNγ la suprimen.<br />
Oie y col [150] . han demostrado inducción concertada de varios componentes del<br />
señalamiento miocárdico de AdrM durante la IC post-infarto y que los vasos son la principal<br />
fuente de AdrM. La AdrM sería un factor autocrino/paracrino que interviene en el remodelado<br />
post-infarto.<br />
Uno de los procesos importantes que intervienen en el engrosamiento intimal de las<br />
lesiones ateroscleróticas es la migración de las CMLV hacia la íntima. Se ha establecido en<br />
este proceso la existencia de una interacción entre la Ang II y la AdrM. El péptido estimula la<br />
formación de AMPc en las CMLV. La Ang II estimula la migración de las CMLV y la AdrM la<br />
inhibe a través de un mecanismo parcialmente dependiente de AMPc [151]<br />
. La AdrM puede ser<br />
considerado como un factor antimigratorio en ciertas condiciones patológicas.<br />
Se ha observado incremento de niveles de AdrM durante el ataque agudo de asma<br />
bronquial, como mecanismo compensador por su propiedad broncodilatadora [152]<br />
.<br />
Dos formas moleculares de AdrM circulan en el plasma: una activa , madura (AdrM-m) y una<br />
intermedia, inactiva, relacionada con la glicina (AdrM-Gli). En un estudio clínico de Asakawa y<br />
col. [153] de pacientes con IAM, los niveles de AdrM-m, AdrM-Gli y AdrM-T (AdrM Total)<br />
estuvieron incrementados en el ingreso y sus niveles alcanzaron un pico 24 hs después del<br />
inicio de los síntomas. Esos niveles se correlacionaron significativamente con los de BNP y la<br />
presión de la arteria pulmonar. Los niveles de ambas formas moleculares se encontraron<br />
aumentados en orina y en plasma en la fase aguda de IAM, indicando que la AdrM puede estar<br />
involucrada, por sus acciones vasodilatadoras y diuréticas, en un mecanismo de defensa<br />
contra las elevaciones de la resistencia periférica y la retención de líquidos en este proceso.<br />
La AdrM tiene un receptor de alta afinidad compuesto por la Proteína modificadora de la<br />
actividad del receptor (Receptor activity modifying protein = RAMP) y el Receptor tipo receptor<br />
de calcitonina (Calcitonin-receptor-like receptor = CRLR), que ha sido detectado en el corazón<br />
de ratas con IC [154] , indicando la posibilidad de producción y acción local de AdrM en el corazón<br />
insuficiente.<br />
En ratas adultas desprovistas de RAMP2 se observa hiperpermeabilidad vascular y<br />
alteración de la neovascularización [155] . Las células endoteliales que expresan RAMP2<br />
muestran producción aumentada de capilares, mayor firmeza de la uniones apretadas (tight<br />
junctions), y reducción de permeabilidad vascular. RAMP2 es fundamental para los efectos de<br />
AdrM sobre la vasculatura siendo esencial para la angiogénesis e integridad vascular.<br />
93
Insuficiencia cardiaca crónica. Dr. Fernando de la Serna<br />
Terata [156] ha investigado si la AdrM produce vasodilatación de las arterias coronarias en el<br />
ser humano. Propone que en las arteriolas coronarias la AdrM produce vasodilatación en parte<br />
a través de producción de NO y también por activación de canales de K + , teniendo poca<br />
participación la adeniciclasa.<br />
Según De Matteo y May [157] la AdrM tiene una acción vasodilatadora coronaria directa<br />
mediada por la liberación de NO, con resultante incremento del flujo coronario. Los autores no<br />
encontraron evidencias de algún efecto inotrópico directo.<br />
El probable rol de AdrM de antagonismo de la acción vasopresora de la Ang II, mas sus<br />
efectos vasodilatadores y diuréticos hacen suponer su utilidad en el manejo de la HTA. En<br />
ratas se ha logrado transportar por adenovirus el gen de AdrM observándose luego protección<br />
contra la HTA inducida por sal (y de las complicaciones cardiacas y renales) vía activación del<br />
AMPc como segundo mensajero [158] .<br />
VASOPRESINA<br />
La arginina <strong>vasopresina</strong> (AVP) es un nonapéptido de peso molecular 1.099 sintetizado en el<br />
hipotálamo, En años anteriores se tuvo en cuenta su potente efecto vasoconstrictor, pero<br />
luego se vió que también aumentaba la permabilidad al agua en los tubos colectores del riñón,<br />
incrementando la reabsorción de la misma, razón por la cual también se la conoce como<br />
Hormona Antidiurética. Cuando en el nonapéptido se sustituye la isoleucina ubicada en<br />
posición 3 por fenilalanina se constituye la oxitocina (Ox), que tiene acción constrictora uterina<br />
potente [159,160] . Juntamente con neurofisina que posee 95 aa y un glucopéptido de 39 aa,<br />
forman la prohormona denominada preproneurofisina II, que se sintetiza en las células parvo y<br />
magnocelulares de los núcleos supraóptico y paraventricular, desde donde es transportada al<br />
lugar donde se almacena (en forma de gránulos) y secreta: el lóbulo posterior de la hipófisis [161] .<br />
La secreción de <strong>vasopresina</strong> se produce en respuesta a la hiperosmolaridad o a la acción<br />
estimulante de la Ang II, que actúan en conglomerados magnocelulares del hipotálamo, tales<br />
como el órgano subfornical y células del órgano vascular de la lámina terminalis o del núcleo<br />
mediano preóptico, que producen la hormona que luego almacenan en el lóbulo posterior de la<br />
hipófisis (constituido por los axones de las células magnocelulares y parvocelulares ubicadas<br />
en los núcleos mencionados). Se encuentran además en el cerebro, varios conglomerados<br />
parvocelulares, localizados en el núcleo paraventricular cerebro, en la estria terminalis, la<br />
amígdala media y el núcleo supraquiasmático [162] . Sería importante su intervención en<br />
funciones cerebrales, tales como la regulación de la agresión y la memoria, y se investiga su rol<br />
en el estrés, la ansiedad y la depresión, o sea la integración del comportamiento humano<br />
Los estímulos para la secreción de AVP aumentan el mARN (mensajero del Acido<br />
Ribonucleico) y su trascripción en las neuronas magnocelulares. En ratas la deshidratación<br />
94
Insuficiencia cardiaca crónica. Dr. Fernando de la Serna<br />
acelera la transcripción y aumenta los niveles de los mARN de AVP y de oxitocina, mientras<br />
que la hipoosmolarididad produce una disminución de esos mensajeros.<br />
La cantidad de AVP almacenada en la hipófisis posterior es aproximadamente equivalente a<br />
la cantidad de hormona suficiente como para mantener una liberación - en condiciones basales<br />
- durante 30 a 60 días o en la caso de necesidad de liberación máxima, durante 5 a 10 días [163] .<br />
La deshidratación o la sobrecarga de sal estimulan la liberación de AVP, y si el estímulo es<br />
prolongado e intenso puede llevar al agotamiento del almacenamiento. Experimentalmente se<br />
observa retorno al estado fisiológico basal en 7 a 14 días, cuando en la experimentación se<br />
permite al animal ingerir la cantidad normal de agua.<br />
Cuando existe una hipovolemia lo suficientemente intensa como para causar un descenso<br />
de la presión arterial se produce un abrupto y exponencial aumento en sangre del nivel de<br />
AVP.<br />
La AVP participa entonces principalmente en el sistema de regulación de la osmolaridad<br />
pero también en el sistema de regulación de la presión y del volumen, aunque en este último es<br />
francamente predominante la acción del SRAA.<br />
La estimulación de la liberación de AVP se produce por disminución súbita del estiramiento<br />
cardiaco por caída del volumen de carga ventricular – sensado por el mecanorreceptor<br />
ventricular – y por el cese de la acción inhibitoria simpática de los barorreceptores carotídeo y<br />
aórtico y directamente por activación de receptores hipotalámicos que sensan cambios<br />
ósmóticos menores del 1%. El estímulo de la hipovolemia puede sobrepasar al efecto de la<br />
disminución osmótica en forma tal que se puede estimular la liberación de AVP pese a la<br />
existencia de hiponatremia significativa [163] .<br />
También son importantes estimulantes de la secreción de AVP la N-A y la Ang II.<br />
La concentración plasmática normal de AVP es de 3 pg/ml. Un leve aumento de esa<br />
cantidad a 9 pg/ml reduce el flujo medular renal y ejerce potente efecto antidiurético al<br />
aumentar la permeabilidad al agua del tubo colector. O sea que la AVP es la determinante<br />
mayor de la tasa de excreción renal de agua. Cuando hay depleción de volumen e hipotensión<br />
arterial pueden observarse altos niveles plasmáticos de AVP (20-400 pg/ml).<br />
La AVP tiene 3 receptores: V1a, V1b (también llamado receptor V3) y V2 . El gen del receptor<br />
V1a – mediador de vasoconstricción e hipertrofia miocárdica - se expresa en los vasos<br />
sanguíneos de una amplia variedad de órganos y tejidos (células musculares lisas vasculares,<br />
plaquetas, linfocitos y monocitos, corteza supararrenal y miocardio). Los receptores V2 se<br />
encuentran principalmente en las células de los tubos colectores renales, donde estimulan a la<br />
acuaporina-2 (proteína de los canales de agua celulares, que aumenta la permeabilidad de la<br />
membrana celular al agua). El receptor V1b (o V3) modula la liberación de ACTH y de βendorfina.<br />
Cabe señala que la ACTH estimula la liberación de aldosterona (que puede provocar<br />
retención de sodio y reabsorción de agua) [163] . En normales la estimulación de V1a no provoca<br />
hipertensión, porque hay simultánea estimulación de V2 , que tiende a bajar la frecuencia<br />
cardiaca y el volumen minuto. Niveles que superan los límites fisiológicos reducen la<br />
contractilidad y el flujo coronario por mediación de V1a , mientras que en niveles fisiológicos<br />
95
Insuficiencia cardiaca crónica. Dr. Fernando de la Serna<br />
tienen efectos opuestos provocando ligero aumento de la contractilidad. En pacientes con IC<br />
los niveles plasmáticos de AVP se encuentran elevados, sobre todo en los descompensados<br />
que presentan hiponatremia. El aumento de AVP lleva a un incremento en el número de<br />
canales de acuaporina-2 en los tubos colectores renales, con aumento de la reabsorción de<br />
agua, aun en presencia de hiponatremia.<br />
El aumento del retorno venoso por la reabsorción de agua consecutiva a la presencia en<br />
exceso de AVP causa mayor precarga, aumento de la presión capilar pulmonar y de llenado<br />
ventricular izquierdo. La vasoconstricción causa aumento de la poscarga [163] .<br />
Por todo lo señalado se ha considerado en el tratamiento de la IC que la inhibición de la<br />
secreción de AVP puede tener efectos beneficiosos. El conivaptan antagoniza ambos<br />
receptores de AVP e induce excreción de agua libre (disminución de peso corporal),<br />
disminución de presión arterial y de péptido natriurético plasmático y de masa ventricular [164] .<br />
(Ver Manejo de la IC, en Capítulo 19)<br />
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