cuando las proteínas muestran su lado oscuro - UNAM
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LAS AMILOIDOSIS HUMANAS: CUANDO LAS PROTEÍNAS<br />
MUESTRAN SU LADO OSCURO<br />
Luis Del Pozo Yauner 1,2 *, Sandra Leticia Rodríguez Ambriz 3 y Baltazar<br />
Becerril 1 **<br />
1. Instituto de Biotecnología, <strong>UNAM</strong>. Av. Universidad #2001, Col. Chamilpa C.P. 62210<br />
Cuernavaca, Morelos<br />
2. Instituto Nacional de Medicina Genómica, Periférico Sur No. 4124, Torre Zafiro II, Piso 6 Col.<br />
Ex Rancho de Anzaldo, Álvaro Obregón, C.P. 01900, México, D.F.<br />
3. Centro de Desarrollo de Productos Bióticos /IPN. San Isidro Km. 8.5 Carretera Yautepec-<br />
Jojutla, Yautepec. C.P. 62730, Morelos<br />
*ldelpozo@inmegen.gob.mx, **baltazar@ibt.unam.mx<br />
Re<strong>su</strong>men<br />
Bustos Jaimes I, Castañeda Patlán C, Oria Hernández J,<br />
Rendón Huerta E, Reyes Vivas H, Romero Álvarez I,<br />
(eds). Mensaje Bioquímico, Vol XXXII. Depto de<br />
Bioquímica, Fac de Medicina, Universidad Nacional<br />
Autónoma de México. Cd Universitaria, México, DF,<br />
MÉXICO (2008).<br />
(http://bq.unam.mx/mensajebioquimico)<br />
(ISSN-0188-137X)<br />
Las <strong>proteínas</strong> son esenciales para la vida debido a que ejecutan la mayoría de <strong>las</strong><br />
funciones que le dan soporte. Para cumplir estas funciones, <strong>las</strong> <strong>proteínas</strong> deben plegarse en <strong>su</strong><br />
correspondiente estructura nativa y conservar este estado, aun en <strong>las</strong> condiciones de estrés<br />
físico, químico y funcional que enfrentan tanto en el interior como en el exterior de la célula. Se<br />
ha demostrado que numerosas enfermedades humanas y de los animales, reunidas bajo el<br />
término de amiloidosis, están asociadas a alteraciones del plegamiento de un grupo particular de<br />
<strong>proteínas</strong> que se depositan en el espacio extracelular en forma de agregados fibrilares<br />
insolubles. Los factores y condiciones que determinan este comportamiento patológico son muy<br />
diversos, como diversas en secuencia y estructura son <strong>las</strong> <strong>proteínas</strong> implicadas. Sin embargo,<br />
los agregados fibrilares que forman, denominados amiloides, comparten numerosas propiedades<br />
biofísicas y estructurales. Este trabajo trata de los fundamentos de la agregación amiloide de <strong>las</strong><br />
<strong>proteínas</strong> y de <strong>las</strong> características generales de esta c<strong>las</strong>e de agregados. Se analizan <strong>las</strong><br />
condiciones y factores relacionados con <strong>su</strong> formación y se describen los elementos básicos de<br />
los diferentes modelos estructurales propuestos para explicar <strong>las</strong> propiedades de <strong>las</strong> fibras<br />
amilolides.<br />
Palabras clave: amiloidosis, plegamiento de proteinas, agregación de <strong>proteínas</strong>.<br />
79
MENSAJE BIOQUÍMICO, Vol. XXXII (2008)<br />
Abstract<br />
Proteins are essential for life because they carry out most of the cellular functions. In<br />
order to display its structural or catalytic roles, proteins must fold to its native structural state and<br />
keep this conformation, even in the adverse physicochemical conditions that may face either<br />
inside or outside the cell. It is well known that many human and animal diseases, c<strong>las</strong>sified<br />
together as amyloidosis, are produced by defects in the folding of proteins. These misfolded<br />
proteins accumulate as aggregates as insoluble fibrils in the extracellular space. The conditions<br />
that determine this pathological behaviour are diverse as is the nature of proteins. However,<br />
these fibrils aggregates, also called amyloids, share many biophysical and structural properties.<br />
In this work we review the fundamentals of amyloid aggregation of proteins as well as the general<br />
properties of the amyloid state. The conditions and factors promoting the amyloid formation are<br />
also reviewed in addition to the current structural models and theories to explain the<br />
physicochemical properties of amyloid fibrils.<br />
Keywords: amyloidosis, protein folding, protein aggregation.<br />
Introducción<br />
Las <strong>proteínas</strong>, protagonistas fundamentales de la vida: propiedades estructurales<br />
generales<br />
Las <strong>proteínas</strong> son polímeros lineales constituidos por <strong>su</strong>bunidades o bloques menores<br />
denominados aminoácidos. Aunque en la naturaleza se han identificado cientos de aminoácidos<br />
diferentes, sólo veinte de estos, todos -aminoácidos de la serie L, forman parte de <strong>las</strong> <strong>proteínas</strong><br />
[1]. La característica distintiva de una proteína es <strong>su</strong> estructura primaria, que es el orden lineal o<br />
secuencia de <strong>su</strong>s aminoácidos; ésta representa un código esencialmente unidimensional en el<br />
que, sin embargo, está contenida la información necesaria para que la molécula adopte la<br />
estructura tridimensional estable y funcional [2,3]. Tanto en <strong>las</strong> <strong>proteínas</strong> como en los ácidos<br />
nucleicos se convierte la información unidimensional de la estructura primaria en un tipo de<br />
información cualitativamente diferente, que es la contenida en la estructura tridimensional de la<br />
molécula y que apreciamos en forma de <strong>su</strong>s propiedades funcionales [2-5]. Sin embargo, es en<br />
<strong>las</strong> <strong>proteínas</strong> donde este fenómeno, denominado plegamiento, alcanza el más alto grado de<br />
complejidad, característica que se <strong>su</strong>stenta en la mayor diversidad estructural de <strong>su</strong>s elementos<br />
constituyentes y que se corresponde con la gran diversidad de <strong>su</strong>s funciones [1-3,6]. Las<br />
<strong>proteínas</strong> son <strong>las</strong> molécu<strong>las</strong> efectoras por excelencia y ejecutan todas <strong>las</strong> funciones que<br />
requieren carácter informacional, con excepción de la de almacenar y transferir información<br />
sobre la secuencia de otras <strong>proteínas</strong>, función privativa de los ácidos nucleicos [1].<br />
Algunas <strong>proteínas</strong> pueden plegarse de forma correcta in vitro si se establecen <strong>las</strong><br />
condiciones adecuadas de pH, temperatura, fuerza iónica, balance redox, concentración de<br />
ligandos específicos, entre otras [2,3,6,7]. El plegamiento in vitro de <strong>las</strong> <strong>proteínas</strong> ha sido<br />
extensamente estudiado mediante el empleo de una amplia variedad de métodos<br />
espectroscópicos y bioquímicos, así como mediante simulaciones computacionales [8-10]. Estos<br />
estudios han permitido identificar <strong>las</strong> fuerzas que estabilizan la estructura nativa de <strong>las</strong> <strong>proteínas</strong><br />
y describir, en lo general, <strong>su</strong>s mecanismos de plegamiento [7-14].<br />
Notablemente, se ha observado que muchas <strong>proteínas</strong> tienden a formar agregados<br />
<strong>cuando</strong> se intenta plegar<strong>las</strong> in vitro. Dado que los agregados que forman carecen generalmente<br />
de actividad, se concluye que están formados por molécu<strong>las</strong> que no están plegadas, o que<br />
80
81<br />
Del Pozo Yauner y cols.<br />
poseen un plegamiento diferente del nativo, lo cual <strong>su</strong>giere una relación entre los estados de<br />
plegamiento no nativo y la proclividad a la agregación [15,16]. La agregación de <strong>las</strong> <strong>proteínas</strong> no<br />
ocurre únicamente en <strong>las</strong> condiciones in vitro, ni es una propiedad de un grupo particular de<br />
estas molécu<strong>las</strong>. Abundante evidencia experimental indica que es un fenómeno frecuente, que<br />
puede ocurrir tanto dentro como fuera de la célula y que puede afectar, en mayor o menor<br />
medida, a casi cualquier proteína [17]. La tendencia de <strong>las</strong> <strong>proteínas</strong> a agregarse ha jugado un<br />
papel relevante en la evolución y <strong>su</strong> huella puede observarse a nivel de la estructura de <strong>las</strong><br />
<strong>proteínas</strong> mismas y en los numerosos sistemas y grupos de factores, presentes en todos los<br />
tipos celulares, cuya función primaria es la de evitar la formación y/o acumulación de agregados<br />
proteicos en el interior de la célula, así como fuera de esta [17-20].<br />
El análisis comparativo de la secuencia de cientos de <strong>proteínas</strong> y los estudios<br />
estructurales y biofísicos han aportado evidencias que <strong>su</strong>gieren que, a través de la evolución,<br />
estas molécu<strong>las</strong> han incorporado elementos de secuencia y/o motivos estructurales cuya función<br />
es la de proteger<strong>las</strong> de la agregación [18,21]. El efecto protector de estos elementos puede<br />
ejercerse tanto durante el plegamiento como luego de que la molécula ha adquirido <strong>su</strong> estado<br />
nativo. En algunas <strong>proteínas</strong> se ha demostrado que la <strong>su</strong>stitución de ciertos aminoácidos se<br />
asocia a la acumulación de intermediarios estables con plegamiento no nativo que <strong>muestran</strong><br />
tendencia a la agregación. Estas especies pueden ser componentes de la vía cinética normal o<br />
encontrarse fuera de ella, y <strong>su</strong> acumulación puede responder tanto a variaciones de <strong>las</strong><br />
constantes cinéticas del plegamiento como de <strong>su</strong>s equilibrios termodinámicos [14,22,23]. Estos<br />
hallazgos pueden interpretarse en términos de cómo <strong>las</strong> <strong>proteínas</strong> evolucionaron no sólo para<br />
plegarse en forma funcional y estable, sino también para asegurar que este estado se alcance a<br />
través de una vía que no represente riesgo de acumulación de formas no nativas con<br />
propiedades potencialmente perjudiciales para la célula [24]. Por otra parte, se han identificado<br />
motivos estructurales comunes en <strong>las</strong> <strong>proteínas</strong> con estructura de tipo a los que se les atribuye<br />
función inhibidora de la agregación, debido a <strong>su</strong> potencial capacidad para impedir o desfavorecer<br />
<strong>las</strong> interacciones intermoleculares que pueden causarla [18,21,25].<br />
Los sistemas de control del plegamiento<br />
Todos los organismos vivos poseen complejos sistemas multiproteicos, presentes en los<br />
diferentes compartimientos celulares donde ocurre síntesis de proteína, los cuales controlan y<br />
asisten el plegamiento de estas molécu<strong>las</strong> y eliminan a <strong>las</strong> que no consiguen plegarse<br />
correctamente, así como a <strong>las</strong> que habiendo alcanzado previamente <strong>su</strong> estado nativo, lo han<br />
perdido por el efecto de condiciones ambientales adversas [19,20,26]. Estos sistemas de control<br />
del plegamiento de <strong>las</strong> <strong>proteínas</strong> se caracterizan por ser redundantes y muy dinámicos, pudiendo<br />
responder a los cambios en el microambiente intracelular, ajustando la concentración de varios<br />
de <strong>su</strong>s componentes de acuerdo a la demanda de la célula. Aunque varias de <strong>las</strong> <strong>proteínas</strong> que<br />
componen estos sistemas son expresadas constitutivamente a alta concentración aún en<br />
condiciones fisiológicas, la expresión de otras es inducida intensamente <strong>cuando</strong> la cantidad de<br />
molécu<strong>las</strong> de <strong>proteínas</strong> que no pueden alcanzar <strong>su</strong> plegamiento nativo tiende a incrementarse.<br />
Esto último ocurre bajo ciertas condiciones de estrés celular. Este complejo proceso de ajuste de<br />
ciertos componentes en respuesta a condiciones de estrés celular se denomina “respuesta a <strong>las</strong><br />
<strong>proteínas</strong> no plegadas” [27,28].<br />
Uno de los componentes fundamentales de los sistemas de control del plegamiento son<br />
<strong>las</strong> chaperonas moleculares [20]. Esta c<strong>las</strong>e de <strong>proteínas</strong>, muy conservadas entre <strong>las</strong> diferentes<br />
especies, unen reversiblemente a <strong>las</strong> molécu<strong>las</strong> de proteína de reciente síntesis y, mediante<br />
mecanismos diversos que pueden requerir la hidrólisis de ATP, <strong>las</strong> ayudan a plegarse en <strong>su</strong><br />
estado nativo [29-31]. Algunas chaperonas pueden revertir el plegamiento de <strong>las</strong> molécu<strong>las</strong> que<br />
están plegadas incorrectamente, dándoles una nueva oportunidad de iniciar el proceso y<br />
potencialmente alcanzar <strong>su</strong> estado nativo funcional [32].
MENSAJE BIOQUÍMICO, Vol. XXXII (2008)<br />
Además de <strong>las</strong> chaperonas moleculares, los sistemas de control del plegamiento se<br />
componen de varias proteasas muy especializadas cuya distribución intracelular semeja a la de<br />
<strong>las</strong> chaperonas. Estas proteasas, cuya función está coordinada con la de <strong>las</strong> chaperonas,<br />
degradan a <strong>las</strong> molécu<strong>las</strong> de <strong>proteínas</strong> plegadas incorrectamente, generalmente una vez que<br />
chaperonas específicas <strong>las</strong> han desplegado convenientemente [33]. La vía fundamental de<br />
eliminación de <strong>las</strong> <strong>proteínas</strong> incorrectamente plegadas en el compartimiento citop<strong>las</strong>mático es el<br />
complejo del proteosoma. Este sistema degrada a <strong>las</strong> <strong>proteínas</strong> que han sido marcadas para tal<br />
fin mediante la unión covalente a <strong>su</strong> estructura de un número variable de molécu<strong>las</strong> de ubiquitina<br />
[33,34]. La vía del proteosoma es también el destino de algunas de <strong>las</strong> <strong>proteínas</strong> sintetizadas en<br />
los ribosomas unidos al retículo endoplásmico y que por alguna razón no alcanzaron <strong>su</strong> estado<br />
nativo [19,26,35].<br />
Las enfermedades por plegamiento anormal de <strong>las</strong> <strong>proteínas</strong><br />
La existencia en todos los organismos vivos de complejos sistemas de control del<br />
plegamiento es evidencia de que <strong>las</strong> <strong>proteínas</strong> enfrentan condiciones hostiles en el medio<br />
intracelular, que con frecuencia impiden que se plieguen exitosamente. También <strong>su</strong>gieren la<br />
magnitud de los riesgos que entraña para <strong>las</strong> célu<strong>las</strong> la acumulación de molécu<strong>las</strong> plegadas<br />
incorrectamente [6,14,18,36]. El plegamiento incorrecto puede ser causado por mutaciones en la<br />
proteína que, como se mencionó antes, pueden modificar la cinética del plegamiento o disminuir<br />
la estabilidad del estado nativo [37,38]. Adicionalmente, pueden acumularse molécu<strong>las</strong> con<br />
plegamiento incorrecto en ciertas condiciones de estrés celular que cursan con el incremento<br />
sostenido de la síntesis de <strong>proteínas</strong> y/o provocan la disminución de la capacidad funcional de<br />
los sistemas de control del plegamiento [36,39]. Los estados de plegamiento incorrecto<br />
generalmente se asocian a la pérdida parcial o total de la función de la proteína involucrada, lo<br />
cual puede ser causa de enfermedad; como en los errores congénitos del metabolismo<br />
[36,40,41]. Además, como se comentó antes, estos estados se relacionan con frecuencia a la<br />
acumulación de agregados en los diferentes compartimientos celulares, así como en el espacio<br />
extracelular. En ciertas circunstancias, <strong>las</strong> <strong>proteínas</strong> pueden formar agregados que son muy<br />
diversos, tanto por <strong>su</strong> morfología al microscopio electrónico como por <strong>su</strong> orden interno. Estas<br />
diferencias se reflejan en <strong>su</strong>s propiedades bioquímicas y en <strong>su</strong> capacidad para interactuar, con<br />
muy diversas consecuencias, con diferentes estructuras y componentes celulares<br />
[6,14,17,18,24,36].<br />
En los últimos 20 años se ha acumu<strong>lado</strong> abundante evidencia que indica que numerosas<br />
enfermedades humanas tienen <strong>su</strong> causa, o están relacionadas de alguna forma, con alteraciones<br />
del plegamiento de <strong>proteínas</strong> específicas y <strong>su</strong> acumulación en forma de agregados insolubles.<br />
Tanto la pérdida de la función debido al plegamiento incorrecto como la ganancia de propiedades<br />
citotóxicas, una vez agregadas, son dos mecanismos patogénicos fundamentales de estas<br />
enfermedades, que se reúnen bajo el término de “enfermedades por plegamiento incorrecto de<br />
<strong>las</strong> <strong>proteínas</strong>” [17,24,36]. Al lector interesado en ampliar <strong>su</strong>s conocimientos sobre este grupo de<br />
enfermedades se le recomienda leer tres magnificas revisiones recientemente publicadas [42-<br />
44].<br />
Dentro de este grupo de enfermedades, <strong>las</strong> amiloidosis han sido extensamente<br />
estudiadas debido a que muchas de el<strong>las</strong> representan problemas de salud de primer orden para<br />
los humanos [45]. A continuación describiremos en <strong>su</strong>s características generales, a este grupo<br />
de enfermedades.<br />
Amiloidosis: características generales<br />
Las amiloidosis son un grupo de enfermedades degenerativas del hombre y los<br />
animales, clínica y bioquímicamente muy heterogéneas, que se caracterizan por la deposición<br />
82
83<br />
Del Pozo Yauner y cols.<br />
extracelular de agregados fibrilares insolubles de naturaleza proteica. A este grupo pertenecen<br />
enfermedades muy relevantes de la patología humana como la diabetes mellitus tipo II, <strong>las</strong><br />
enfermedades de Parkinson y Alzheimer, la enfermedad de Creutzfeldt-Jacob -variante en<br />
humanos de la encefalopatía espongiforme bovina-, la polineuropatía familiar amiloidótica, la<br />
amiloidosis asociada a la diálisis renal crónica y la amiloidosis derivada de <strong>las</strong> cadenas ligeras<br />
(AL), entre otras [45,46].<br />
La heterogeneidad clínica de <strong>las</strong> amiloidosis deriva de la amplia y diversa distribución<br />
ti<strong>su</strong>lar de los depósitos amiloides. En <strong>las</strong> variantes localizadas, como el término lo indica, estos<br />
se limitan a un único órgano o tipo de tejido; por ejemplo, en la diabetes mellitus tipo II y la<br />
enfermedad de Alzheimer los órganos afectados son el páncreas y el cerebro, respectivamente.<br />
En contraste, varios órganos están involucrados en <strong>las</strong> variantes sistémicas, como la amiloidosis<br />
AL [45,46].<br />
La deposición amiloide se asocia a la aparición de un conjunto de signos y síntomas que<br />
reflejan el grado de disfunción del órgano u órganos involucrados, condición que generalmente<br />
se profundiza con el tiempo si no se modifica mediante acciones terapéuticas. La distribución y<br />
cuantía de los depósitos varían notablemente de un tipo de amiloidosis a otro, e incluso, pueden<br />
diferir entre pacientes afectados por la misma variante, lo cual determina considerable<br />
heterogeneidad en la evolución clínica de los pacientes afectados por estas entidades. Muchas<br />
amiloidosis afectan órganos vitales, como el corazón, los riñones, el hígado y el cerebro, por lo<br />
que <strong>su</strong> evolución <strong>su</strong>ele ser generalmente fatal [45,46].<br />
Los precursores de amiloide<br />
El componente fundamental de los depósitos en cada tipo de amiloidosis son agregados<br />
fibrilares insolubles de una proteína particular o <strong>su</strong>s fragmentos. Al presente, se han identificado<br />
veinticuatro <strong>proteínas</strong> diferentes cuya agregación fibrilar se asocia a alguna forma clínica de<br />
amiloidosis. A estas <strong>proteínas</strong> se les denomina precursores de amiloide y es notable que no<br />
compartan similitud de función, secuencia ni estructura (Tabla I) (45-48). Algunos, como la<br />
transtiretina, o prealbúmina, la cual está asociada a diversas formas de amiloidosis, tanto de<br />
aparición esporádica como hereditaria [49], son <strong>proteínas</strong> con plegamiento estable en<br />
condiciones fisiológicas (Figura 1). En contraste, otros, como el péptido in<strong>su</strong>lar amiloide, o<br />
amilina, asociado a la diabetes mellitus tipo II, carecen de plegamiento estable, aun en<br />
condiciones fisiológicas. A esta c<strong>las</strong>e singular de <strong>proteínas</strong> se les denomina “péptidos<br />
desordenados en condiciones nativas” [50].<br />
Los precursores de amiloide también difieren en la proporción de elementos de<br />
estructura secundaria que caracteriza <strong>su</strong> plegamiento. Por ejemplo, la in<strong>su</strong>lina, sólo posee<br />
estructura secundaria de tipo -hélice, mientras otros, como la 2-microglobulina, son molécu<strong>las</strong><br />
todo-; un tercer grupo, como la lisozima y la anteriormente mencionada transtiretina, se<br />
caracterizan por una proporción diferente de ambas formas de plegamiento [45-49] (Figura 1).<br />
Características generales de los amiloides<br />
Al margen de la diversidad estructural de los precursores, los amiloides poseen<br />
propiedades de apariencia microscópica y <strong>su</strong>b-microscópica, así como tintoreales y<br />
espectroscópicas comunes, lo cual <strong>su</strong>giere que comparten elementos estructurales<br />
fundamentales [47]. Al microscopio óptico los depósitos ti<strong>su</strong>lares de amiloide tienen aspecto<br />
hialino y homogéneo y producen una característica birrefringencia verde manzana <strong>cuando</strong> son<br />
observados al microscopio de luz polarizada, una vez teñidos con Rojo Congo [51]. La unión del<br />
colorante rojo Congo a los amiloides determina un cambio en <strong>su</strong>s propiedades ópticas, lo cual<br />
puede usarse para cuantificar los agregados mediante espectroscopia convencional [52] (Figura
MENSAJE BIOQUÍMICO, Vol. XXXII (2008)<br />
2A). Otra característica común de los amiloides es la de unir al colorante tioflavina T, lo cual<br />
modifica <strong>las</strong> propiedades de fluorescencia de esta molécula [53] (Figura 2B). Al microscopio<br />
electrónico, los depósitos de amiloide están compuestos por manojos de fibras no ramificadas,<br />
de aspecto recto y rígido, de longitud variable, pero con diámetro en el orden de los 75 a los 120<br />
Å [54] (Figura 2C).<br />
Tabla I. Amiloidosis humanas.<br />
Precursor<br />
Cadena ligera de<br />
inmunoglobulinas<br />
Cadena pesada de<br />
inmunoglobulinas<br />
Tipo de plegamiento<br />
(Estructura secundaria)<br />
84<br />
Amiloide<br />
Sistémica (S) o<br />
localizada (L)<br />
Inmunoglobulinas (Todo-) AL S, L<br />
Inmunoglobulinas (Todo-) AH S, L<br />
2 microglobulina Inmunoglobulinas (Todo-) A2M<br />
Transtiretina<br />
(Mutantes)<br />
(Silvestre)<br />
Apoproteína sérica<br />
AA<br />
Apolipoproteína AI<br />
(Fragmento N-<br />
terminal)<br />
Apolipoproteína II<br />
(Fragmento N-<br />
terminal)<br />
Apolipoproteína IV<br />
(Fragmento Nterminal)<br />
Gelsolina (Mutantes)<br />
Prealbúmina (+) ATTR<br />
S<br />
¿L?<br />
(Articulaciones)<br />
Desconocido (Todo-) AA S<br />
No estructurado en<br />
condiciones nativas<br />
S<br />
Síndrome<br />
Primario y<br />
secundario a<br />
mieloma múltiple<br />
Primario y<br />
secundario a<br />
mieloma múltiple<br />
Asociado a<br />
hemodiálisis<br />
Familiar<br />
Senil sistémico<br />
Secundario a<br />
inflamación crónica<br />
AApoAI S Familiar<br />
Desconocido AApoAII S Familiar<br />
Desconocido AApoAIV S<br />
No estructurado en<br />
condiciones nativas<br />
AGel S<br />
Esporádico,<br />
asociado al<br />
envejecimiento<br />
Familiar (Variante<br />
finlandesa)<br />
Lisozima (Mutantes) Lisozima (+) ALys S Familiar<br />
Cadena del<br />
Fibrinógeno<br />
Cistatina C<br />
(Mutantes)<br />
Polipéptido ABri<br />
Polipéptido ADan<br />
Proteína precursora<br />
A<br />
Proteína prion<br />
Desconocido AFib S Familiar<br />
Cistatina (+) ACys S Familiar<br />
No estructurado en<br />
condiciones nativas<br />
No estructurado en<br />
condiciones nativas<br />
No estructurado en<br />
condiciones nativas<br />
No estructurado en<br />
condiciones nativas<br />
(segmento 1-120) y <br />
hélice (121-230)<br />
ABri S<br />
ADan L<br />
A L<br />
APrP L<br />
Demencia familiar<br />
(Variante Británica)<br />
Demencia familiar<br />
(Variante Danesa)<br />
Enfermedad de<br />
Alzheimer,<br />
demencia senil<br />
Encefalopatías<br />
espongiformes<br />
transmisibles
Pro-Calcitonina<br />
Polipéptido amiloide<br />
in<strong>su</strong>lar (Amilina)<br />
Polipéptido atrial<br />
natriurético<br />
Prolactina<br />
No estructurado en<br />
condiciones nativas<br />
No estructurado en<br />
condiciones nativas<br />
No estructurado en<br />
condiciones nativas<br />
Cuatro hélices de<br />
citoquinas (Todo-)<br />
85<br />
ACal L<br />
AIAPP L<br />
AANF L<br />
APro L<br />
In<strong>su</strong>lina In<strong>su</strong>lina (Todo-) AIns L<br />
Del Pozo Yauner y cols.<br />
Carcinoma medular<br />
del tiroide<br />
Diabetes mellitus<br />
tipo II<br />
Deposición en<br />
Aurícu<strong>las</strong> (Atrios)<br />
Senil (Glándula<br />
pituitaria)<br />
Prolactinomas<br />
Iatrogénico (Sitio<br />
de inyección)<br />
Lactaderina (Medina) Desconocido AMed L Senil aórtico<br />
Keratoepitelina Desconocido AKer L Familiar (Córnea)<br />
Lactoferina<br />
Proteína periplásmica de<br />
unión (+)<br />
ALac L Córnea<br />
Figura 1. Estructura tridimensional de precursores de amiloide. A) Transtiretina o<br />
prealbúmina (PDB 1G1O). B) Lisozima (PDB 1LYY). C) 2 microglobulina (PDB 2F8O) y<br />
D) In<strong>su</strong>lina (PDB 2C8Q). Las regiones plegadas en hebras y hélice se representan en<br />
forma de cintas, en color amarillo y rojo, respectivamente. El resto de la molécula,<br />
incluyendo <strong>las</strong> regiones plegadas en asa, se representa como cordones. Nótese que <strong>las</strong><br />
molécu<strong>las</strong> se representan con diferente escala.
MENSAJE BIOQUÍMICO, Vol. XXXII (2008)<br />
El carácter insoluble y la talla de <strong>las</strong> fibras amiloides ha impedido hasta el presente<br />
dilucidar <strong>su</strong> estructura interna a nivel atómico, pues no son aplicables en <strong>su</strong> análisis los métodos<br />
estructurales convencionales como la difracción de rayos X de monocristales y la resonancia<br />
magnética nuclear (RMN) en fase líquida. Los estudios de difracción de rayos X de fibras<br />
alineadas, obtenidas tanto de muestras ex vivo como producidas in vitro, dan un patrón común<br />
aunque poco informativo que se caracteriza por reflexiones perpendiculares, situadas alrededor<br />
de los 4.7 Å en la dirección meridional y alrededor de los 10-12 Å en la dirección ecuatorial. Este<br />
patrón denominado “ cruzado”, indica que <strong>las</strong> fibras amiloides están formadas por hojas <br />
extensas orientadas paralelamente al eje longitudinal de la fibra, mientras <strong>las</strong> hebras que <strong>las</strong><br />
forman se disponen perpendicularmente a éste eje. Las reflexiones meridionales en 4.7 Å<br />
corresponden al espaciado de <strong>las</strong> hebras adyacentes, mientras que <strong>las</strong> reflexiones ecuatoriales<br />
a los 10-12 Å corresponden a la separación cara-cara de <strong>las</strong> hojas y sólo se presentan si la<br />
unidad estructural menor de la fibra posee dos o más de estas hojas [55] (Figura 3). El estudio,<br />
mediante diversos métodos bioquímicos y espectroscópicos, incluyendo la RMN en fase sólida,<br />
de los agregados fibrilares producidos in vitro por varios precursores ha aportado información<br />
que soporta este modelo estructural de la fibra amiloide [56-59].<br />
Figura 2. Propiedades espectroscópicas y morfológicas de los agregados fibrilares<br />
obtenidos in vitro. Espectro de absorción de luz de rojo Congo (A) y de emisión de<br />
fluorescencia de tioflavina T (B) en presencia de agregados fibrilares () y de la forma<br />
soluble () de un dominio variable recombinante de cadena ligera. Nótese en (A) el<br />
incremento de la absorción del colorante en presencia de <strong>las</strong> fibras, con el característico<br />
corrimiento del máximo de absorción de 500 nm a 550 nm. En (B) es evidente el<br />
aumento de la emisión de fluorescencia de tioflavina T unido a <strong>las</strong> fibras, con un máximo<br />
en 482 nm. En (C) se muestra micrografía electrónica de los agregados fibrilares<br />
analizados en (A) y (B).<br />
Además del péptido o la proteína precursora respectivos, otras <strong>proteínas</strong> y compuestos<br />
de naturaleza no proteica están generalmente asociados a <strong>las</strong> fibras amiloides, por lo que son<br />
parte integral de los depósitos. A estas <strong>su</strong>stancias, entre <strong>las</strong> que destacan la polipoproteína E, la<br />
proteína sérica del amiloide (SAP, por <strong>su</strong>s sig<strong>las</strong> en inglés) y los glicosaminoglicanos, entre<br />
otros, se les denomina “molécu<strong>las</strong> accesorias” y se les han atribuido diversas funciones. Se cree<br />
que algunos pueden actuar como modu<strong>lado</strong>res de la cinética de agregación, aportando sitios de<br />
86
87<br />
Del Pozo Yauner y cols.<br />
anclaje en la matriz extracelular para los agregados fibrilares. Otros, pueden estabilizar de los<br />
agregados, incrementando <strong>su</strong> resistencia a la acción de <strong>las</strong> proteasas extracelulares. También<br />
se ha <strong>su</strong>gerido que pueden contribuir a <strong>su</strong> citotoxicidad [60].<br />
Figura 3. Patrón de difracción de rayos X y estructura cruzada de <strong>las</strong> fibras amiloides.<br />
(A) Bosquejo simple del patrón de difracción de rayos X cruzado. Los componentes<br />
típicos del patrón son reflecciones perpendiculares, situadas a aproximadamente 4.7 Å y<br />
10 Å en <strong>las</strong> direcciones meridional y ecuatorial, respectivamente. La flecha vertical indica<br />
el eje longitudinal de la fibra. (B) Representación esquemática de la estructura -cruzada<br />
de <strong>las</strong> fibras amiloides. Ver texto para descripción más detallada.<br />
En el caso particular de <strong>las</strong> molécu<strong>las</strong> accesorias de naturaleza glucídica -<br />
glucosaminoglicanos y proteoglicanos- <strong>su</strong> presencia en los depósitos indujo de inicio a una<br />
apreciación errónea sobre la naturaleza química de los amiloides. Por <strong>su</strong> naturaleza, estos<br />
componentes confieren propiedades tintoreales similares a los depósitos de almidón, como la de<br />
colorearse de azul pálido <strong>cuando</strong> se les trata con soluciones de iodo y cambiar<br />
<strong>su</strong>bsecuentemente esta coloración a violeta <strong>cuando</strong> se les adiciona ácido <strong>su</strong>lfúrico. Esta<br />
propiedad llevó al médico alemán Rudolph Virchow a introducir el término “amiloide” –derivado<br />
del Latín “amylum” y del Griego “amylon”- para identificar los depósitos anormales, con <strong>las</strong><br />
propiedades antes descritas, que él observó en lesiones del cerebro de pacientes afectados de<br />
enfermedades neurodegenerativas, no bien identificadas entonces. Él <strong>su</strong>puso que la <strong>su</strong>stancia<br />
responsable de tales propiedades era del tipo de la celulosa o el almidón [61,62].<br />
La amiloidogénesis como consecuencia del plegamiento anormal de <strong>las</strong> <strong>proteínas</strong><br />
Las evidencias aportadas por numerosos estudios acerca de los factores y condiciones<br />
que modifican la fibrilogénesis in vitro de <strong>las</strong> <strong>proteínas</strong> globulares, unido al conocimiento sobre<br />
<strong>las</strong> características clínico-biológicas de los pacientes con amiloidosis, han dado lugar a la<br />
“hipótesis conformacional”. El postu<strong>lado</strong> fundamental de esta hipótesis refiere que la agregación<br />
amiloide implica la ganancia de un estado de plegamiento total o parcialmente diferente del<br />
nativo, el cual puede ser alcanzado a través de vías diferentes dependiendo de la proteína<br />
implicada [6,18,24,45-48]. En soporte de esta hipótesis, se ha demostrado que la fibrilogénesis<br />
de ciertas <strong>proteínas</strong> puede promoverse in vitro si se les somete a condiciones que desestabilizan<br />
<strong>su</strong> estructura nativa, como la adición de <strong>su</strong>stancias de efecto desnaturalizante (cloruro de<br />
guanidinio y urea), altas temperaturas, pH extremos, proteólisis parcial, presencia de iones<br />
metálicos, etc. [64-68]. Además, se han identificado numerosas mutaciones que están asociadas
MENSAJE BIOQUÍMICO, Vol. XXXII (2008)<br />
a formas prematuras y/o de evolución más grave de ciertas amiloidosis, <strong>las</strong> cuales, como regla<br />
general, desestabilizan de la estructura nativa de la proteína precursora. Se propone que estas<br />
mutaciones favorecen formas de plegamiento no nativo que pueden ser proclives a la agregación<br />
fibrilar [14,17,24,69-71]. Como cabría esperase, <strong>las</strong> mutaciones que estabilizan el plegamiento<br />
nativo de la proteína precursora, así como la unión de ligandos específicos o la presencia de<br />
ciertos solutos que ejercen el mismo efecto, por lo general disminuyen <strong>su</strong> tendencia a agregarse<br />
en forma fibrilar in vitro [72-75].<br />
El estudio sistemático del efecto de <strong>las</strong> mutaciones sobre <strong>las</strong> propiedades biofísicas de<br />
los precursores de amiloide permitió reconocer la relación entre la estabilidad termodinámica y la<br />
amiloidogénesis. Algunas observaciones <strong>su</strong>gieren que <strong>las</strong> mutaciones también podrían promover<br />
la agregación a través de <strong>su</strong> influencia en otras propiedades de la molécula como la solubilidad,<br />
<strong>las</strong> propiedades ácido-básicas, la distribución de cargas de <strong>su</strong> <strong>su</strong>perficie y la propensión de<br />
ciertas regiones a adoptar estructura secundaria de tipo [76].<br />
En algunas formas de amiloidosis los agregados fibrilares están compuestos exclusiva o<br />
mayoritariamente por fragmentos de la proteína precursora. Por ejemplo, en la amiloidosis AL, si<br />
bien la cadena ligera monoclonal puede estar formando parte de los depósitos fibrilares, es más<br />
frecuente encontrar que el componente fundamental de estos son fragmentos de la proteína que<br />
incluyen el dominio variable (VL), o este más una porción del dominio constante (CL) [77]. Se ha<br />
demostrado, mediante experimentos en un modelo in vivo, que el potencial fibrilogénico de <strong>las</strong><br />
cadenas ligeras reside en el VL y que los fragmentos que incluyen este dominio poseen<br />
generalmente mayor propensión a la agregación fibrilar in vitro que la molécula íntegra [78].<br />
Estos hallazgos <strong>su</strong>gieren que, en el caso de la amiloidosis AL, la escisión del precursor podría<br />
ser un evento importante en el mecanismo de agregación. Sin embargo, al presente no se<br />
demostrado inequívocamente el origen de estos fragmentos, o si re<strong>su</strong>ltan de la acción de alguna<br />
proteasa sobre el precursor.<br />
Otro caso en el que la proteólisis del precursor parece jugar un papel trascendental es en<br />
la enfermedad de Alzheimer. Acorde a la hipótesis de la cascada amiloide [79], el complejo<br />
proceso patológico que da lugar a esta enfermedad se inicia con la deposición extracelular<br />
amiloide de los péptidos A, fundamentalmente el A42. Estos depósitos forman el núcleo de la<br />
placa senil, lesión que caracteriza la neocorteza y el hipocampo de los pacientes afectados por<br />
esta enfermedad neurodegenerativa. Los péptidos A se producen durante el procesamiento<br />
proteolítico secuencial de la proteína precursora APP, por <strong>las</strong> y secretasas, complejos<br />
proteicos asociados a la membrana de <strong>las</strong> célu<strong>las</strong> de los mamíferos [80]. APP es una proteína<br />
de membrana de 695 residuos de aminoácidos que es escasamente amiloidogénica in vitro, en<br />
contraste con la alta tendencia de los péptidos A a formar agregados fibrilares [81]. Se propone<br />
que el incremento en la concentración local de los péptidos A, particularmente el A42, el de<br />
mayor potencial fibrilogénico, inicia la cadena de eventos que causan la enfermedad [79,80]. En<br />
apoyo de esta hipótesis, se ha observado que mutaciones cerca de los sitios de procesamiento<br />
de la APP y/o en los genes de <strong>las</strong> presenilinas 1 y 2, componentes catalíticos del complejo de la<br />
secretasa , se asocian al incremento en la producción del péptido A42 y causan una forma<br />
hereditaria, autosómica dominante, de la enfermedad de Alzheimer [82-84]. Similarmente, los<br />
individuos con síndrome de Down, causado por trisomía del cromosoma 21, donde se localiza en<br />
gen de APP, <strong>su</strong>fren de enfermedad de Alzheimer de inicio temprano, debido a la sobreexpresión<br />
del precursor [85].<br />
En algunas formas de amiloidosis de aparición esporádica, la proteína precursora no<br />
posee mutación alguna ni ha <strong>su</strong>frido escisión proteolítica, lo cual indica que este tipo de<br />
modificaciones no son la única causa de agregación amiloide. En algunas de estos estados, es<br />
la alteración de la vía normal de catabolismo del precursor y el <strong>su</strong>bsecuente incremento de <strong>su</strong><br />
concentración sistémica, lo que parece exacerbar <strong>su</strong> propensión a la agregación fibrilar [46].<br />
88
89<br />
Del Pozo Yauner y cols.<br />
En los pacientes que <strong>su</strong>fren de in<strong>su</strong>ficiencia renal crónica que han sido sometidos a<br />
hemodiálisis por muchos años, es frecuente encontrar depósitos amiloides que se localizan<br />
preferentemente en la membrana sinovial y los tejidos periarticulares, aunque eventualmente<br />
puede detectarse deposición en algunos órganos [86,87]. El componente fibrilar de estos<br />
depósitos es la 2 microglobulina, proteína que forma parte del antígeno mayor de<br />
histocompatibilidad de c<strong>las</strong>e I (MHC-I) y que es catabolizada en los riñones, por lo que <strong>su</strong><br />
concentración se incrementa varias veces la normal en estos pacientes [86,87]. Algunos<br />
hallazgos <strong>su</strong>gieren que, además del incremento en <strong>su</strong> concentración, la interacción de la 2<br />
microglobulina con iones de Cu 2+ presentes en <strong>las</strong> membranas y <strong>las</strong> soluciones de diálisis y<br />
probablemente con componentes específicos de la <strong>su</strong>stancia extracelular, como<br />
glucosaminoglicanos y el colágeno, podrían promover la agregación [88-91]. En el caso de los<br />
iones de Cu 2+ , se ha demostrado que disminuyen la estabilidad del estado nativo del precursor,<br />
lo cual se propone como base molecular de <strong>su</strong> efecto [88,89].<br />
La amiloidogénesis es un proceso complejo en el que, además de <strong>las</strong> causales antes<br />
mencionadas, influyen probablemente muchos otros factores como los estados que cursan con<br />
in<strong>su</strong>ficiencia de los mecanismos celulares de control del plegamiento de <strong>las</strong> <strong>proteínas</strong> y de<br />
remoción de los agregados que estas tienden a formar <strong>cuando</strong> no se pliegan correctamente. Las<br />
mutaciones que alteran el funcionamiento de <strong>proteínas</strong> relacionadas al metabolismo y/o la<br />
fisiología de los precursores de amiloide también han sido señaladas como parte de <strong>las</strong> causas<br />
moleculares de este grupo de enfermedades [17,24,36,39,46,48].<br />
La demostración de que algunos precursores pueden adoptar estados de plegamiento no<br />
nativo bajo condiciones que disminuyen <strong>su</strong> estabilidad termodinámica y promueven <strong>su</strong><br />
agregación fibrilar in vitro ha dado lugar a la teoría sobre los intermediarios semi-plegados como<br />
componentes claves de la cinética de agregación amiloide, la cual ha constituido el paradigma<br />
central en este campo en los últimos 15 años [65-68,92-94].<br />
Modelos moleculares de los amiloides<br />
No existe un modelo estructural único que explique <strong>las</strong> propiedades individuales de todas<br />
<strong>las</strong> fibras amiloides. En base a la información estructural obtenida mediante diversos métodos<br />
biofísicos, se propusieron tres modelos básicos, con <strong>su</strong>s variantes, que explican <strong>las</strong> propiedades<br />
identificadas en algunos tipos particulares, desde la perspectiva de los posibles mecanismos de<br />
conversión del estado de plegamiento inicial, representado por el estado nativo del precursor, en<br />
el estado fibrilar [95]. Uno de estos modelos, denominado “de replegamiento”, postula que el<br />
estado nativo y el fibrilar del precursor son esencialmente diferentes, siendo el primero una<br />
entidad definida por <strong>las</strong> interacciones mediadas por <strong>las</strong> cadenas laterales de <strong>su</strong>s residuos<br />
constituyentes, mientras que en el segundo son <strong>las</strong> interacciones intra e intermoleculares,<br />
dependientes del esqueleto peptídico, <strong>las</strong> determinantes. Para que esta transición ocurra, la<br />
proteína debe desplegarse totalmente para luego adoptar el estado fibrilar, rico en estructura .<br />
En algunos casos, como en el de la proteína prion, se cree que el proceso de replegamiento sólo<br />
afecta una región de la molécula [96]. Este modelo también se ha propuesto también para<br />
explicar la estructura de la fibra amiloide de la in<strong>su</strong>lina, cuya deposición amiloide se ha<br />
observado en el sitio de inyección en pacientes con diabetes mellitus [97,98]. La in<strong>su</strong>lina posee<br />
plegamiento mayoritariamente de tipo hélice- (Figura 1C), sin embargo, forma agregados<br />
fibrilares de naturaleza amiloide <strong>cuando</strong> es incubada in vitro a altas temperatura y pH ácido [99].<br />
El análisis de estos agregados mediante espectroscopia de infrarrojo (FTIR) indica que <strong>su</strong><br />
contenido de estructura alcanza el 90% [100]. Como se aprecia en la Figura 4A, a pH 2.0 y<br />
60 o C, condiciones que promueven <strong>su</strong> agregación fibrilar, la in<strong>su</strong>lina adopta una conformación<br />
parcialmente desplegada caracterizada por pérdida del plegamiento en hélice- del extremo Nterminal<br />
de ambas cadenas, fundamentalmente de la A [99]. Fink y cols. han obtenido evidencias<br />
sobre la presencia de al menos dos poblaciones de intermediarios no nativos, enriquecidos en
MENSAJE BIOQUÍMICO, Vol. XXXII (2008)<br />
estructura que participan en la vía cinética de formación de <strong>las</strong> fibras de in<strong>su</strong>lina [101]. Estos<br />
hallazgos en <strong>su</strong> conjunto dan soporte al modelo de fibrilogénesis por replegamiento de esta<br />
proteína.<br />
Algunos de los péptidos y <strong>proteínas</strong> que c<strong>las</strong>ifican como desordenados, o de estructura<br />
no definida en condiciones nativas, como el péptido A, la amilina, la huntintina y los priones de<br />
levadura Ure2p y Sup35p, forman amiloides in vivo. Se ha propuesto que la incorporación en la<br />
estructura -cruzada fibrilar implica que <strong>las</strong> regiones desordenadas de esta c<strong>las</strong>e de molécu<strong>las</strong>,<br />
o parte de el<strong>las</strong>, adopten previamente un plegamiento compacto [95]. En los modelos propuestos<br />
para la estructura de <strong>las</strong> fibras A40 y A42 , basados en datos aportados por diferentes<br />
métodos, incluyendo la RMN en fase sólida, ambos péptidos adoptan una conformación<br />
denominada “hebra - giro -hebra ”, diferente a la colapsada, pero poco definida que los<br />
caracteriza en solución acuosa [56,57]. Estudios experimentales indican que una especie de<br />
estructura relativamente compacta, con plegamiento de hélice , es un intermediario clave en la<br />
transición entre la forma desordenada en solución y la fibrilar [102]. En el caso de la amilina, los<br />
estudios in vitro <strong>su</strong>gieren que <strong>su</strong> agregación fibrilar cursa a través de intermediarios oligoméricos<br />
ricos en estructura , sin embargo, se ha propuesto que la interacción del precursor con <strong>las</strong><br />
membranas lipídicas puede modificar la cinética, con la participación de intermediarios ricos en<br />
estructura [103].<br />
Un tercer grupo de modelos, reunidos bajo la denominación común de “modelos de<br />
ganancia de interacciones”, propone que la formación de la fibra amiloide requiere un reajuste<br />
estructural en el precursor que se limita a un segmento menor de <strong>su</strong> estructura, mientras que el<br />
resto de la molécula conserva <strong>su</strong> estado nativo [95].<br />
Figura 4. Estructura de intermediario proamiloidogénicos de la in<strong>su</strong>lina (A) y la 2microglobulina<br />
(B). Ver explicación en el texto para mayor detalle. La estructura en A fue<br />
determinada mediante RMN (PDB 1SF1) y en B mediante cristalografía de rayos X (PDB<br />
2F8O). Las regiones con diferente tipo de plegamiento de ambas molécu<strong>las</strong> se<br />
representan como se describe en la Figura 1. La flecha horizontal en B señala la región<br />
de la molécula que adopta un plegamiento diferente.<br />
Se ha propuesto que la consecuencia es la exposición de regiones de la cadena<br />
polipeptídica que normalmente no son accesibles en el estado nativo y que, por la naturaleza de<br />
<strong>su</strong> secuencia, pueden establecer interacciones autocomplementarias, caracterizadas por la<br />
interdigitación estrecha de <strong>las</strong> cadenas laterales de los residuos implicados, formándose un<br />
90
91<br />
Del Pozo Yauner y cols.<br />
“zipper estérico”. Se afirma, basado en datos cristalográficos, que interacciones de esta<br />
naturaleza, denominadas “espina ”, son la base de la estructura -cruzada [104]. La ganancia<br />
de interacciones parece ser importante en la agregación amiloide de la 2-microglobulina. Se<br />
demostró, mediante RMN y cristalografía de rayos X, que dos mutantes altamente fibrilogénicas<br />
de este precursor poseen plegamiento muy similar al nativo pero con reajustes locales que<br />
implican la eliminación de un motivo protector de la agregación, denominado bulbo-, y la<br />
formación de una nueva región de interacción potencial en forma de una hebra externa<br />
[93,105,106] (comparar Figuras 1C y 4B). Un mecanismo similar ha sido propuesto para la<br />
transtiretina [107].<br />
Se ha demostrado que otras <strong>proteínas</strong> no asociadas a <strong>las</strong> enfermedades por deposición<br />
amiloide también forman agregados in vitro que por <strong>su</strong>s propiedades son indistinguibles de los<br />
agregados amiloides recuperados ex vivo y post-mortem. Este descubrimiento ha llevado a<br />
<strong>su</strong>gerir que la formación de este tipo de agregados es una propiedad intrínseca de la cadena<br />
polipeptídica [108,109].<br />
Consideraciones finales<br />
Aunque se ha avanzado en la comprensión de los factores que se asocian a la<br />
agregación amiloide de <strong>las</strong> <strong>proteínas</strong>, aún no se han esclarecido en detalle el, o los mecanismos<br />
moleculares de formación de <strong>las</strong> fibras y tampoco se ha determinado la estructura a nivel<br />
atómico de estos agregados. Esta carencia de información ha dificultado el desarrollo de<br />
estrategias terapéuticas eficaces que modifiquen el carácter crónico y el pronóstico sombrío que<br />
típicamente acompaña a este grupo de enfermedades. Los aspectos clínicos y moleculares de<br />
<strong>las</strong> amiloidosis y los fenómenos asociados a la amiloidegénesis son, en el presente, campos muy<br />
activos de investigación científica. Esto se debe, como se menciona, a que la evolución de la<br />
mayoría de estas enfermedades es irremediablemente mortal, o <strong>cuando</strong> no, provocan un alto<br />
grado de invalidez. Ambas características <strong>las</strong> convierte en una prioridad para los sistemas de<br />
salud y estimulan la inversión de cuantiosos recursos en <strong>su</strong> investigación. Algunas de estas<br />
enfermedades, como la diabetes mellitus tipo II, la enfermedad de Alzheimer y la encefalopatía<br />
espongiforme bovina son además causa de pérdidas económicas de consideración. Por otra<br />
parte, el reconocimiento de <strong>las</strong> alteraciones del plegamiento como parte fundamental del<br />
mecanismo molecular de amiloidogénesis y el reto que el mismo estado amiloide -como forma<br />
alternativa de plegamiento- implica para la conceptos tradicionales en el campo, han atraído la<br />
atención de muchos investigadores interesados en desentrañar <strong>las</strong> causas que llevan a una<br />
proteína a adoptar un plegamiento diferente del nativo, condición última que se <strong>su</strong>pone es la<br />
favorecida por la evolución.<br />
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MENSAJE BIOQUÍMICO, Vol. XXXII (2008)<br />
Semblanza del Dr. Baltazar Becerril<br />
El Dr. Baltazar Becerril se tituló de la licenciatura en<br />
Biología en la Universidad Autónoma de México en 1979.<br />
Posteriormente hizo estudios de Maestría y Doctorado en la<br />
misma institución. Es autor de más de 30 artículos científicos y<br />
patentes. Durante varios años ha trabajado con anticuerpos para<br />
la generación de sistemas de diagnóstico y terapéuticos<br />
basados en estas <strong>proteínas</strong>. El Dr. Becerril también ha<br />
estudiado la estabilidad termodinámica de la región variable de<br />
anticuerpos con el fin de establecer correlaciones entre la<br />
estabilidad y la capacidad de ciertas <strong>proteínas</strong> para producir<br />
fibras amiloides, así como para estudiar <strong>las</strong> propiedades biofísicas de estas últimas. El Dr.<br />
Becerril es investigador del Instituto de Biotecnología de la <strong>UNAM</strong>.<br />
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