Revista 02.indd

Dr. Pablo Sepúlveda MD
Dr. Gastón Nuñez MD
Dr. Alejandro Recart MD
Clínica Alemana y Padre Hurtado General
Hospital, Universidad del Desarrollo,
Santiago de Chile.
Palabras Clave
TCI
Modelos a sitio efector
Ke0
Inglés
ARTÍCULO DE INVESTIGACIÓN CLÍNICA
Inducción TCI a sitio efector de propofol:
Evaluación clínica de dos diferentes ke0
Resumen
Comparamos el comportamiento clínico y electroencefalográfico
del modelo farmacocinético de Marsh para propofol con
dos distintas constantes de equilibrio a sitio efector (ke0), actualmente
incorporadas a las infusoras comerciales. Con una
base de remifentanil estable, propusimos una concentración
de propofol que representase la CE95 anestésico para ambos
fármacos simultáneos (2,8 mcg/ml). Esta concentración, con el
valor de ke0 del modelo de Marsh incorporado al Diprifusor®,
hizo perder la conciencia a los pacientes a 1 mcg/ml y permitió
alcanzar el estado hipnótico (AAI AEP menor que 40) con el bolo
inicial a una Ce calculada de 2 mcg/ml. En cambio, el ke0 incorporado
en la infusora Primea Orchestra requirió al menos 30%
más de fármaco en el bolo de carga para alcanzar un AEP menor
que 40, definido como objetivo clínico de hipnosis, habiendo ya
alcanzado el equilibrio plasma/efecto. Esta diferencia en el valor
del ke0 de la infusora Primea Orchestra genera confusión sobre
la utilidad del valor de guía clínica de la Ce calculada; además, el
valor ke0 incorporado al Diprifusor limita el modo de inducción
a dianas sitio efecto bajas (menores de 3,5 mcg/ml) debido a la
gran masa de fármaco que infunde en la carga.
TCI induction to propofol effect site:
Clinical evaluation of two different ke0s
Abstract
We compare the clinical and electroencephalographic behavior
of Marsh’s pharmaco-kinetic model for propofol with two different
balance constants to effect site (ke0), currently included
in commercial infusers. With a stable remifentanil base, we
proposed a propofol concentration that would represent CE95
of both anesthetic drugs simultaneously (2,8 mcg/ml). This
concentration, with a value ke0 of Marsh’s model added to the
Diprifusor®, caused patients to lose consciousness at 1 mcg/
ml and to reach hypnotic state (AAI AEP less than 40) with the
initial bolus of a calculated Ce of 2 mcg/ml. On the other hand,
the ke0 added in the Primea Orchestra infuser needed at least
30% more drug in the loading bolus to reach an AEP of less
than 40, defined as the clinical objective of hypnosis, having
already reached the plasma/effect balance. This difference in
the ke0 value of the Primea Orchestra infuser creates confusion
RAA 89

Key Words
TCI
Effect site models
Ke0
Portugués
Palavras - chave
TCI
Efeitos colaterais
Ke0
Introducción
Hasta ahora existe una controversia respecto
al valor adecuado del tiempo de vida media
de equilibrio a sitio efector (t 1/2 ke0) para el
propofol, asociado al modelo farmacocinético
plasmático de Marsh 1 . El t 1/2 ke0 es el valor recíproco
del ke0, que corresponde a una constante
de proporcionalidad de transferencia de
fármaco desde la biofase al plasma. Con ella
es posible modelar el comportamiento del
efecto del propofol y su desfase con las concentraciones
plasmáticas calculadas 2 . Lamentablemente
los estudios han mostrado valores
tan diversos como 0,2 a 1,21 min -1 .
Existen en el mercado dos infusoras comer-
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ARTÍCULO DE INVESTIGACIÓN CLÍNICA
as to the usefulness of the clinical guide value of the calculated
Ce; furthermore, the ke0 value added to the Diprifusor limits
the induction mode to low effect site targets (less than 3,5 mcg/
ml) due to the great mass of drug that it infuses into the load.
Indução TCI a sítio efetor do propofol:
Avaliação clínica de dois ke0 diferentes
Resumo
Comparamos o comportamento clínico e eletroencefalográfico
do modelo farmacocinético de Marsh para o propofol com
duas constantes de equilíbrio distintas a sítio efetor (ke0),
atualmente incorporadas às infusoras comerciais. Com uma
base de remifentanil estável, propusemos uma concentração
de propofol que representara o CE95 anestésico para ambos
fármacos simultâneos (2,8 mcg/ml). Com esta concentração, e
o valor de ke0 do modelo de Marsh incorporado ao Diprifusor®,
os pacientes perderam a consciência a 1 mcg/ml e atingiram
o estado hipnótico (AAI AEP menor que 40) com bolo inicial
a Ce calculada em 2 mcg/ml. No entanto, o ke0 incorporado
à infusora Primea Orchestra precisou, no mínimo, 30% mais
de fármaco no bolo de carga para atingir AEP < 40, definido
como objetivo clínico de hipnose, tendo já alcançado o equilíbrio
plasma/efeito. Esta diferença no valor do ke0 da infusora
Primea Orchestra gera confusão sobre a utilidade do valor de
guia clínica da Ce calculada; além disso, o valor ke0 incorporado
ao Diprifusor limita o modo de indução a sítios específicos
baixos (menores de 3,5 mcg/ml), dada a grande massa de fármaco
que infunde na carga.
ciales que poseen la misma cinética plasmática
para propofol (modelo Marsh): la recientemente
introducida Fresenius Primea Orchestra, con
un ke0 de 1,21 min -1 , y Diprifusor ® , con ke0 de
0,26 min -1 . Una de las diferencias que presentan
es que el Diprifusor no permite utilizar el modo
de conducción a sitio efector, lugar de acción del
fármaco y adonde razonablemente debemos
dirigir nuestra anestesia. Para comparar los dos
ke0 en modos de inducción similares (“target
effect”) utilizamos el software Anestfusor TM
(Stutzin et al. Universidad de Chile) 4 , que permite
conducir las infusoras en diversos modos
en TCI e incluye el ke0 0,26 min -1 del Diprifusor
y de la infusora Primea.

Inducción TCI a sitio efector de propofol: Evaluación clínica de dos diferentes ke0
La experiencia de casi 6 años de nuestro servicio
con Diprifusor y Anestfusor ® debió enfrentar
la incorporación de Primea Orchesta, que
incluye la misma cinética de Marsh pero con
un valor mucho mayor de ke0. Esta situación,
que asume un volumen de distribución menor
al momento del efecto máximo y hace que el
bolo de carga sea más pequeño, es compleja
para el clínico no experto y desorientó sobre
el modo de usar el sitio efector.
Nos propusimos evaluar entonces si el
cambio en este valor ke0 influía en la toma de
decisión de los anestesiólogos al momento
de la inducción/intubación. Correlacionamos
el valor de la concentración efecto Ce y los parámetros
clínicos clásicos que en los últimos
años habían guiado la toma de decisiones,
con potenciales evocados de latencia mediana
extraídos por el monitor Danmeter A-Line
con su índice AAI como herramienta de evaluación
de la profundidad hipnótica 3 .
Objetivo
Evaluar el modo de infusión a sitio efector en
TCI usando el mismo modelo farmacocinético
plasmático pero con los distintos ke0 incluidos
en las diferentes infusoras comerciales. Usando
una concentración de propofol sitio efecto
de 2,8 mcg/ml (Ce), comparamos el tiempo, la
Ce calculada y el total de fármaco infundido
en dos diferentes momentos clínicos: pérdida
de la conciencia, evaluada con la pérdida del
reflejo palpebral (PRP), y el tiempo para alcanzar
un AAI < 40. Intentamos relacionar estos
valores con la decisión del anestesiólogo de
intubar la tráquea.
Métodos
Después de la aprobación institucional de la
Clínica Alemana de Santiago, se randomizaron
32 pacientes que consintieron participar
en el estudio para ser inducidos como Grupo
1 (Anestfusor TM , n = 17), ke0 = 0,26 min -1 ,
o Grupo 2 (Primea, n = 15), ke0 = 1,21 min -1 .
A ambos grupos se les aportó previamente
una perfusión en modo TCI de remifentanil
a Ce de 5 ngr/ml con el fin de escenificar la
condición sinérgica habitual de uso clínico.
La monitorización incluyó un Datex AS3 ® para
los parámetros hemodinámicos ECG, PANI,
SaO 2 y el monitor EEG de Alaris para potenciales
evocados auditivos de latencia mediana
indexados (Danmeter AAI A-line, versión 1) ® ,
que entrega un índice de 100 a 0 a medida que
el paciente profundiza su estado hipnótico.
Los electrodos, instalados como recomienda
el fabricante, fueron colocados antes de infundir
remifentanil.
En ambos grupos se inició el TCI a sitio
efector de propofol Ce 2.8 mcg/ml para la inducción,
y se registró el tiempo de pérdida de
conciencia PRP y el tiempo de llegada del AAI
a 40, junto con la respectiva Ce de propofol.
Para el análisis estadístico se utilizó el test de
Mann Whitney.
Resultados
Ambos grupos poseían similares características
demográficas (TABLA I). El tiempo promedio
en alcanzar la pérdida de conciencia y
un AAI < 40 fue menor en el Grupo 1 que en
el Grupo 2 –[59 (44-80) versus 78 (45-140)] y
[120 (105-195) versus 155 (90-325)] segundos,
respectivamente–, pero solo para la pérdida
de conciencia esta diferencia fue estadísticamente
significativa. El total (indexado) de
masa de fármaco infundido fue significativamente
menor en los pacientes del Grupo
2 (TABLA II) en los dos momentos evaluados.
Es interesante observar que al momento de
la pérdida de conciencia PRP y al caer el AAI
< 40 la Ce media de propofol en los pacientes
del Grupo 2 fue significativamente mayor que
la correspondiente al Grupo 1 (TABLA II)
TABLA I
CARACTERÍSTICAS DEMOGRÁFICAS
Grupo1
(ke0 = 0,26)
Grupo 2
(ke0 = 1,21) Significancia
Sexo (M/F) 9/8 8/7 p = 0,69
Edad 38 (17-63) 47 (22-69) p = 0,35
Peso 69 (55-111) 74 (66-87) p = 0,23
Talla 168 (155-175) 172 (155-182) p = 0,24
AEP basal 86 (74-99) 86 (74-98) p = 0,77
RAA 91

El tiempo transcurrido desde el inicio de la
infusión de propofol hasta la intubación fue
menor en el grupo 1 que en el grupo 2, 161
(133-255) segundos versus 216 (120-340) segundos,
p = 0,0059. Sin embargo, a pesar de
haber transcurrido menos tiempo de infusión,
los pacientes del grupo 1 tienen una AEP similar
a los del grupo 2 al momento de ser intubados,
21 (8-28) versus 23 (11-42), p = 0,45. En
concordancia con esto, no es significativa la
diferencia del tiempo necesario para alcanzar
un AEP < 40 entre los dos grupos: 120 (105-
195) segundos versus 155 (90-325) segundos.
TABLA II
RESULTADOS EN LOS DISTINTOS MOMENTOS EVALUADOS
Tiempo de PRP
(segundos)
Tiempo en llegar
a AAI menor que 40
(segundos)
Total de fármaco infundido
al momento
PRP (mg/kg)
Total de fármaco infundido
al momento
de AAI menos de 40
(mg/kg)
Grupo 1
(ke0 = 0,26 min -1 )
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Grupo 2
(ke0 = 1,21 min -1 )
59 (44-80) 78 (45-140) *
120 (105-195) 155 (90-325)
1,8 (1,5-1,8) 1,0 (1,0-1,0) *
1,8 (1,5-1,8) 1,3 (1,0-1,7) *
Ce al PRP (mcg/ml) 0,9 (0,7-1,1) 2,7 (1,7-2,8) *
Ce al caer AAI a menos
de 40 (mcg/ml)
2,0 (1,7-2,4) 2,8 (2,7-2,8) *
Los valores están en medianas y IQR, *p < 0.05 vs grupo 1
TABLA III
TIEMPO DE INFUSIÓN HASTA LA INTUBACIÓN Y AAI
(ÍNDICE DE POTENCIALES EVOCADOS AUDITIVOS)
AL MOMENTO DE LA INTUBACIÓN
Tiempo de
infusión de
propofol (seg)
hasta la
intubación
AAI al
momento de
la intubación
p < 0.05 vs grupo 1
Grupo 1
Anestfusor
161
(133-255)
seg
Grupo 2
Primea
216
(120-340)
seg
Significancia
p = 0,0059
21 (8-28) 23 (11-39) p = 0,45
ARTÍCULO DE INVESTIGACIÓN CLÍNICA
Discusión
El valor del ke0 ha sido muy discutido y aún no
existe un consenso. Representa el recíproco
del tiempo de equilibrio al 50% en el sitio efector,
y con él se pueden crear modelos de infusión
al sitio de efecto, objetivo real de nuestra
anestesia. El ke0 es el resultado de estudios
en los años 60 con relajantes neuromusculares,
con los cuales evaluar el efecto es muy
objetivo. En el caso de la evaluación del efecto
hipnótico por EEG, la extracción de un valor
ha sido más controversial. La gran variación
en los valores propuestos son consecuencia
de la metodología o del instrumento electroencefalográfico
utilizados para extraer este
valor. Los valores son correctos para la metodología
usada pero no validados en una experiencia
clínica como es precisamente nuestra
intención en este estudio. Minto 5 utiliza el
método de tiempo de efecto pico o máximo (t
peak effect) para extraer el ke0 del EEG. En la
técnica del t peak, el bolo manual distorsiona
el uso de bolos controlados (como en los TCI)
y subestima el volumen central. En otros estudios
muy completos, como el de Schnider 6,7 ,
donde se evalúa la farmacocinética y farmacodinámica
de propofol y sus covariables, se
extrae un ke0 a través de un análisis del EEG
crudo y no con los procesamientos EEG comerciales
que guían la anestesia clínica. Al
modelo cinético de propofol de Marsh 1 –hoy
considerado clásico, incorporado a la infusora
comercial Diprifusor ® (AstraZeneca)– se le introdujo
un valor de ke0 un año después de su
lanzamiento 8 . En este caso, sus autores proponen
un valor de ke0 de 0,26 min -1 obtenido
de otro índice de potenciales evocados auditivos
(AEPex). Struys 9 , por su parte, usando el
método t peak extraído con BIS propuso que
el ke0 sea de 1,21 min -1 , valor que se impuso
para la infusora Primea Orchestra (Fresenius
Vial). Ese estudio fue realizado con dianas muy

Inducción TCI a sitio efector de propofol: Evaluación clínica de dos diferentes ke0
altas, 5,4 mcg/ml, y exclusivamente con propofol.
El problema es que los bolos inyectados
usando los diferentes valores de ke0 fueron
tan grandes que sobrepasaron en mucho los
umbrales críticos, pudiendo distinguirse sólo
la diferencia electroencefalográfica pero no la
clínica (pérdida de conciencia).
La validación de un ke0 confiable es compleja
no solo por el procesamiento EEG usado
sino porque también la metodología es discutida.
Por ejemplo, la metodología que usa
el tiempo pico (t peak) para calcular el ke0 es
interesante porque no depende de la cinética.
Sólo basta inyectar un bolo a máxima velocidad
y medir el efecto. El tiempo de máximo
efecto (t peak) es usado para extraer el ke0
con un método regresivo. El problema es que
esta forma obtiene un resultado de efecto en
pleno momento de la fase de mezcla donde
la aparición del efecto puede ser sumamente
inestable. Además, la modelación en el contexto
de un bolo no necesariamente es representativa
del comportamiento en el contexto
de una infusión. Cortínez y Sepúlveda muestran
que las velocidades de infusión distintas
entregan diferentes ke0, lo que probablemente
se deba a que los monitores procesan diferentes
resultados según la velocidad del cambio
(inducción rápida vs inducción lenta) o a
que las velocidades de inducción altas cambian
la cinética al producir más cardiodepresión
11 . Los estudios que llevaron a introducir
el ke0 de 0,26 min -1 en el Diprifusor tampoco
fueron publicados, son solo resúmenes y no
se conocen los detalles 8 .
El presente estudio, contextualizado a la
clínica habitual, sugiere que para alcanzar la
CE95 de propofol para mantener la anestesia
propuesto por Vuyk (2,8 mcg/ml) 10 , y asociado
a remifentanil, el bolo de inducción generado
por el valor de ke0 que trae Diprifusor
(ke0 =0,26 min -1 ) es suficiente para alcanzar
tanto la pérdida de conciencia como alcanzar
un AEP adecuado para mantener la anestesia.
Los pacientes que recibieron el mismo objetivo
clínico (Ce 2,0 mcg/ml) con la infusora
Primea recibieron un bolo que sólo alcanzó
para la pérdida de la conciencia pero requirió
infundir un 30% más de fármaco para que el
AEP cayera por debajo de 40 (FIGURA 1). Si bien
los pacientes del Grupo Primea alcanzan antes
el equilibrio plasma-efecto, esto no refleja las
condiciones clínicas de la cantidad de fármaco
requerida por el paciente. En el Grupo 1, los
pacientes pierden conciencia en Ce 0,9 mcg/
ml y llegan un AAI de 40 en Ce de 2 mcg/ml,
mientras en el Grupo 2, la pérdida de conciencia
se alcanzó con Ce 2,6 mcg/ml y la caída del
AAI por debajo de 40 se logró con 2,8 mcg/ml.
A primera vista se observa que el curso temporal
del comportamiento del efecto se asocia
mejor al uso del valor ke0 0,26 min -1 , lo que
podría interpretarse como que la Ce calculada
para los pacientes que se inducen con el valor
ke0 de Primea-Orchestra es menos confiable
como herramienta que represente la linealidad
del proceso de inducción. En cambio, el
modelo incorporado en Diprifusor pareciera
ser más confiable como guía de titulación.
Figura 1. Comportamiento de las concentraciones plasma
y efecto para los dos modelos en los distintos momentos
estudiados.
RAA 93

Se debe precisar que el escenario clínico
creado es particular pero muy cercano a la
condición clínica habitual, empleando una
diana de uso habitual junto con la presencia
de remifentanil. Si se pudiera utilizar el modo
“target sitio efector” con el ke0 incorporado
en el Diprifusor, la masa de fármaco que se
aportaría por el bolo de carga sería extremadamente
grande y generaría muchas catástrofes
hemodinámicas. Ésta es la razón del porqué
el Diprifusor nunca fue abierto para ser
usado en modo efecto. Por otra parte, el uso
de Primea Orchestra, al aportar bolos pequeños,
es más seguro en “target effect”, aunque
se pierde el concepto de linealidad y progresión
de la relación de las concentraciones de
fármacos y sus efectos, como se propugnó
inicialmente si nos guiábamos con el valor de
concentración efecto Ce. Esto último ha sido
efectivamente un paradigma asumido pero
no realmente demostrado.
La dificultad de encontrar una diferencia
significativa en el tiempo para alcanzar un
AAI menor que 40 se debe probablemente
al pequeño número de pacientes estudiados
(error β), aunque creemos que los 35 segundos
de diferencia encontrados para la pérdida
de conciencia entre los grupos puede ser relevante
en la práctica clínica diaria.
Se decidió utilizar el valor AAI menor que
40 por ser el valor de sedación límite recomendado
por los fabricantes, y porque el cambio
en esa fase de la inducción hipnótica es muy
rápido y en menos de un segundo se produce
una caída a veces de 3 a 5 puntos del índice.
En este estudio, a pesar de haber transcurrido
menos tiempo de infusión, los pacientes
del grupo 1 tuvieron un AEP similar a los del
grupo 2 al momento de ser intubados: 21 (8-
28) versus 23 (11-42), p = 0,45. Esto se debe a
que en el grupo 1 el bolo es mayor y a que en
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ARTÍCULO DE INVESTIGACIÓN CLÍNICA
el grupo 2 el tiempo transcurrido fue suficiente
para que el TCI de propofol infundiera más
fármaco mientras el anestesiólogo esperaba el
tiempo de latencia del relajante muscular. Por
ello, ambos grupos estaban en igual estado
anestésico, pero se diferenció claramente el
tamaño del bolo inicial y sus consecuencias.
Si realizamos una regresión logística para
encontrar un ke0 que coincida con una masa
de fármaco de 1,3 mg/kg, identificada como
masa crítica para la caída del AEP por debajo
de 40 en el grupo 2, encontramos un valor
alrededor de 0,7 min -1 . Este valor puede ser
útil para la conducción a sitio efector y tal vez
permita encontrar un consenso práctico que
conjugue la posibilidad de titular en el rango
de usos clínicos habituales como en este
caso. Además, posibilita que la interpretación
de las Ce calculadas sean una guía del estado
de profundidad hipnótica evitando los efectos
deletéreos de la sobredosis.
Conclusión
En las dos infusoras comerciales que tienen el
mismo modelo cinético plasmático de Marsh
para propofol, pero que se diferencian en su
constante de transferencia a sitio efector ke0,
comparamos, en condiciones iguales de analgesia
(remifentanil TCI 5 ngr/ml) y a igual velocidad
de inducción para alcanzar Ce de 2,8
mcg/ml, el comportamiento clínico del bolo
aportado según el valor del ke0 incorporado a
cada infusora. En este caso, el bolo de Primea
fue muy pequeño y el de Diprifusor algo excesivo
para alcanzar una condición anestésica
necesaria (AEP AAI menos de 40). El valor correspondiente
a una masa de 1,3 mg/kg, que
para el modelo de Marsh correspondería a un
ke0 de 0,7 min -1 , pareciera ser más cercano al
comportamiento clínico útil basado en la pérdida
de conciencia y AEP AAI.
Como recomendación, fundamentada en
nuestra experiencia cotidiana, sugerimos inducir
observando la masa total de propofol
cercana a 1,3 mg/kg de peso asociado a remifentanil
TCI 5 ngr/ml (aproximado 0,2 mcg/
kg/min), para luego usar cualquiera de las dos
infusoras en una concentración de mantenimiento
de 2,6 a 3 mcg/ml del TCI.

Inducción TCI a sitio efector de propofol: Evaluación clínica de dos diferentes ke0
Terminología usada:
AEP AAI corresponde al monitor de Potenciales
evocados auditivos modelo autoregresivo
de input exógeno de la fabrica Danmeter. Es
uno de los tipos de monitores conocidos y
usados en estos estudios junto a BIS.
Ce = concentración calculada en el sitio de efecto
Cp = concentración calculada en el plasma
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Abstract the speed of induction
affects the plasma-effect site
equilibration rate constant (ke0)
calculated with electroencephalographic
derived indices. Cortinez I,
Sepulveda P, Nuñez G, Recart A.
Aceptado: 04/04/07 Dirección postal: Dr. Pablo Sepúlveda Voullième
E-mail: pasevou@mi.cl
RAA 95