Rita Levi Montalcini, italiana premio Nobel - Blog de la profesora ...

Capítulo VI
RITA LEVI-MONTALCINI: UNA CIENTÍFICA ITALIANA PREMIO
NOBEL DE MEDICINA
INTRODUCCIÓN
Desde épocas tan lejanas como los tiempos de Aristóteles, los naturalistas se han
sentido atraídos por un fenómeno biológico muy llamativo: el desarrollo embrionario,
esto, la formación de un organismo completo a partir de una única célula, el óvulo
fecundado. A lo largo de toda la historia de la biología se han realizado incontables
trabajos y diferentes experimentos con el fin de descifrar este complejo proceso,
enmarcado bajo el título de embriología o desarrollo embrionario. Pues bien,
centrándonos en la biología moderna, queremos traer a la palestra las contribuciones
de una extraordinaria experta italiana, Rita Levi-Montalcini, científica altamente
especializada que realizó una contribución tan excelente a la Embriología que le valió el
premio Nobel de Medicina y Fisiología en el año 1986.
Rita Levi-Montalcini participó como figura principal en el descubrimiento de los
llamados factores del crecimiento, unas importantes moléculas proteicas que regulan el
desarrollo de un organismo y ayudan a la comunicación entre sus células. El hallazgo de
estos factores ha resultado clave en los esfuerzos dirigidos a desenmarañar los
procesos del desarrollo embrionario. O dicho de otra manera, los factores del
crecimiento son mensajeros químicos cuya función principal es indicar a las células
cuándo crecer y cuándo dejar de hacerlo, y por consiguiente, resultan fundamentales
para entender cómo una única célula es capaz de producir un organismo completo
constituido de muchas clases de células distintas, que se especializan y cooperan.
Gran promotora del hallazgo de los factores del crecimiento, Levi-Montalcini fue
una científica de decidida vocación. Provista de una fuerza de voluntad infatigable,
descubrió la primera molécula capaz de actuar como señal para controlar el desarrollo
de las células y órganos en crecimiento. Unos años más tarde, su colaborador Stanley
Cohen identificó la segunda de estas importantes moléculas implicadas en el
crecimiento celular. Sus descubrimientos fueron tan significativos que, como apuntamos
más arriba, fueron merecedores del premio Nobel de Medicina y Fisiología en 1986: ella
había encontrado en 1953 el factor del crecimiento nervioso y él, en 1962, el factor de
crecimiento epidérmico.
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Capítulo VI
La importancia del descubrimiento de estos mensajeros químicos radica en que
antes de su hallazgo era muy poco lo que se sabía sobre la capacidad de las distintas
células y órganos para comunicarse entre sí; después, empezó la sutil comprensión de
los mecanismos de control que regulan el crecimiento de células y tejidos. Como
corolario, hacia mediados de la década de los ochenta no sólo se había comprobado la
existencia de docenas de factores del crecimiento, sino también que escasamente
existía algún aspecto del desarrollo embrionario en el que no estuviese implicada la
acción de uno o más de estos factores.
A todo ello hay que añadir que los mentados factores pueden tener importantes
aplicaciones en medicina. Por ejemplo, el factor de crecimiento nervioso juega un papel
vital sobre ciertas células nerviosas, que son precisamente aquellas que se encuentran
dañadas en muchas enfermedades, incluyendo las degeneraciones asociadas a la
demencia senil; su uso terapéutico parece muy prometedor. Asimismo, los factores de
crecimiento epidérmico quizás ayuden a la cicatrización de heridas en la piel o a la
recuperación de los pacientes quemados. Incluso se espera que su mayor y mejor
conocimiento contribuya algún día a explicar el desarrollo de los tumores cancerosos.
No obstante, estas esperanzas empezaron a alimentarse en las últimas décadas.
Al principio, por el contrario, estos mensajeros químicos se veían como sustancias a las
que los expertos no encontraban gran relevancia. Pero el progresivo incremento en el
número de moléculas aisladas obligó a la comunidad científica a tomar conciencia de su
profundo significado. Finalmente, en 1986 se premió a sus descubridores y el Comité
del Nobel subrayaba que «todos los grupos de investigación que han hallado nuevos
factores de crecimiento han seguido la huella de Levi-Montalcini y Cohen […]. El
descubrimiento del factor de crecimiento nervioso y el de crecimiento epidérmico ha
abierto un nuevo campo de amplísima importancia para la ciencia básica».
El interés y la trascendencia del trabajo de Rita Levi-Montalcini es en la
actualidad tan indiscutible que justifica un análisis más detallado. Quisiera, sin
embargo, advertir al lector que dada la complejidad que conlleva el estudio del sistema
nervioso, se ha optado por exponer sólo aquellas líneas maestras de una investigación
altamente especializada.
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Capítulo VI
INICIOS ITALIANOS DE UNA LÚCIDA VIDA DEDICADA A LA INVESTIGACIÓN
Rita Levi-Montalcini nació en una familia intelectual judía en la rica ciudad
industrial del norte de Italia, Turín, el 22 de abril de 1909, junto a una hermana
gemela, Paola. Desde muy joven ansió tener una educación académica. Pero,
inicialmente, su padre se oponía debido a que consideraba las tareas domésticas más
apropiadas para una mujer. Ella, sin embargo, ha manifestado que «no tenía interés
particular en los niños o en los bebés, y nunca, ni remotamente acepté que mi papel
sería el de esposa y madre[…]. Cuando tenía 20 años me di cuenta que para mí sería
imposible ajustarme al papel femenino concebido por mi padre». Totalmente
convencida de su vocación científica, la joven insistió y finalmente logró la autorización
paterna para empezar una carrera profesional y «en ocho meses pude compensar mi
falta de formación en Latín, Griego y Matemáticas, completar mi bachillerato y entrar en
la Facultad de Medicina de Turín» 1 .
De esta manera, Rita Levi-Montalcini estuvo entre las siete mujeres que en los
años treinta, junto a ciento cincuenta compañeros varones, estudiaba Medicina en
Turín. Muy pronto empezó a trabajar con el profesor Giuseppe Levi (con quien no tenía
relación de parentesco alguna, a pesar del apellido). Levi era en aquellos años un
prestigioso científico que, con posterioridad, contaría entre sus alumnos con tres
premios Nobel, emigrados a los Estados Unidos: Salvador Luria, galardonado en 1969;
Renato Dulbecco, en 1975, y la propia Rita Levi-Montalcini, que fue premiada en 1986.
En relación a este asunto, la científica ha expresado que «Luria, Dulbecco y yo misma
estamos en deuda con […] Giuseppe Levi, quien nos dio una formación soberbia en
Ciencias Biológicas, y nos enseñó a enfocar los problemas científicos de la manera más
rigurosa en una época en la que tal enfoque era todavía inusual».
Por encima de todo, Giuseppe Levi fue un excelente histólogo, muy hábil en el
estudio al microscopio de las estructuras de los tejidos. Era asimismo un experto
conocedor de las técnicas más novedosas seguidas en su tiempo para teñir el tejido
nervioso. Cabe apuntar que en la segunda mitad del siglo XIX, el italiano y gran
histólogo Camillo Golgi (1844-1926) había descubierto el método de impregnación
argéntea basado en la fuerte afinidad de las células nerviosas para teñirse con sales de
1 En el año 1988 Rita Levi-Montalcini publicó su autobiografía, titulada Elogio de la imperfección, donde
relata los pormenores de su vida. Al parecer, el título tiene menos que ver con su propia trayectoria que
con su pensamiento sobre la vida en general: elogia en su vida la imperfección de la naturaleza humana.
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plata. Algo después el acreditado histólogo español, fundador de la Neurología,
Santiago Ramón y Cajal (1852-1934) modificaba la metodología logrando tinciones de
cromo y plata gracias a las cuales las células nerviosas, de color oscuro, podían
distinguirse nítidamente y hasta el más nimio detalle sobre un fondo dorado-amarillo de
los tejidos circundantes. El uso de estas técnicas permitió que pudieran realizarse
importantes estudios sobre el sistema nervioso. Camillo Golgi y Santiago Ramón y Cajal
compartieron el premio Nobel de Medicina y Fisiología en 1906 2 .
Al hilo de lo expuesto, hay que subrayar que las células nerviosas habrían sido
imposible de identificar y reconstruir si Ramón y Cajal no hubiera recurrido a la
estrategia de analizar el sistema en las primeras fases del desarrollo del embrión de
pollo. El científico español fue el primero en descubrir que la formación y diferenciación
de las células nerviosas tiene lugar según unas leyes, rigurosamente constantes e
idénticas en todos los individuos de la misma especie; la constancia es tal que permite
identificar con precisión absoluta el estadio de desarrollo de cualquier espécimen
estudiado. Al mismo tiempo, también hace posible la detección de incluso las mínimas
infracciones de las leyes del desarrollo normal en los embriones experimentalmente
manipulados.
Rita Levi-Montalcini, junto a su maestro Giuseppe Levi, logró convertirse en una
experta en el uso de las técnicas de tinción de neuronas embrionarias de pollo. Incluso
mejoró el método, que posteriormente usó infinidad de veces y le resultó de una
extraordinaria utilidad. La joven, después de licenciarse, siguió trabajando unos pocos
años con Giuseppe Levi, haciendo gala de un entusiasmo y aptitud notables. Así, muy
pronto se encontró ante la disyuntiva de continuar con una investigación que la
apasionaba o dedicarse a la práctica de la medicina, que había sido su gran vocación.
Pero, como ella misma relata, la decisión la tomaron otros:
En 1936 me gradué con la calificación de summa cum laude en Medicina y
Cirugía, y me especialicé en Neurología y Psiquiatría durante tres años, aún
2 Recordemos que Ramón y Cajal formuló la «teoría neuronal», que identificaba las células nerviosas
como elementos independientes: eran la unidad fundamental del sistema nervioso. Asimismo, Cajal
definía a las fibras nerviosas, llamadas también axones, como las extensiones filamentosas que conectan
entre sí las células situadas a lo largo del eje cerebro-espina dorsal y comunican las células motoras o
sensoriales con los órganos periféricos. Fue la primera teoría que describió al sistema nervioso como
compuesto por células. Esta teoría, sin embargo, encontró una considerable oposición, sobre todo por
parte de Golgi, quien defendía la «teoría reticular» según la cual el tejido nervioso era una «difusa red
anatómica». En la primera década del siglo XX se demostró que la teoría reticular era incorrecta.
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indecisa entre dedicarme por completo a la profesión médica o continuar con la
investigación básica en Neurología. Mis dudas no duraron mucho. El «Manifiesto
para la defensa de la raza» promulgado por Benito Mussolini en junio de 1938, y
firmado por diez «científicos» italianos, prohibía a los ciudadanos no arios ejercer
carreras profesionales.
Dado que los judíos no podían seguir carreras académicas, estudiar, enseñar en
centros públicos, o trabajar en compañías estatales o instituciones, Levi-Montalcini se
encontraba con que cualquier cosa que deseara hacer estaba prohibida. Por no poder,
se lamentaba la científica, no podía ni siquiera acceder a la biblioteca de la Universidad.
En estas circunstancias, Levi-Montalcini decidió que su única opción era salir de
Italia. Así, en marzo de 1939 se desplazó a Bruselas, donde consiguió trabajar en un
importante instituto neurológico; pero esta situación se limitó a una corta estancia,
hasta que los alemanes invadieron Bélgica. Forzada por los acontecimientos, en la
primavera de 1940 se vio obligada a regresar a Turín, un entorno en el que
aparentemente no tenía más opción que el estancamiento intelectual. Sin embargo,
Levi-Montalcini era una mujer que no se amilanaba fácilmente, y ante tanta hostilidad
decidió crear su propio laboratorio. Se dio cuenta de que para teñir células nerviosas
con cromo y plata no necesitaría grandes instalaciones y «decidí construir una pequeña
unidad de investigación en casa, e instalarla en mi dormitorio». Su hermano le
construyó un incubador y ella se compró algunos materiales imprescindibles; sobre esto
ha relatado que «los objetos más costosos fueron un estereomicroscopio, necesario
para operar los embriones, y un microscopio binocular Zeiss con todos sus objetivos y
su aparato fotográfico. Completaban el equipo una serie de pinzas de relojero,
microtijeras oftálmicas e instrumentos quirúrgicos».
Al igual que otros investigadores antes que ella, Rita Levi-Montalcini intentaba
investigar la base material de aquellas fuerzas que estimulan el crecimiento de las
células nerviosas durante el desarrollo embrionario. Para ello empleó embriones de
pollo como material experimental, que por esas fechas empezaban a ser considerados
por los especialistas más apropiados para estudios de embriogénesis que las larvas de
anfibios. Además, tenían la ventaja adicional de que eran fáciles de obtener y de
incubar. Antes de introducirnos en los excelentes trabajos de investigación que Levi-
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Montalcini llevó a cabo, tanto en su pequeño laboratorio doméstico como
posteriormente, es oportuno dar unas pinceladas generales sobre algunos de los
acontecimientos más destacados de su vida.
Siguiendo el relato de la científica, «apenas había empezado mi proyecto cuando
Giuseppe Levi, que había escapado de Bélgica tras la invasión de los nazis, retornó a
Turín y se unió a mí, convirtiéndose entonces en mi primer y único ayudante, lo que me
llenaba de orgullo». Mucho después, en una entrevista concedida en 1988, relataba que
«me llevaba excelentemente bien con él, pero siempre teníamos opiniones opuestas.
Era un hombre espléndido, científica y éticamente […] Me gustaba mucho, pero no me
interesaban demasiado algunas de sus ideas». A lo largo de la guerra, sin embargo,
fueron muy buenos colaboradores y se dedicaron intensamente a los problemas del
desarrollo del sistema nervioso. La enorme cantidad de trabajo que realizaron ha
quedado plasmada en la trascendencia de los artículos que publicaron. Acerca de estos
experimentos iniciales, posteriormente Levi-Montalcini ha comentado que «realmente
fue un milagro que tuviésemos éxito con un instrumental tan primitivo […] No podría
repetirse».
La situación política que vivía Italia iba, sin embargo, empeorándose cada vez
más. Así, en 1941 Levi-Montalcini y su familia se vieron obligados a abandonar Turín y
refugiarse en una casa de campo. En 1943 debieron huir nuevamente, esta vez a
Florencia. Al año siguiente, la joven decidió ofrecerse como médica voluntaria de las
Fuerzas Aliadas, y se le asignó un campo de refugiados de guerra, donde las epidemias
y enfermedades infecciosas, según ella misma ha narrado, esparcían la muerte por
doquier. Por fin, en mayo de 1945 terminó la guerra en Italia y la investigadora retornó
a Turín, «donde reasumí mi cargo académico en la Universidad, como ayudante de
Giuseppe Levi».
En este momento de la vida de Rita Levi-Montalcini es referente obligado, con el
fin de articular su trabajo en el complejo campo profesional que había elegido, apuntar
que en 1947 tuvo la oportunidad de desplazarse a los Estados Unidos. Allí trabajaría
con un extraordinario científico: Viktor Hamburger, ulteriormente definido por el editor
de una importante revista científica de Historia de la Biología como «el biólogo supremo
de nuestro tiempo».
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COLABORACIÓN EN LOS ESTADOS UNIDOS CON EL «PADRE» DE LA
NEUROEMBRIOLOGÍA: VIKTOR HAMBURGER
Con el fin de contextualizar lo más correctamente posible la historia de Levi-
Montalcini, es de interesante dedicar unos párrafos a la significativa figurade Viktor
Hamburger. Este científico nació el 9 de julio de 1900 en la ciudad de Landeshut, Silesia
(entonces parte de Alemania, hoy dentro de Polonia). Realizó su doctorado en la
Universidad de Friburgo en 1925 con una investigación dirigida por el famoso Hans
Spemann, precisamente en el período en que se descubrió el célebre organizador y los
conceptos de interacción entre tejidos y de determinación celular tuvieron su gran
expansión inicial.
Cuando contaba con 32 años de edad consiguió una beca para trabajar durante
un año en la Universidad de Chicago, en esa época uno de los pocos laboratorios en el
mundo donde se estudiaba la embriología del pollo. Su propósito era intentar aplicar los
métodos de microcirugía de Spemann a los embriones de estas aves en un centro de
primera línea en Embriología experimental. Aunque pensaba permanecer en los Estados
Unidos por un corto tiempo, en realidad ya no pudo regresar a Alemania; fue advertido
por sus compañeros de la «limpieza étnica» que Hitler estaba realizando en las
universidades de aquel país y su regreso quedó entonces vedado.
En 1935 fue nombrado profesor de Zoología de la Universidad de Washington, en
Saint Louis, donde permaneció toda su vida. Actualmente es recordado como un gran
científico, que contribuyó enormemente no sólo al campo de la Neuroembriología sino
también a que la Biología de su universidad se hiciese conocida. Sus colegas han
afirmado que «sus contribuciones fueron monumentales». De hecho, Hamburger
participó en gran cantidad de actividades de investigación y de docencia, y el número
de alumnos que con él se formó fue muy elevado. También impartió durante muchos
años un curso de Embriología en los famosos laboratorios de Biología Marina de Woods
Hole, en Massachussets 3 , donde tuvo la oportunidad de continuar y ampliar el profundo
interés por la Embriología comparada que albergaba desde hacía años. Su excelente
Manual de Embriología Experimental, publicado por primera vez en 1942, desmitificó el
acceso y manipulación de los embriones en sus primeros estadios de desarrollo para
varias generaciones de estudiantes que, gracias a Hamburger, tuvieron acceso a las
3 En el capítulo III se trata de este prestigioso laboratorio de Biología Marina con más detalle.
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maravillas desveladas durante las etapas iniciales en la formación de un nuevo ser.
Viktor Hamburger, además, tenía una personalidad singular; impactaba a todos los que
lo conocían por su sabiduría y dignidad. Mostraba un comportamiento siempre generoso
y amable, despertando la simpatía y los elogios de quienes lo rodearon —que fueron
muchos y han dejado escritas impresiones coincidentes—. Era modesto por naturaleza,
y su lema más conocido decía: «Nuestro verdadero maestro ha sido y aún lo es el
embrión: es el único maestro que siempre tiene razón».
Con respecto a la investigación de Hamburger en la universidad, hay que
especificar que si bien abrazó los métodos de la Embriología experimental —esto es,
llevó a cabo trabajos en los que interfería premeditadamente en el desarrollo
embrionario—, al mismo tiempo fue capaz de combinarlos con una aproximación
analítica, es decir, se involucraba directamente en la observación y el estudio del
desarrollo del embrión vivo. La aplicación de esta metodología mixta a los problemas
del desarrollo del sistema nervioso fue lo que más cautivó su atención y le sirvió para
encauzar la dirección en que desarrollaría toda su amplia carrera.
La línea de investigación de Hamburger, que principalmente estuvo basada en
estudios sobre el desarrollo normal del embrión de pollo, dio origen a trabajos que
llegaron a convertirse en clásicos. Fueron tan esenciales que proporcionaron las bases
de la Neuroembriología moderna de vertebrados. Por ejemplo, una de sus publicaciones
de 1951, que resume las etapas básicas del desarrollo embrionario de pollo, se ha
convertido en uno de los artículos más citados de la literatura biológica.
Entre los hallazgos de este científico sobresale también el esclarecimiento de la
muerte neuronal como suceso normal en el desarrollo embrionario. El punto de partida
de este descubrimiento fue un conjunto de trabajos cuyos resultados habían puesto de
manifiesto que si se eliminaba cuidadosamente el primordio de una extremidad de
embrión, ya fuera en un renacuajo o en un ave, provocaba una inhibición del desarrollo
de los nervios que los inervaban. Fueron en concreto estas investigaciones las que
continuó y amplió, como se verá más adelante, en colaboración con Rita Levi-
Montalcini, y que hicieron posible alcanzar resultados de enorme relevancia.
A pesar de ser mejor conocido por sus trabajos en Embriología experimental y
Neuroembriología, los intereses de Hamburger eran mucho más amplios, ya que
abarcaban desde las ciencias naturales a la filosofía, la literatura, el arte o la historia.
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Capítulo VI
Su libro, La herencia de la Embriología Experimental: Hans Spemann y el organizador
(1988), es una magnífica narración histórica que ha proporcionado a las generaciones
actuales una idea muy estimulante de la gran emoción y las dudas que rodearon a los
embriólogos en las primeras décadas del siglo XX.
Viktor Hamburger murió el 15 de junio de 2001, con casi 101 años de edad. La
comunidad científica estuvo de acuerdo al considerar que su trabajo había determinado
el curso de la Neuroembriología en el siglo XX. Sin embargo, también hay que señalar
que sólo en las últimas décadas anteriores a su muerte los neurobiólogos (ya
distinguibles de los embriólogos) reconocieron el significado fundamental de sus
contribuciones. Durante un tiempo considerable su obra no fue valorada en toda su
dimensión.
Queremos hacer hincapié en un artículo publicado por Viktor Hamburger en el
año 1934, porque su trayectoria tuvo gran influencia en la investigación que años más
tarde realizaría junto a Rita Levi-Montalcini. Fue en ese trabajo donde Hamburger optó
por reemplazar como material para sus estudios embriológicos la tradicional larva de
anfibio empleada en los laboratorios de Friburgo por el embrión de pollo. El éxito de
esta metodología, por su magnitud, marcó el comienzo de una larga serie de
investigaciones experimentales relacionadas con la embriogénesis en las aves. Entre sus
diversas ventajas resaltaba el hecho de que el sistema nervioso de éstas, al estar
construido de acuerdo a un diseño más elaborado que el de los anfibios, permitía un
análisis más riguroso. La ontogénesis de los embriones de pollo se despliega de
acuerdo a unas secuencias temporales rígidamente controladas que nunca son distintas
de lo esperado. Es posible, por lo tanto, comparar los sistemas nerviosos central y
periférico 4 de los especímenes experimentales y de los controles en embriones
incubados a la misma temperatura y condiciones.
4 El sistema nervioso de los vertebrados tiene dos divisiones principales: el sistema nervioso central y el
sistema nervioso periférico. El primero consiste en un encéfalo tubular, donde se encuentra el cerebro,
que se continúa con la médula espinal, contenida en la columna vertebral. El periférico está constituido
por los receptores sensoriales (por ejemplo, tacto, auditivos, visuales) y los nervios, que constituyen las
líneas de comunicación. En las primeras fases embrionarias de los vertebrados, el encéfalo y la médula
espinal se diferencian a partir de un único tejido: el tubo neural. En el sentido anterior, este tubo se
expande y forma el encéfalo; en el sentido posterior, el tubo pasa a ser la médula espinal. Encéfalo y
médula espinal siguen siendo continuos y sus cavidades se comunican. Todos los vertebrados, desde los
peces a los mamíferos, tienen la misma estructura básica del encéfalo. Cuando éste comienza a
diferenciarse se hacen visibles tres protuberancias, que alcanzan distintos grados de desarrollo en las
diferentes clases de vertebrados. Así por ejemplo, en los mamíferos se desarrolla notablemente la región
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El objetivo primordial del artículo de 1934 era analizar el efecto que provocaba la
extirpación de la yema o primordio de una extremidad sobre las neuronas motoras 5 de
la médula espinal, y también las consecuencias originadas por la implantación de un ala
adicional o yemas de patas accesorias. En otras palabras, Hamburger extirpaba o
implantaba esbozos de extremidades para observar el posterior desarrollo del sistema
nervioso.
Según han afirmado algunos expertos, el científico interpretó los resultados de
sus experimentos basándose en el concepto de reacción inductiva, esto es, los efectos
que ciertos tejidos ejercen sobre otros durante las primeras fases del desarrollo
embrionario; así, órganos como las extremidades de alguna manera estimularán el
crecimiento de los nervios que van a rodearlas. La amputación de las extremidades,
sostenía Hamburger, afectaba a las neuronas responsables de la inervación de estos
miembros, y una semana después de esta operación los tejidos nerviosos aparecían
considerablemente reducidos. El científico atribuyó esta reducción a la ausencia de un
factor inductivo que en condiciones normales emana de los tejidos inervados y que
sería necesario para la diferenciación de las células nerviosas; en ausencia de este
factor, tales células no podrían diferenciarse.
De hecho, ya desde que era un estudiante en 1927, en la Universidad de
Friburgo, Hamburger sostenía la hipótesis de que el sistema nervioso estaba influido
por señales derivadas de tejidos como los músculos y los órganos de los sentidos. A
pesar de que desconocía por completo cuál podía ser esta señal, sus estudios sobre la
espina dorsal en embriones de pollo sugerían que la señal podía influir sobre la división
y diferenciación de las neuronas.
Articulando la línea de trabajo de Hamburger con las primeras investigaciones de
Levi-Montalcini, hay que señalar que los primeros estudios realizados por la científica,
entre 1938 y 1944, en colaboración con Giuseppe Levi, estaban dirigidos al análisis de
anterior del encéfalo, dando lugar al cerebro; mientras que en los peces y anfibios la zona central es la
más desarrollada.
5 Como es por todos conocido, las neuronas son las células que constituyen el sistema nervioso; en ellas
se pueden distinguir tres porciones principales, el cuerpo o soma, las dendritas y el axón. El cuerpo es el
centro biosintetizador donde se alberga el núcleo y el grueso del citoplasma. Las dendritas son un
conjunto de prolongaciones tubulares ramificadas que se extienden desde el soma celular. El axón es una
prolongación, generalmente única, más larga que las dendritas. Las neuronas motoras son células
nerviosas que reciben señales para la contracción de los músculos. Las neuronas sensoriales son
receptoras de estímulos exteriores.
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los mecanismos que controlan el desarrollo del sistema nervioso de los vertebrados.
Como ella misma relata, «me había inspirado en el artículo publicado en 1934 por
Viktor Hamburger, donde analizaba los efectos producidos al extirpar una extremidad a
embriones de pollo». Levi-Montalcini ha contado que, al leer el trabajo, «para mí, el
estilo límpido y el análisis riguroso de Hamburger que contrastaba vivamente con los
autores que habían descrito el mismo fenómeno en larvas de anfibios, arrojó nueva luz
sobre el problema». La joven resolvió que ella podría intentar reproducir estos
experimentos en el pequeño laboratorio de su habitación.
Empezó con embriones de pollo de tres días que había mantenido en su
incubadora. Bajo el menor aumento del microscopio estereoscópico, y provista de un
fino escalpelo, iba amputando la diminuta yema de una extremidad de cada embrión.
Luego, a lo largo de los siguientes 17 días, sacrificaba unos pocos embriones cada día,
extrayéndolos del huevo para diseccionarlos. Una vez hecho esto, procedía a cortar en
finas secciones la espina dorsal y teñirlas con el fin de hacerlas visibles al microscopio.
En la espina dorsal embrionaria se encontraban formando racimos las neuronas que
deseaba estudiar.
Recordemos que las neuronas, compuestas por el cuerpo celular bulboso y las
finas fibras que se extienden de él, son similares en todos los vertebrados, desde los
pollos a los humanos. Las neuronas motoras se caracterizan porque tienen su cuerpo
celular en la espina dorsal, pero extienden sus fibras hasta las extremidades del
embrión. Cuando esta neurona se activa, hace que los músculos se contraigan y las
extremidades se muevan. En estas neuronas Levi-Montalcini enfocó su atención.
Tanto Giuseppe Levi como la joven científica sabían que durante el desarrollo del
pollo lo primero que se forma es la médula espinal y luego las extremidades;
seguidamente, los nervios crecen desde la médula hasta los miembros (alas y patas).
Comprobaron entonces que si cortaban las extremidades en ciernes de los embriones,
antes de que los nervios comenzaran a crecen, éstos nunca se desarrollaban.
En efecto, diversos investigadores habían observado que cuando se amputa una
extremidad, la neuronas motoras en la espina dorsal desaparecen. Viktor Hamburger
había explicado el fenómeno postulando que estas células eran incapaces de proliferar
después de producida una amputación. Pero Levi-Montalcini y Levi llegaron a una
conclusión diferente; según ellos, las células habían proliferado, empezado a crecer y
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Capítulo VI
luego habían terminado por morir. Con esta observación los dos infatigables científicos,
en un pequeño laboratorio casero y en un país en guerra, contribuían a establecer los
cimientos de un moderno concepto: la muerte natural de las células nerviosas. Ante la
magnitud de su descubrimiento, Levi-Montalcini comentaba: «Muchos años más tarde,
a menudo me he preguntado a mí misma cómo pudimos dedicarnos con tal entusiasmo
a resolver este concreto problema neuroembriológico mientras el ejército alemán
avanzaba por toda Europa, expandiendo destrucción y muerte por dondequiera que
fuera, y amenazando con destruir la civilización occidental».
En cualquier caso, una vez seguros de sus resultados, Levi-Montalcini y Levi
pretendieron publicar su trabajo, pero por ser autores judíos las revistas italianas no se
lo aceptaron. Lejos de darse por vencidos, decidieron intentarlo en otro sitio.
Finalmente, lograron que fueran admitidos y publicados en Bélgica (en 1942, 1943 y
1944), lo que resultó ser una gran ventaja puesto que las revistas belgas se leían en
los Estados Unidos donde, ante una Europa destrozada, se encontraban los grandes
especialistas del momento. Fue precisamente esta contingencia la que ocasionó que
Viktor Hamburger leyera las publicaciones de los científicos italianos y se sintiera
sumamente interesado. Llevado por esta impresión, Hamburger decidió invitar en 1947
a Rita Levi-Montalcini para que visitase, durante unos meses, la Universidad de
Washington, en St. Louis, y repitiese aquellos experimentos que, con medios tan
rudimentarios, había realizado con embriones de pollo.
En versión de la científica, «esta invitación cambió mi vida, marcó el comienzo de
un período de treinta años que pasé en la Universidad de Washington y de mi eterna
amistad con Viktor». En aquellos momentos, Levi-Montalcini se encontraba científica y
anímicamente muy desalentada; en un país desgarrado y sin apenas medios para
continuar con sus investigaciones, su carrera profesional parecía estancada. La
invitación de Hamburger significó para ella un inestimable impulso; a los 38 años de
edad, el horizonte volvía a ser prometedor. Decidió entonces concentrarse totalmente
en su profesión y sacar todo el provecho posible de cada oportunidad que se le
presentase en los Estados Unidos. Partió para América llena de entusiasmo.
Levi-Montalcini ha revelado que, una vez en St. Louis, y después de unas pocas
horas de charla con Hamburger, estaba completamente segura de haber llegado al sitio
correcto. Entre ellos surgió muy pronto una relación de amistad muy intensa y una
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infatigable colaboración que les permitió realizar grandes descubrimientos. En vez de
unos pocos meses, Levi-Montalcini pasó cerca de treinta años en los Estados Unidos
que, según ella, «fueron los años más felices y más productivos de mi vida […]. Me
sentí en casa desde el mismo día en que llegué». En St. Louis, por primera vez, podría
estar en el laboratorio desde muy temprano por la mañana hasta la medianoche. Un
sueño largamente acariciado empezaba a cumplirse: su trabajo podía ser su vida.
Llama la atención que la forma en que Levi-Montalcini y Hamburger
consideraban los problemas era notablemente distinta. La diferencia de estilos tuvo, sin
embargo, un efecto sinérgico. Como ha explicado Hamburger, «yo procedía de la
Embriología analítica y experimental, de la cual Rita no tenía la más remota idea […].
Ella era una neuróloga de la escuela médica y conocía el sistema nervioso, del cual yo
no tenía la más remota idea. Además, ella trajo a St. Louis la herramienta más
importante, el método de tinción con plata para colorear los nervios».
Poco tiempo después de su llegada, a finales del otoño de 1947, Levi-Montalcini
realizó un descubrimiento sustancial. Al analizar una serie de preparaciones al
microscopio procedentes de embriones de pollo con extremidades normales y
extremidades amputadas, detectó que las neuronas del embrión eran capaces de
migrar desde una porción del sistema nervioso central a otra. Pero no sólo eso, también
observó que algunas de ellas morían. Las membranas de sus núcleos desaparecían al
tiempo que los cuerpos se encogían, y unas células ameboides, es decir, los
macrófagos 6 , engullían a las neuronas muertas. Al cabo de unas horas, toda evidencia
de las células nerviosas había desaparecido. Estas observaciones dejaron a Levi-
Montalcini enormemente excitada: había encontrado la evidencia directa de que un
gran número de neuronas moría durante el curso del desarrollo normal del embrión de
pollo, y además, había puesto de manifiesto que la amputación de una extremidad
embrionaria provocaba que murieran incluso muchas más. De este modo, llegó a la
conclusión de que la vida de una neurona en desarrollo depende de algún tipo de señal
de retroalimentación o de hormona procedente de las extremidades. Y sin ella, mueren.
Este descubrimiento confirmaba la hipótesis que G. Levi y ella misma habían propuesto
6 Los macrófagos son células derivadas de un tipo especial de leucocitos, cuya función es ingerir y
destruir microorganismos invasores así como células muertas o dañadas y restos celulares.
13

Capítulo VI
previamente: la muerte neuronal durante el desarrollo. Todo ello quedó reflejado en un
artículo publicado junto a Hamburger en 1949.
En relación a sus publicaciones, Viktor Hamburger ha comentado con gran
honestidad en una entrevista:
Las observaciones y los experimentos fueron hechos por ella […]. Yo era el
director del departamento, estaba muy ocupado y no podía implicarme en el
trabajo cotidiano del laboratorio. Pero todos los días hablábamos de ello. Nos
encontrábamos en constante comunicación sobre lo que estaba haciendo, me
enseñaba todas sus preparaciones y me relataba lo que había descubierto, me
sentía muy entusiasmado y la estimulaba […]. Ella tenía un ojo fantástico para
detectar aquellas cosas en las secciones microscópicas […], es una mujer
extraordinariamente ingeniosa.
Hay que apuntar, sin embargo, que la satisfacción por haber confirmado un
asunto de gran importancia teórica y el exitoso análisis de otros problemas
neuroembriológicos se veían un tanto enturbiados por las limitaciones tecnológicas del
momento. En efecto, el bajo poder de resolución de las técnicas disponibles impedía
una exploración más profunda de los tremendamente complejos procesos de la
Neuroembriología. La propia Levi-Montalcini confesaba con posterioridad que por esa
época «sentía una envidia inconfesada por los genetistas y los microbiólogos, cuyo
trabajo me parecía mucho más interesante y prometedor que la Neuroembriología». No
obstante, al poco tiempo la suerte les sonrió. Siguiendo el relato de la científica, «la
tentación de abandonar el análisis experimental del desarrollo del sistema nervioso y
cambiarnos al campo de los fagos 7 , en pleno apogeo en los cuarenta, no nos venció, sin
embargo, gracias a una serie de acontecimientos impredecibles y muy afortunados que
tuvieron lugar simultáneamente en esos años, y que abrieron las puertas para una
nueva era en la Neurobiología experimental».
7 A finales de la década de los cuarenta se estaba gestando la revolución molecular en Biología. Después
de constatar que el material genético es el ácido desoxirribonucleico, la mayor parte de los biólogos
dedicaba sus esfuerzos a estudiar los fenómenos de la herencia en organismos sencillos, como las
bacterias y los fagos, esto es, los virus que las infectan. Los resultados que se estaban logrando eran
espectaculares. Un equipo de investigadores, entre los que se encontraba Salvador Luria —antiguo
compañero de estudios de Levi-Montalcini—, había formado el famoso Grupo Fago, que marcó el
nacimiento de la Biología molecular.
14

Capítulo VI
En 1948 Elmer Bueker, estudiante de Hamburger, publicaba un trabajo donde
describía un interesante experimento. Partiendo de la premisa, recientemente
confirmada, de que una extremidad en desarrollo afecta al crecimiento del tejido
nervioso, el joven se preguntaba si un tumor con crecimiento rápido influiría sobre el
sistema nervioso de la misma manera en que lo hace el complejo conjunto de tejidos
de la extremidad en desarrollo. Para responder a su interrogante decidió injertar un
tumor de ratón en un embrión de pollo, y sus observaciones le llevaron a una
espectacular conclusión: el tumor producía el mismo efecto que la extremidad en
desarrollo sobre el sistema nervioso.
Bueker expuso en un artículo publicado ese mismo año de 1948 —cuyo impacto
fue enorme— los efectos producidos al injertar fragmentos del sarcoma 180 8 de ratón
en la pared lateral del cuerpo de embriones de pollo de tres días de edad. Los estudios
histológicos de los embriones a los 3 y 5 días después del injerto, mostraban que las
fibras de las neuronas adyacentes al tejido tumoral habían proliferado de manera
notable; asimismo, se había producido un leve pero consistente incremento del
volumen de los ganglios 9 . En pocas palabras, ganglios y fibras próximos al injerto se
habían desarrollado mucho más en comparación con los ganglios y fibras homólogos
que inervaban el otro lado del embrión —esto es, la pared lateral que no tenía
injertos—. El autor llegaba entonces a la conclusión de que las propiedades
histoquímicas del sarcoma 180 ofrecían un entorno favorable para el crecimiento del
tejido nervioso.
En suma, los resultados de E. Bueker sugerían que el tumor canceroso
proporcionaba a las células nerviosas un estímulo de crecimiento mayor que el
suministrado por las extremidades en desarrollo. Este hecho parecía entonces apoyar la
hipótesis de que los miembros producían un factor químico capaz de atraer los nervios
y que esta sustancia era producida en cantidades aún mayores por el tumor.
Hamburger y Levi-Montalcini decidieron investigar este llamativo fenómeno. Sus
resultados fueron muy excitantes, ya que no sólo confirmaban lo publicado en 1948,
sino que también permitieron desvelar otros efectos ejercidos por los injertos del tumor
8 Los sarcomas son neoplasias o tumores que se desarrollan a partir de tejidos musculares o conectivos.
El sarcoma 180 es un tipo especial de tumor de ratón.
9 Los ganglios son cuerpos celulares de neuronas agrupados, que no pertenecen al sistema nervioso
central.
15

Capítulo VI
de ratón. Constataron en sus experimentos que los haces de fibras nerviosas avanzaban
vigorosamente hacia el tumor, rodeaban a las células tumorales y luego se desplazaban
y envolvían a los órganos en crecimiento del embrión. Encontraron también que las
vísceras embrionarias, que en los especímenes normales carecen de inervación o son
escasamente inervadas sólo en las últimas etapas del desarrollo, estaban ahora
cargadas de fibras nerviosas desde los primeros estadios del desarrollo embrionario. De
hecho, detectaron que las fibras que alcanzaban los tejidos neoplásicos formaban una
red extraordinariamente densa, mucho más densa que las normales. Además, estas
fibras se ramificaban al azar entre las células tumorales, parecían como si de alguna
manera «estuviesen buscando algo». Una primera conclusión surgía con claridad: se
había producido una evidente infracción de las reglas normales del desarrollo.
Ante tan sorprendentes resultados Rita Levi-Montalcini, siempre con el apoyo de
Hamburger, decidió dar un valiente paso en su investigación. Supuso que el tumor
debía haber liberado alguna sustancia desconocida que podría ser la responsable del
vigoroso crecimiento de las células nerviosas. Sospechando que las fibras nerviosas
podrían haber absorbido la hipotética sustancia al entrar en contacto con el tumor, Levi-
Montalcini decidió injertar el tumor en la membrana extraembrionaria de embriones de
pollo de 4 a 6 días, en una posición tal que se impedía el contacto directo entre los
tejidos embrionarios y los neoplásicos. Los tejidos del embrión y los del tumor estaban,
sin embargo, en conexión recíproca a través del sistema circulatorio. El resultado era el
mismo: el sarcoma seguía provocando que las fibras nerviosas crecieran de manera
desusada, a pesar de no estar en directo contacto con ellas. Estas observaciones
llevaron a la científica a concluir, mucho antes de tener la evidencia real, que «algo
misterioso» salía del tumor y provocaba la desusada proliferación de las fibras
nerviosas.
En resumen, la hipótesis de Rita Levi-Montalcini sugería que los efectos
anormales en el crecimiento de las fibras nerviosas podían ser el resultado de la
liberación por parte de las células neoplásicas de un agente soluble y difusible,
responsable de la alteración de las propiedades de crecimiento de las células sobre las
que ejercía sus efectos. Pero sucedía que una vez alcanzada esta etapa de su
investigación, la científica sabía que para confirmar su hipótesis era necesario repetir
16

Capítulo VI
sus experimentos bajo condiciones estrictamente controladas. Sin embargo, la
necesaria confirmación experimental no era fácil en aquellos momentos.
Rita Levi-Montalcini comprendió muy pronto que «el cultivo in vitro de tejidos 10 ,
podría ser una útil alternativa». Ella ya conocía la técnica porque en el Instituto
Anatómico de Turín había aprendido sus rudimentos bajo la dirección de su maestro
Giuseppe Levi, quien con gran intuición a partir de 1928 se había dado cuenta de las
enormes posibilidades que abriría esta novedosa tecnología. Sin embargo, durante las
dos décadas siguientes para la inmensa mayoría de los científicos dicha tecnología fue
considerada como una mera curiosidad. Así pues, hacia 1950 el cultivo in vitro era
todavía una empresa difícil, y en el caso concreto del Departamento de Zoología de la
Universidad de Washington, se carecía de la infraestructura mínima necesaria para
trabajar en este campo.
Levi-Montalcini tenía muy buenas referencias del Instituto de Biofísica de la
Universidad de Río de Janeiro, dirigido por el profesor Carlos Chagas. Allí una antigua
compañera de estudios, Hertha Meyer, había montado una eficiente unidad de cultivo in
vitro de tejidos y era por entonces una experta en estas nuevas técnicas. Decidida a
acudir al sitio que consideraba idóneo para sus investigaciones, Levi-Montalcini
consiguió una beca y «después de que el profesor Chagas me invitase, embarqué en
un avión con destino a Río de Janeiro llevando en mi bolso dos ratones a los que había
transplantado sarcomas».
Una vez instalada en Brasil, las dos científicas trabajaron conjuntamente para
poner a punto técnicas del cultivo in vitro que permitiesen la proliferación óptima de
tejidos embrionarios de pollo. Levi-Montalcini relata que «fue uno de los períodos más
intensos de mi vida, en el que alternaron momentos de entusiasmo y de desesperación
con la regularidad de un reloj biológico».
10 Como ya se ha explicado, las técnicas de cultivo in vitro de tejidos constituyen en la actualidad una
herramienta muy útil que se emplea en gran número de laboratorios de todo el mundo. Consisten,
básicamente, en aislar un fragmento de tejido del cuerpo y mantenerlo en un medio nutritivo (que
contiene sales minerales, vitaminas, hidratos de carbono, etc.) con el fin de que prolifere bajo condiciones
estrictamente controladas. De esta manera, se pueden analizar cómo influyen factores muy diversos en el
comportamiento del tejido cultivado. Aunque, como apuntábamos, hoy estas técnicas son ampliamente
usadas, en los años cincuenta eran todavía muy poco conocidas y los científicos que realmente sabían
cómo emplearlas escaseaban. Recordemos que fue el norteamericano Ross G. Harrison quien puso a
punto esta metodología. Precisamente, con esta técnica Harrison pudo demostrar experimentalmente que
la fibra nerviosa es un producto de la propia célula.
17

Capítulo VI
Finalmente, logró cultivar un fragmento de tumor en las proximidades, pero sin
entrar en contacto, de un trozo de tejido nervioso —se trataba en concreto de ganglios
nerviosos extirpados de la espina dorsal de embriones de pollo—. El paso siguiente fue
observar los acontecimientos. Así detectó asombrada que, al cabo de unas horas, el
pequeño fragmento de tumor había provocado un fantástico crecimiento de las fibras
nerviosas: éstas aparecían formando un halo, como los rayos de un sol, emergiendo del
tejido nervioso. Según la científica ha relatado, el efecto era tan espectacular que
nunca se cansaba de repetirlo. Era evidente que el tumor estaba exudando «algo», una
sustancia, que estimulaba a las fibras nerviosas a que brotasen en todas direcciones. La
respuesta de crecimiento ejercida por un agente tumoral soluble revelaba una
receptividad de las células nerviosas en desarrollo hasta el momento desconocida ante
los factores humorales 11 . Su resultado más inmediato fue la apertura de una nueva área
de investigación, que posteriormente adquirió gran enjundia.
En síntesis, entre 1951 y 1952 Rita Levi-Montalcini descubrió el «factor de
crecimiento nervioso», y lo consideró un compuesto humoral que juega un papel
esencial en el crecimiento y diferenciación de las células nerviosas. Con el tiempo, el
halo descrito más arriba se hizo célebre: se convirtió en la prueba característica de la
presencia del factor de crecimiento nervioso de Rita Levi-Montalcini. En relación a tan
extraordinario descubrimiento, años después, en 1975, la científica rememoraba que
«el tumor había dado las primeras señales sobre su comportamiento en St. Louis, pero
fue en Río de Janeiro donde se reveló a sí mismo, y lo hizo de manera grande y teatral,
como si estuviera espoleado por la brillante atmósfera de la explosiva y exuberante
manifestación de vida que es el Carnaval de Río».
Los bioensayos in vitro se convirtieron entonces en una herramienta práctica
invalorable, no sólo porque propiciaron el hallazgo del factor de crecimiento, sino
porque también prepararon el camino para el estudio de su naturaleza y mecanismo de
acción. Según señalan algunos estudiosos del tema, los cuidadosos y detallados dibujos
realizados con tinta que Levi-Montalcini envió en sus cartas a Hamburger desde Río,
proporcionaron en aquellos momentos una elocuente prueba de la espectacular manera
en que este agente aún desconocido se hacía patente.
11 El término humor se refiere a cualquier líquido corporal, aunque hoy en día se utiliza principalmente en
relación con los líquidos del ojo (humor vítreo y humor acuoso).
18

Capítulo VI
LA BIOQUÍMICA ENTRA EN EL ESCENARIO: LA COLABORACIÓN CON
STANLEY COHEN Y EL RECONOCIMIENTO DEL PREMIO NOBEL
En 1953, Rita Levi-Montalcini regresó a St. Louis rebosante de entusiasmo,
esperando dedicar los siguientes meses a aislar e identificar el factor de crecimiento
que acababa de descubrir. Conocedor de sus proyectos, Hamburger había contratado
para que colaborase con ella a un joven bioquímico, Stanley Cohen, y los dos científicos
empezaron con gran fervor un trabajo conjunto. Pero, y a diferencia de lo que Levi-
Montalcini inicialmente creía, la identificación del factor de crecimiento nervioso no les
llevó unos meses, sino el extenso período de seis años, a los que la científica ha
calificado como muy «intensos y productivos». La colaboración entre estos dos
investigadores fue extraordinariamente fructífera —tan es así que a la postre se hizo
merecedora del premio Nobel—. Conviene subrayar que siendo Stanley Cohen 12 un
experto en Bioquímica y Levi-Montalcini en Neurobiología, sus habilidades se
complementaban perfectamente; fue esta suma de capacidades y esfuerzos lo que les
permitió intentar alcanzar su objetivo, es decir, desvelar la naturaleza química del factor
de crecimiento nervioso.
Para realizar sus investigaciones, Cohen necesitaba importantes cantidades del
factor de crecimiento y, con el fin de que tuviera suficiente material para analizar, Levi-
Montalcini hubo de pasar aproximadamente un año realizando un trabajo bastante duro
y rutinario: cultivar numerosos tumores de ratón. Por fortuna, sus esfuerzos empezaron
a dar frutos, pues lograron identificar su compuesto como una solución constituida por
proteínas y ácidos nucleicos. Pero inmediatamente surgió la pregunta: ¿cuál era el
componente activo, la proteína o el ácido nucleico? Para tratar de hallar la respuesta
Cohen decidió acudir a Arthur Kornberg 13 , prestigioso bioquímico especializado en
enzimas que en esa época trabaja en la Universidad de Washington. Al conocer el
problema con el que se enfrentaban los dos científicos, Kornberg sugirió el uso de
12 Aunque de hecho su especialidad fuera la Bioquímica, Stanley Cohen también ha confesado que «mis
intereses científicos a lo largo de mi época de estudiante estuvieron dirigidos a la Biología celular y
especialmente a los misterios del desarrollo embrionario».
13 Arthur Kornberg (nacido en 1918) está entre los dos o tres biólogos más importantes de su época. Este
autor demostró que el ADN es una molécula sintetizada por enzimas, igual que los restantes
constituyentes celulares, eliminando así el aura casi vitalista que biólogos anteriores a él atribuían a la
información genética. Fue, junto al español Severo Ochoa, premio Nobel de Medicina en 1959.
19

Capítulo VI
veneno de serpiente, pues les permitiría inactivar uno de los componentes de la
solución obtenida de tumores de ratón. Esta propiedad era debida a que el veneno
contenía, entre otras enzimas, una que degrada los ácidos nucleicos, la fosfodiesterasa.
Su adición en cantidades diminutas a una pequeña parte de la solución extraída del
tumor debería suprimir la formación del halo fibrilar, si eran los ácidos nucleicos en vez
de las proteínas los responsables del efecto estimulante del crecimiento de los nervios.
Las enzimas contenidas en el veneno dejaban intactas a las proteínas.
Levi-Montalcini y Cohen decidieron probar el efecto producido sobre el tejido
nervioso por el extracto de tumor ratón tratado con veneno de serpiente. Paralelamente
analizaron el efecto del veneno solo. Al examinar los resultados de sus experimentos se
quedaron asombrados en extremo: el veneno solo producía un magnífico halo de fibras
nerviosas, mucho mayor que el provocado por el tumor de ratón. Resultaba evidente
que el veneno por sí mismo era una fuente más potente para estimular el crecimiento
nervioso. Ante los investigadores se abría entonces una nueva e inesperada vía de
investigación: el veneno de serpiente también contenía factor de crecimiento nervioso;
inmediatamente decidieron purificarlo a partir de venenos comerciales disponibles.
Posteriormente, Levi-Montalcini escribía al referirse a estos hallazgos que fue «el azar,
más que la investigación calculada, lo que definió un nuevo conjunto de
acontecimientos afortunados».
Ciertamente, los descubrimientos que estaban realizando dejaban maravillados a
los dos científicos: sorprendía que los tumores de ratón y el veneno de serpiente, sin
tener nada en común, provocasen resultados muy semejantes. Razonando sobre el
tema, Cohen supuso que el tumor y el veneno no podían ser las únicas fuentes
naturales del factor de crecimiento nervioso. Tuvo entonces una brillante inspiración. La
glándula que producía el veneno de serpiente tenía un equivalente en los mamíferos: la
glándula salival. Haciendo la prueba con varios animales, descubrió que la glándula
salival de ratón era increíblemenente rica en el factor de crecimiento nervioso. Una gota
de glándula de ratón en solución producía un halo espectacular sobre los fragmentos de
tejido nervioso cultivados por Levi-Montalcini. Los científicos se encontraban ahora ante
una fuente barata y accesible del factor de crecimiento nervioso; esto propició que
Cohen descubriese la naturaleza química de este factor: era una molécula de proteína.
20

Capítulo VI
Años más tarde, en su conferencia con motivo de la entrega del premio Nobel,
Rita Levi-Montalcini rememoraba que «si la suerte atrajo nuestra atención hacia la
impredecible presencia de dos fuentes productoras del promotor del crecimiento
nervioso, los sarcomas de ratón y el veneno de serpiente, el subsiguiente hallazgo de
que un extracto de la glándula salivar de ratón añadido en pequeñas cantidades al
medio de cultivo estimulaba un halo fibrilar incluso más denso y más compacto, fue el
resultado de una investigación calculada».
Sucedió entonces que en 1959 el equipo formado por Levi-Montalcini y Cohen, a
pesar de sus productivos resultados, tuvo que romperse. El científico debió dejar St.
Louis, su contrato había vencido sin posibilidad de renovación y, por otro lado, había
conseguido un empleo óptimo en la Universidad de Vanderbilt, en Tennesse. Cohen no
abandonó por ello sus investigaciones. Como una ramificación directa de su trabajo con
el factor del crecimiento nervioso, encontró que si proporcionaba diariamente a los
ratones recién nacidos inyecciones de extractos de glándula salival, que contenían
factor de crecimiento nervioso, lograba que sus párpados se abrieran antes y que sus
dientes crecieran con mayor rapidez. Dado que los cambios anatómicos detectados no
ocurrían con inyecciones de factor del crecimiento nervioso puro, Cohen sospechó la
existencia de otro factor responsable. Luego de diversos intentos, logró aislar una
nueva sustancia, a la que llamó «factor del crecimiento epidérmico». En 1962 hizo
público sus descubrimientos, y los estudios que realizó con posterioridad confirmaron
que el nuevo factor tenía un efecto estimulante en el crecimiento y diferenciación de las
células epidérmicas. Potenciaba el crecimiento de la piel, la córnea, el hígado y otros
órganos. En los años siguientes, Cohen fue capaz de determinar su secuencia de
aminoácidos.
A partir de esos momentos, se despertó un vivo interés en la comunidad
científica y la lista de factores de crecimiento de naturaleza proteica, producto de
numerosas investigaciones, no ha dejado de aumentar. No obstante, hay que insistir en
que cuando se hallaron por primera vez ambos factores, el del crecimiento nervioso y el
del crecimiento epidérmico, no hubo predisposición alguna por parte de los especialistas
para reconocer su importancia potencial. En una entrevista Cohen manifestaba que esta
situación «tenía la ventaja de que la gente te deja en paz y uno no estaba compitiendo
con el mundo. La desventaja era que había que convencer a todos de que aquello con
21

Capítulo VI
lo que estabas trabajando era algo real». Levi-Montalcini, por su parte, siempre se
reveló con arrojo frente a quienes minusvaloraban su descubrimiento; luchó con todas
sus fuerzas hasta que logró convencer al mundo de la trascendencia de la sustancia
que con tanto esfuerzo y rigor había encontrado.
En este aspecto, no se debe olvidar que al principio el factor de crecimiento
nervioso tuvo una recepción poco entusiasta por parte de la comunidad científica,
hecho que también quedó reflejado en la reluctancia de los investigadores a
comprometerse con esta línea de indagación. Para la mayoría de los especialistas, el
que una molécula proteica procedente de fuentes tan diversas y poco relacionadas
como sarcomas de ratón, veneno de serpiente y glándula salival, ejerciese una potente
acción perturbadora en los procesos neurogénicos normales, no podía encajar dentro
de ningún esquema conceptual preexistente, ni parecía tener ninguna relación con los
mecanismos normales de control que actuaban durante la ontogénesis.
Esta escéptica atmósfera, sin embargo, empezó por fin a agrietarse cuando se
logró probar de manera incontestable que el factor de crecimiento ejercía un papel vital
en sus células diana, o sea, en las células nerviosas. Experimentos previos realizados in
vitro por Levi-Montalcini y sus colaboradores habían demostrado que si bien la
incubación de células nerviosas en presencia de veneno de serpiente provocaba un
activo crecimiento de las fibras nerviosas, si se añadía al cultivo un antídoto del veneno
el mencionado crecimiento se inhibía. Igualmente, las células nerviosas cultivadas en
presencia de un extracto de glándula salival mostraban un incremento en el desarrollo
de sus fibras, pero la adición de un anticuerpo específico para el factor de crecimiento
nervioso salival abolía la formación del halo fibrilar in vitro.
Estos resultados sugirieron la idea de probar el efecto de inyecciones diarias a
roedores recién nacidos de pequeñas cantidades, en primer lugar, del factor de
crecimiento procedente de la glándula salival y, en segundo lugar, del anticuerpo
específico. Levi-Montalcini y su equipo pudieron demostrar que en el primer caso los
ratones desarrollaban un excesivo número de neuronas. Pero si inyectaban anticuerpos
específicos para el factor crecimiento nervioso en los roedores, los nervios en desarrollo
dejaban de observarse, y al cabo de sólo un mes se detectaba la total desaparición de
determinados ganglios nerviosos. Para decirlo brevemente, el tratamiento provocaba el
dramático efecto de eliminar ciertos ganglios nerviosos de los ratones recién nacidos.
22

Capítulo VI
También se producía idéntico resultado en otros mamíferos recién nacidos inyectados
con el anticuerpo del factor de crecimiento nervioso salival. Observaron asimismo que
un tratamiento de este tipo provocaba un daño mucho menor en los animales jóvenes y
adultos que en los neonatos.
Levi-Montalcini propuso la hipótesis de que el anticuerpo eliminaba el factor de
crecimiento nervioso endógeno y por lo tanto se producía la atrofia de ciertos ganglios.
Optó entonces por analizar cómo el factor de crecimiento nervioso alcanzaba sus
células diana y cuáles eran sus fuentes de producción. Luego de un extensivo trabajo
experimental, sobre el que no nos alargaremos aquí, llegaron a confirmar que en los
órganos periféricos, como por ejemplo los músculos, producen el factor de crecimiento
nervioso y éste es necesario para la vida de las células neuronales que inervan dichos
órganos. Si el mencionado factor es bloqueado, por ejemplo mediante la inyección de
anticuerpos específicos, las células nerviosas se atrofiarán y terminarán por morir. Pero
si se suministra exógenamente el factor de crecimiento nervioso se impide la muerte
neuronal. Estos resultados se consideraron una demostración del papel vital ejercido
por esta molécula en la vida y diferenciación de las células 14 . También pudieron
constatar, finalmente, que el factor de crecimiento nervioso tenía muchos y muy
diversos efectos sobre el sistema nervioso.
El estado de las cosas se vio súbitamente avivado por el nacimiento, en la
década de los setenta, de una nueva metodología científica: la tecnología del ADN
recombinante. La posibilidad de estudiar y manipular los genes a nivel molecular
conmocionó a todos los campos de la Biología, y la Neuroembriología no fue una
excepción, también en este ámbito se produjo un resurgir del interés por la
investigación sobre los factores de crecimiento. Así, el empleo de las técnicas
moleculares de clonación de genes generó nuevos y sorprendentes hallazgos 15 . Por
ejemplo, una vez alcanzado el conocimiento de las principales características
moleculares del gen que codifica el factor de crecimiento nervioso del ratón, se
14 Esquemáticamente: el factor de crecimiento nervioso es secretado por las células de los tejidos que
serán inervados, luego es transportado a las células nerviosas, donde se une a unos receptores presentes en
sus membranas, y termina acelerando el desarrollo y elongación de las fibras nerviosas. En ausencia de
este factor determinadas células nerviosas, las células diana, mueren.
15 Al igual que sucediera con los trabajos de Salome Waelsch, descritos en este mismo capítulo —y con
muchos otros procedentes de distintas especialidades—, la Biología molecular mostraba su poderosa
influencia, contribuyendo con sus novedosas técnicas a confirmar las investigaciones de Rita Levi-
Montalcini y Stanley Cohen.
23

Capítulo VI
encontró que existía un alto grado de homología entre éste y los genes del factor de
crecimiento nervioso bovino, de pollo y humano. En lo que respecta a este último, el
gen del factor del crecimiento nervioso humano, en 1983 se halló que estaba localizado
en el cromosoma 1, concretamente en su brazo corto; se averiguó también que nuestro
factor de crecimiento maduro es en realidad un dímero compuesto por dos subunidades
idénticas, dos cadenas polipeptídicas cada una con 118 aminoácidos que se mantienen
unidas mediante enlaces no covalentes. Todos estos detalles contribuyeron a que el
factor hallado por la científica italiana dejase de ser marginal y empezase a revelar con
fuerza su verdadera importancia.
A la luz de los nuevos descubrimientos, el factor de crecimiento nervioso cobró
incluso más trascendencia de la esperada. Tan es así que cuando, a principios de la
década de los cincuenta, Rita Levi-Montalcini descubrió esta sustancia no podía siquiera
imaginar las enormes aplicaciones potenciales que tendría para la Medicina. Ocurrió que
otra área biológica, aparentemente no relacionada, alcanzó la investigación de punta al
descubrirse en los años setenta que ciertos productos procedentes de genes únicos,
llamados oncogenes 16 , provocaban la transformación de una célula normal en
cancerosa. Esencialmente, aquéllos inducían una descontrolada proliferación celular.
Pues bien, a continuación llegó una reveladora sorpresa: pudo demostrarse, mediante
el análisis de la secuencia génica, que había una notable homología entre algunos
oncogenes y los genes que codifican para los factores de crecimiento. Se halló además
que muchos oncogenes son equivalentes mutantes de los genes que codifican para el
factor del crecimiento nervioso. Estos inesperados resultados propiciaron la
convergencia entre la investigación relacionada con los factores de crecimiento
polipeptídicos y aquella realizada con los oncogenes. Trabajos que inicialmente habían
transcurrido de manera autónoma se unieron en un nuevo y floreciente campo de
investigación.
Como corolario, empezaron a aumentar las evidencias de que si en una célula se
producía una síntesis excesiva de los factores de crecimiento, o bien versiones alteradas
16 Se llama oncogenes aquellos genes que están involucrados en la formación del cáncer. Se consideran
derivados de genes celulares normales que de alguna manera se han alterado y producen productos
anormales o elaboran sus productos de manera incontrolada.
24

Capítulo VI
de ellos, el resultado podía ser su transformación en célula cancerosa 17 . La conclusión
indudable fue que los factores de crecimiento proteicos pueden desempeñar un papel
esencial en el ciclo de vida de la célula, o en su diferenciación, revelando una faceta
más de la intrincada interrelación existente entre los procesos de diferenciación y los de
transformación. Es fácil imaginar que el calibre de estos eventos estimuló aún más los
ya de por sí numerosos trabajos de investigación relacionados con las enfermedades de
origen canceroso.
Todavía cabe resaltar otra sugestiva vertiente de las aplicaciones del factor de
crecimiento nervioso en Medicina, esta vez en relación con enfermedades
degenerativas, como el mal de Alzheitmer o el de Parkinson. Se ha encontrado que
aquellas células cerebrales que responden al factor de crecimiento nervioso son las
mismas que degeneran cuando se producen dichas enfermedades. Los esfuerzos de los
investigadores en este campo se apoyan en la esperanza de que el mencionado factor
pueda algún día detener estos procesos degenerativos, y ayudar terapéuticamente a
reparar daños que hoy en día son, en demasiados casos, incurables.
A comienzos de la década de los ochenta los factores de crecimiento fueron
reconocidos en toda su preeminencia y, a medida que los años iban pasando, su interés
se hacía cada vez más obvio. Finalmente, en 1986 Rita Levi-Montalcini y Stanley Cohen
compartieron el premio Nobel de Medicina y Fisiología. Sus hallazgos fueron
considerados de una importancia básica para la comprensión de los mecanismos de
control que regulan el crecimiento de células y tejidos. El Comité del Nobel basaba el
premio en el descubrimiento de sustancias mensajeras con gran interés científico básico
y práctico: «como consecuencia directa de ello, tenemos ahora un mayor entendimiento
de las causas de ciertos procesos patógenos, por ejemplo, la aparición de
malformaciones, defectos hereditarios, mutaciones degenerativas como la demencia
senil, defectos en la curación de daños en tejidos y enfermedades tumorales, entre
otros». Además, el jurado precisaba que el «hallazgo del factor de crecimiento nervioso
a comienzos de los años cincuenta es un ejemplo fascinante de cómo una hábil
observadora puede crear un concepto a partir de un aparente caos». El reconocimiento
resultaba especialmente gratificante después de años de luchas y dudas. Enfatiza lo
17 Una de las características más destacadas de las células cancerosas —como es ampliamente conocido—
consiste en un crecimiento incontrolado, esto es, una imparable proliferación celular que lleva a la
formación de un tumor.
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Capítulo VI
expuesto un hecho estimable: en la actualidad existen al menos 20 áreas de
investigación distintas que tienen una gran deuda con el trabajo de Rita Levi-Montalcini
y de Stanley Cohen.
Desafortunadamente, sin embargo, sucedió que en el contexto de este premio
Nobel hubo un lado amargo: algunos expertos opinaron que el Comité también debería
haber galardonado, junto a Levi-Montalcini y Cohen, al gran embriólogo y maestro de
ambos Viktor Hamburger. «Muchos científicos estaban confundidos ante la omisión de
Hamburger», manifestaba un prestigioso especialista en 1987.
Según relata la escritora Sharon B. McGrayne, nadie dudaba que Rita Levi-
Montalcini había descubierto el factor del crecimiento nervioso, y que era merecedora
del premio; muchos sostenían, sin embargo, que Hamburger había establecido el
modelo de investigación, el paradigma, que había llevado al descubrimiento del célebre
factor. «Hamburger montó el escenario a lo largo de las décadas de 1920, 1930 y 1940
[…]. Su exclusión tiende a oscurecer una línea de investigación que lleva en expansión
más de cincuenta años», lamentaba más de un especialista. Alertado por las quejas, un
miembro del Comité del Nobel preguntó a Levi-Montalcini si el grupo había cometido un
error al omitir a Hamburger. «No», respondió ella, «él estaba en Boston y yo estaba en
Río». En la estela de la agitación provocada por esta disputa, una famosa revista
norteamericana entrevistó sobre el asunto a Levi-Montalcini, quien declaraba que
«siempre me he llevado muy bien con Viktor Hamburger. Ha sido un excelente director
de departamento. Fue extraordinariamente amable conmigo […]. No obstante, creo que
esta decisión [la de excluirlo del Nobel] fue correcta. Viktor es un gran especialista que
ha hecho una labor excelente a lo largo de toda su vida. Pero él no descubrió el factor
de crecimiento nervioso».
Años más tarde, en 1992, la prestigiosa revista Science publicaba una reseña de
la autobiografía Elogio de la imperfección de Levi-Montalcini, donde el autor incluía
algunos reproches acerca de la actitud de la científica. Este crítico señalaba que la
investigadora había presentado en su libro una visión superficial, en forma de «cuento
de hadas», sobre la investigación científica y cómo se lleva ésta a cabo. Además, la
crítica incluía un amargo reproche a la científica por haber minusvalorado las
contribuciones realizadas a su carrera profesional no sólo por Viktor Hamburger sino
también por su primer maestro, Giuseppe Levi.
26

Capítulo VI
Estas acusaciones parecen, al menos, excesivas ya que la propia Rita Levi-
Montalcini, cuando el 8 de diciembre de 1986 leyó su conferencia con motivo de la
recepción del premio Nobel, dijo: «Dedico este artículo a Viktor Hamburger, quien
estimuló y tomó parte en esta investigación, y con quien estaré en deuda para siempre
por sus invalorables sugerencias y generosidad. Sin él, el factor del crecimiento
nervioso nunca hubiera llamado nuestra atención». Por otra parte, a lo largo de toda su
autobiografía, la científica manifiesta en numerosas ocasiones su agradecimiento,
respeto e incluso cariño, tanto hacia su primer profesor, Giuseppe Levi —a quien llama
«maestro y padre»—, como a su colega y amigo de toda la vida Viktor Hamburger.
Subrayamos que la extraordinaria vida profesional de Viktor Hamburger no pasó
en absoluto desapercibida, ya que recibió a lo largo de ella muchos e importantes
premios, honores y reconocimientos. El más destacado lo obtuvo en 1989 al ser
galardonado con la Medalla Nacional de la Ciencia, la condecoración científica de mayor
categoría en los Estados Unidos. En octubre de 2000, un colega y amigo escribía:
«Viktor es un hombre muy notable y un tesoro para la universidad [de Washington en
St. Louis]. A finales de los años treinta, había seis personas en el mundo trabajando en
Neuroembriología, y Viktor era amigo de todos ellos. Actualmente, de los 20.000
neurobiólogos que hay, al menos la cuarta parte se consideran neurobiólogos del
desarrollo. Cada uno de ellos debe mucho a Viktor Hamburger».
EL RETORNO A ITALIA Y LA CREACIÓN DEL INSTITUTO DE BIOLOGÍA
CELULAR EN ROMA
Retomando el hilo de la vida de Rita Levi-Montalcini, apuntemos que desde
mucho antes del Nobel, la añoranza de la científica por su país y su gente crecía de
manera inexorable. Por fin y gracias a la ayuda de Viktor Hamburger, consiguió repartir
su trabajo entre los Estados Unidos e Italia, y en sus palabras queda reflejado su
agradecimiento: «Viktor, como siempre, se mostró comprensivo y dispuesto a
ayudarme […]. En 1962 establecí una unidad de investigación en Roma, dividiendo mi
tiempo entre esta ciudad y St. Louis». La científica contaba así con el importante mérito
de desempeñar dos cátedras, una en la Universidad de Washington y otra en Roma
Años después, el gobierno italiano proporcionaba los fondos para un instituto
independiente de investigación del cual Levi-Montalcini sería la directora, y que abrió el
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Capítulo VI
camino para su definitivo regreso a Italia en 1974. Como ella relata, «desde 1969 hasta
1978 también fui directora del Instituto de Biología Celular en Roma, del que me
convertí en profesora invitada a partir de mi retiro en 1979». Cuando Rita Levi-
Montalcini dejó de ser directora con dedicación exclusiva, el Instituto romano era ya
uno de los centros de investigación biológica más grandes de Italia. Ella siguió
trabajando allí en el papel de científica invitada. Desde mediada la década de los
ochenta se ocupa de experimentos e investigaciones sobre la acción del factor de
crecimiento nervioso, estudiando su influencia no sólo en los nervios periféricos, que
han sido largamente objeto de la su investigación, sino también en el sistema nervioso
central.
En Italia, el Nobel convirtió a Rita Levi-Montalcini en una heroína nacional y ella
ha utilizado esta fama para promocionar la ciencia italiana y los científicos. La
investigadora, además se su trabajo pionero en Biología celular y Embriología, ha sido
también una de las primeras mujeres dedicadas a la ciencia en su país y una firme
defensora de la causa de las mujeres en aquellos foros donde es invitada 18 o en
diversos escritos que han logrado un eco significativo gracias a su nombre. Ha
expresado su apoyo apuntando que «el problema actual no es sólo dar a las mujeres un
sentido de dignidad como seres pensantes que son responsables de sus acciones,
intelectual y moralmente, sino también el utilizar una preciosa fuente de energía
intelectual, que ha sido ignorada durante milenios».
En una entrevista concedida a la escritora Ulla Fölsing en 1986, Rita Levi-
Montalcini afirmaba, sin embargo, que «nunca me he sentido discriminada como mujer
en ciencia, aunque muchas mujeres sí que hablan de ello. Por el contrario, siempre he
sido bien acogida por mis colegas masculinos. La comunidad científica me ha aceptado
como un hombre. Como mujer, no he tenido ningún problema, de ninguna clase».
18 Por ejemplo, en el segundo encuentro para la promulgación de la Declaración de los Derechos
Humanos, Trieste 1993, organizado por el Concilio Internacional de Derechos Humanos, Rita Levi-
Montalcini estuvo entre quienes propusieron la creación de una red internacional de solidaridad con las
mujeres. El objetivo de esta red era facilitar la comunicación entre los grupos de mujeres que operaban en
todo el mundo y específicamente en los países en vías de desarrollo. Proyecto que, de hecho, comenzó su
andadura en una reunión realizada en Roma, patrocinada por la UNESCO, en 1995. En esta reunión, Rita
Levi-Montalcini subrayó que si bien «el arte de la guerra había sido inventado y administrado
exclusivamente por los hombres, [quería expresar] la esperanza de que las descendientes de Eva
ejecutarían la tarea mucho más difícil pero constructiva de inventar y administrar la paz».
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Capítulo VI
De los múltiples premios y reconocimientos que Levi-Montalcini ha recibido a lo
largo de su vida profesional, cabe destacar que en 1968 fue elegida miembro de la
prestigiosa Academia Nacional de la Ciencia, en los Estados Unidos. Cuenta, asimismo,
con ocho doctorados honoris causa, de los que tres son americanos, uno sueco, uno
inglés, uno argentino y otro brasileño. A pesar de su deslumbrante carrera, cuando en
1998 la escritora Sharon B. McGrayne le preguntaba por un merecido retiro, Rita Levi-
Montalcini —que recordemos nació en 1909— le respondía que «en el momento en que
dejas de trabajar, estás muerta […]. Para mí, sería lo más desgraciado que podría
ocurrirme […]. Yo no trabajo por el bien de la humanidad, trabajo por mi propio bien».
BIBLIOGRAFÍA SUCINTA
ALIC, M. (1991), El legado de Hipatia, Siglo XXI, México
LEVI-MONTALCINI, R. (1988), Elogio de la imperfección, Ediciones B, Barcelona
FÖLSING, U. (1992). Mujeres Premio Nobel. Alianza Editorial. Madrid
FOX KELLER, E. (1989). Reflexiones Sobre Género y Ciencia. Ediciones Alfons el Magnanim.
Valencia
MARTÍNEZ PULIDO, C. (2004), Gestando , alumbrando ideas, Ediciones Minerva, Madrid
McGRAYNE, S. B. (1998), Nobel Prize Women in Science, (second edition), Carol Publishing
Group Edition. USA.
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