Fosfolípidos

FOSFOLÍPIDOS
ESFINGOLÍPIDOS
PLASMALÓGENOS

FOSFOLÍPIDOS y GLUCOLÍPIDOS
Metabolismo
Los "lípidos complejos" son moléculas anfipáticas con una cola
dual, compuestos o bien por 1,2-diacil-sn glicerol o por Nacilesfingosina
(ceramida) unidos a un grupo de cabeza polar
que puede ser un carbohidrato o un éster fosfato.
De aquí que existan dos categorías de fosfolípidos,
glicerofosfolípidos y esfingofosfolípidos, y dos categorías de
glucolípidos, los gliceroglucolípidos y los esfingoglucolípidos.
En esta sección se describe la biosíntesis de los lípidos
complejos a partir de sus componentes más sencillos.
Estas sustancias se sintetizan en las membranas, la mayor
parte en la cara citosólica del retículo endoplásmico y son
transportadas desde allí a sus destinos celulares finales.

Digestión y Absorción Intestinal de
Triacilgliceroles
Después de que los triacilgliceroles han
sido emulsificados (solubilizados) por la
acción de las sales biliares, pueden ser
fácilmente digeridos por las Lipasas
intestinales, de las cuales la más
importante es la Lipasa pancreática.
Los productos, monoacilgliceroles y ácidos
grasos libres, son transportados al interior
de los enterocitos, convertidos estos a sus
derivados de Coenzima A y resintetizados a
triacilgliceroles.
Las nuevas moléculas de triacilglicerol,
junto con otros lípidos recién sintetizados,
combinados con proteínas, son
incorporados en quilomicrones.
Los quilomicrones son transportados por
exocitosis hacia los conductos linfáticos y
transportados por la linfa hacia los tejidos
periféricos.

El punto de partida de la ruta principal de síntesis del ácido fosfatídico es el
α-glicerol-3-fosfato, el cual proviene de la dihidroxiacetona fosfato, un
intermediario de la glucólisis, reacción catalizada por la enzima Glicerol-3fosfato
deshidrogenasa:
Otra vía menos importante de obtención de
glicerol-3-fosfato es por fosforilación de
glicerol libre, gracias a la acción de la
Glicerol cinasa y al consumo de un ATP

La síntesis de ácido fosfatídico implica dos pasos con adición secuencial de
dos ácidos grasos en los hidroxilos 1 y 2 del glicerol 3-fosfato, reacciones
catalizadas por las Aciltransferasas I y II; los ácidos grasos son aportados
por acil (acido graso)-CoA
El ácido fosfatídico es la molécula a partir de
la cual se forman los fosfoglicéridos, un tipo
de fosfolípidos que forman la arquitectura
básica de las bicapas lipídicas de las
membranas celulares.
El ácido fosfatídico, también conocido como
Diacil glicerol-fosfato, es un lípido compuesto
por un glicerol con sus tres grupos hidroxilo
esterificados, dos de ellos por ácidos grasos,
uno saturado y (usualmente) otro insaturado,
y el tercero por un grupo fosfato.

El grupo fosfato del ácido fosfatídico puede
esterificarse a su vez con un alcohol o un aminoalcohol,
que será considerado su grupo funcional.
Según el alcohol unido al grupo fosfato se obtienen
diferentes fosfoglicéridos:
Fosfatidilcolina (ácido fosfatídico + colina),
Fosfatidilinositol (ácido fosfatídico + inositol),
Fosfatidiletanolamina (ácido fosfatídico +
etanolamina),
Fosfatidilserina (ácido fosfatídico + serina), etc.
El ácido fosfatídico es también el punto de partida para la síntesis de
triacilgliceroles (triglicéridos).

Los fosfolípidos poseen una
cabeza hidrofílica (polar) y una
cola hidrófoba.
Existe una gran diversidad de
fosfolípidos basada
fundamentalmente en dos
aspectos: la naturaleza de los
ácidos grasos que forman la
parte hidrófoba y el tipo del
componente que forma la
cabeza polar.
El ejemplificado es llamado
Fosfatidil-colina.
Nótese que uno de los dos
ácidos grasos es insaturado
(torcido) y que la cabeza es
una molécula de colina unida
al residuo del ácido fosfatídico.

Las enzimas que sintetizan el ácido fosfatídico tienen una
preferencia general por los ácidos grasos saturados en C(1) y por
los insaturados en C(2). Pero esta preferencia general no puede
justificar porque ~80 % del fosfatidilinositol cerebral posee un
grupo estearoílo (18:0) en C(1) y un grupo araquidonilo (20:4) en
C(2) y tampoco porque ~40 % de la fosfatidilcolina de los
pulmones posea grupos palmitoílo (16:0) en ambas posiciones.
(esta última sustancia es el componente principal del surfactante
que impide el colapso de los pulmones cuando se expele el aire; su
deficiencia es la responsable del síndrome de la deficiencia
respiratoria de los niños prematuros).
William Lands demostró que esta especificidad de cadena lateral es
consecuencia de reacciones de "remodelado" en las que grupos acilo
específicos de glicerolípidos individuales son intercambiados por
fosfolipasas y aciltransferasas específicas.

El siguiente paso en la síntesis de los fosfolípidos es la
adición del grupo funcional o cabeza funcional.
Esto se realiza por la formación de un enlace
fosfodiéster, es decir, la unión de dos alcoholes
(grupos –OH) a través de una molécula de fosfato.
Existen 3 maneras de hacer esto:
1. Activando el diacil-glicerol (DAG) por la fijación de un
nucleótido de citidina,
Diacilglicerol-3-fosfato + CTP → CDP-DAG + PPi
1. Activando el grupo de cabeza por el mismo mecanismo
de fijar un nucleótido de citidina
2. Por intercambio o modificación de los grupos de cabeza

Diacilglícero Fosfolípidos
Biosíntesis
• El 1,2-diacil-sn-glicerol, precursor de los triacilgliceroles, es también el
precursor de ciertos glicerofosfolípidos.
• Los ésteres fosfato activados de los grupos de cabeza polares reaccionan
con el grupo C(3)-OH del 1,2-diacil-sn-glicerol para formar el enlace
fosfodiéster del fosfolípido.
• El mecanismo de la formación del éster fosfato activado es el mismo para
los grupos de las cabezas polares de etanolamina y de colina
1. El ATP fosforila, en primer lugar, al grupo OH de la colina o de la etanolamina.
2. El grupo fosforilo de la fosfoetanolamina o de la fosfocolina resultantes
reacciona a continuación con el CTP desplazando PPi para formar los
derivados CDP correspondientes, los cuales son ésteres fosfato activados del
grupo que se cederá para formar la cabeza polar.
3. Finalmente, el grupo C(3)-OH del 1,2-diacil-glicerol ataca al grupo fosforilo de
la CDP-etanolamina o de la CDP-colina activadas, desplazando CMP para
rendir el glicerofosfolípido correspondiente.

El hígado convierte también la fosfatidiletanolamina
en fosfatidil-colina al trimetilar su
grupo amino, empleando S-Adenosil-Metionina
como dador de metilo.
La fosfatidil-serina también se puede sintetiza a
partir de fosfatidil-etanolamina por reacción de
intercambio de un grupo de cabeza catalizada
por la fosfatidil-etanolamina: serina
transferasa en la que el grupo OH de la serina
ataca al grupo fosforilo dador.
El grupo de cabeza original se elimina después
formando fosfatidil-serina.

Cardiolipina
La cardiolipina es un lípido que se encuentra de forma exclusiva en la
membrana bacteriana o en la membrana mitocondrial interna dónde
constituye alrededor del 20% de la composición lipídica de la membrana.
Una de las principales funciones de la cardiolipina es que sin su
presencia en la membrana mitocondrial interna, una gran cantidad de
enzimas de la fosforilación oxidativa no podrían desarrollar su función
correspondiente.
Durante el proceso de la apoptosis, o muerte celular programada, se dan
una serie de reacciones químicas entre la cardiolipina y el citocromo c
que desencadenan el proceso de la muerte celular.
La reacción más importante del proceso consiste en que el citocromo c
actúa como un enzima peroxidasa interactuando específicamente con la
cardiolipina para oxidarla. Como resultado de esta reacción la
cardiolipina se desplaza a la membrana mitocondrial externa donde crea
un poro en la membrana que permite que el citocromo c salga al exterior
de la mitocondria.

Síntesis de Cardiolipina
A partir del CDP-Diacilglicerol (CDP-DAG) se sintetiza también Cardiolipina
El CDP-Diacilglicerol reacciona con glicerol-3-fosfato para formar un intermediario
importante el Fosfatidilglicerol
Dos fosfatidilgliceroles se enlazan con un glicerol central para formar la estructura
característica de la cardiolipina.
Se requiere una nueva molécula de CDP-DAG

Fosfolipasas
Las enzimas capaces de hidrolizar los glicerolípidos
son las fosfolipasas.
Se distinguen varios tipos de fosfolipasas (figura):
La fosfolipasa A 1 (PLA 1): Rompe el enlace que conecta al
ácido graso en posición sn-1 con el glicerol. Genera un
lisoglicerolípido y un ácido graso
La fosfolipasa A 2 (PLA 2): Rompe el enlace que conecta al
ácido graso en posición sn-2 con el glicerol. Genera un
lisoglicerolípido y un ácido graso
La fosfolipasa C (PLC): Genera diacilglicerol por un lado y la
cabeza polar (con el fosfato) por otro
La fosfolipasa D (PLD): Genera ácido fosfatídico por un
lado y la cabeza polar (sin el fosfato) por otro

El ácido araquidónico, un importante precursor de
algunas moléculas de gran importancia fisiológica,
conocidas como eicosanoides, se encuentra
habitualmente en la posición 2 de los triglicéridos o
sus derivados. Para cumplir su misión metabólica
debe ser liberado por la actividad de la Fosfolipasa A 2

Esfingolípidos
Los esfingolípidos se dividen en 3 subclases, derivados de la
ceramida:
a) Esfingomielinas. Contienen un grupo fosfato, unido al grupo
hidroxilo 1 de la ceramida, que se esterifica con la colina
(fosfocolina) o con la etanolamina (fosfo-etanolamina) para
formar el grupo o "cabeza" polar de la molécula.
b) Glucoesfingolípidos (glucolípidos), carecen de fósforo; el
grupo hidroxilo 1 de la ceramida se une, mediante un enlace
glucosídico a un monosacárido o disacárido, que normalmente
se proyectan hacia afuera en la cara externa de la membrana
plasmática. Se conocen diversos tipos
c) Sulfátidos. Ceramida monosacáridos sulfatos. En ellos uno de
los grupos hidroxilos de la hexosa está esterificado por un ácido
sulfúrico (ésteres de sulfato), presentan carácter altamente
ácido y por eso los consideramos aparte.

Glucoesfingolípidos
Se conocen diversos tipos:
* Cerebrósidos. Los cerebrósidos tienen un único azúcar unido mediante
enlace β-glucosídico al grupo hidroxilo de la ceramida; los que tienen
galactosa (galactocerebrósidos), se encuentran de manera característica en
las membranas plasmáticas de células del tejido nervioso, mientras que los
que contienen glucosa (glucocerebrósidos) se hallan en las membranas
plasmáticas de células de tejidos no nerviosos. Los sulfátidos poseen una
galactosa esterificada con sulfato en el carbono 3.
* Globósidos. Los globósidos son glucoesfingolípidos con oligosacáridos
neutros unidos a la ceramida.
* Gangliósidos. Son los esfingolípidos más complejos en virtud de contener
cabezas polares muy grandes formadas por unidades de oligosacáridos
cargadas negativamente ya que poseen una o más unidades de ácido Nacetilneuramínico
o ácido siálico que tiene una carga negativa a pH 7. Están
concentrados en gran cantidad en las células ganglionares del sistema
nervioso central, especialmente en las terminaciones nerviosas.

Ceramida/Esfingosina
Las moléculas de los esfingolípidos presentan propiedades anfipáticas,
es decir, tanto hidrófobas como hidrófilas, lo que les permite
desempeñar un papel importante en la formación de membranas
biológicas. Algunos de los glucoesfingolípidos se encuentran en la
superficie de los glóbulos rojos de la sangre y el resto de células
actuando como antígenos y constituyendo los grupos sanguíneos.
Los esfingolípidos tienen importancia biológica por el papel de
señalización celular que desempeñan. Así, por ejemplo, la ceramida es
ampliamente conocida por inducir apoptosis en las células. Si la
ceramida es degradada por ceramidasas, se obtiene esfingosina, que si a
su vez es fosforilada da lugar a esfingosina-1-fosfato, la cual tiene un
efecto totalmente antagónico a la ceramida al inducir la proliferación y
la mitosis celular. Por eso, el equilibrio entre ceramida y esfingosina-1fosfato
es importante para el control de la muerte y la supervivencia de
la célula.

Esfingosina
La Esfingosina (2-amino-4-octadeceno-1,3-diol) es un amino-alcohol formado por 18
carbonos, que forman una cadena hidrocarbonada insaturada. Al unirse a un ácido
graso mediante el grupo amino, forma las ceramidas, base estructural de los distintos
tipos de esfingolípidos, un tipo de lípidos de membrana, entre los que destaca la
Esfingomielina.
El tipo de esfingolípido derivado, depende del sustituyente del alcohol primario de la
esfingosina.
.
Los carbonos 1, 2 y 3 de esta molécula son portadores de grupos
funcionales (-OH, NH 2, -OH) y cuando un ácido graso saturado o
insaturado de cadena larga se une al carbono 2 por medio de un
enlace amida se obtiene una ceramida, la cual es la unidad
estructural fundamental de todos los esfingolípidos.

Biosíntesis de Ceramida
(N-acilesfingosina)
La biosíntesis de N-acilesfingosina transcurre en cuatro
reacciones, a partir de los precursores palmitoil-CoA y
serina
1. La 3-cetoesfinganina sintasa es un enzima dependiente del
fosfato de piridoxal, que cataliza la condensación de palmitoil-
CoA con serina rindiendo 3-cetoesfinganina
2. La 3-cetoesfinganina reductasa cataliza la reducción del grupo
ceto, dependiente del NADPH, de la 3-cetoesfinganina para
formar esfinganina (dihidroesfingosina).
3. La dihidroceramida se forma por transferencia de un grupo
acilo desde un acil-CoA al grupo 2-amino de la esfinganina para
formar un enlace amida.
4. La dihidroceramida reductasa convierte a la dihidroceramida
en ceramida por una reacción de oxidación dependiente de
FAD.

Síntesis de Esfingosina
La Esfingosina se sintetiza por la condensación de Palmitoil-CoA y
Serina, lo cual origina Deshidroesfingosina.
La Deshidroesfingosina es posteriormente reducida por el NADPH a
Dihidroesfingosina, y finalmente oxidada por el FAD a Esfingosina,
La Esfingosina puede ser fosforilada por acción de dos quinasas, la Esfingosina
quinasa tipo 1 y la Esfingosina quinasa tipo 2, lo que conduce a la formación
de la Esfingosina-1-fosfato, un potente lípido señalizador implicado en
diversos procesos celulares.

El ácido graso es añadido por medio de su
derivado de CoA, formando un grupo amida

Los grupos acilo predominantes en la esfingomielina son
los grupos palmitoilo (16:0) y estearoilo (18:0). Los
ácidos grasos de cadena más larga, tales como el ácido
nervónico (24:1) y el ácido behénico (22:0) se encuentran
con alguna frecuencia en las esfingomielinas.

Esfingo-Fosfolípidos
Solamente uno de los fosfolípidos principales contiene
ceramida (N-acilesfingosina) como su cola hidrofóbica:
la esfingomielina (N-acil-esfingosina fosfocolina, un
importante lípido estructural de la membrana de la
célula nerviosa.
La molécula se sintetiza a partir de la N-acilesfingosina y
la CDP-colina. Una ruta alternativa de la síntesis de la
esfingomielina se produce por donación del grupo de
fosfocolina de la fosfatidilcolina a la N-acilesfingosina.
Los grupos acilo predominantes en la esfingomielina
son los grupos palmitoilo (16:0) y estearoilo (18:0).

Plasmalógenos
Los plasmalógenos son fosfolípidos éter de glicerol.
Existen dos tipos,
Éter alquilo (–O-CH2–), Alquil-Acil-Fosfolípidos
Éter alquenilo (–O-CH=CH–), Plasmalógenos propiamente
dichos
La dihidroxiacetona fosfato sirve como precursora del
glicerol para la síntesis de fosfolípidos éter de glicerol.
Se han identificado tres clases principales de
plasmalógenos: colina, etanolamina, y serina.
El plasmalógeno etanolamina es prevalente en la mielina.
El plasmalógeno colina es abundante en el tejido cardiaco.

Plasmalógenos
• Las membranas eucarióticas contienen cantidades
significativas de otros dos tipos de glicerofosfolípidos:
– 1. Plasmalógenos, que contienen una cadena
hidrocarbonada unida al C(1) del glicerol, mediante un
enlace de éter vinílico.
– 2. Alquil-acil glicerofosfolípidos, en los que un sustituyente
en C(1) está unido por la vía de un enlace éter.
Plasmalógeno

PAF
Factor Activador de Plaquetas
Se ha identificado un plasmalógeno éter alquilo (1-O-1'-enil-2acetil-sn-glicero-3-fosfato)
como un mediador biológico
extremadamente poderoso capaz de inducir respuestas celulares a
concentraciones tan bajas como 10 –11 M.
Esta molécula se llama, factor activador de plaquetas, PAF.
El PAF funciona como un mediador de la hipersensibilidad,
reacciones de inflamación aguda y shock anafiláctico.
Se sinteriza PAF en respuesta a la formación de complejos
antígeno-IgE en la superficie de basófilos, neutrófilos, eosinófilos,
macrófagos y monocitos.
La síntesis y liberación de PAF a partir de las células lleva a
agregación plaquetaria y a la secreción de serotonina de las
plaquetas.
El PAF también produce respuestas en el hígado, corazón, músculo
liso, músculo uterino y los pulmones.

Plasmalógenos. Síntesis
La ruta en la que se forman los plasmalógenos de etanolamina y los
alquilacil glicerofosfolípidos implica varias reacciones:
1. Cambio del grupo acilo de la 1-acil-dihidroxiacetona fosfato por un
alcohol.
2. Reducción de la cetona, a 1-aIquil-sn-gliceroI-3-fosfato.
3. Acilación del grupo resultante C(2)-OH por acilCoA.
4. Hidrólisis del grupo fosforilo para rendir un alquilacilglicerol.
5. Ataque por el nuevo grupo OH del alquilacilglicerol sobre la CDPetanolamina
para dar 1-aIquil-2acil-sn-glicerofosfoetanoIamina.
6. Introducción de un enlace doble en el grupo alquilo para formar el
pIasmalógeno por una desaturasa que tiene los mismos requerimientos
de cofactor que las desaturasas de ácido graso.
Recuérdese que la relación precursor-producto entre el alquilacilglicerofosfolípido
y el plasmalógeno se estableció por estudios que emplearon
[ l4 C]etanolamina

Plasmalógenos
Alrededor del 20 % de los glicerofosfolípidos de los
mamíferos son plasmalógenos.
El porcentaje exacto varía de especie a especie y entre
los tejidos dentro de un mismo organismo.
Aunque los plasmalógenos solamente constituyen el 0,8
% de los fosfolípidos en el hígado humano, llegan a
constituir el 23 % en el tejido nervioso humano.
El 59 % de los glicero-fosfolípidos de etanolamina del
corazón humano son plasmalógenos
Los alquil-acilglicero fosfolípidos son menos abundantes
que los plasmalógenos; por ejemplo, solamente el 13,6 %
de los glicero-fosfolípidos de etanolamina del corazón son
alquil-acil-glicero fosfolípidos.
Sin embargo, en los eritrocitos bovinos, el 75 % de los
glicero-fosfolípidos de etanolamina son del tipo alquilacílico

Plasmalógenos. Función
Los plasmalógenos funcionan en general, como el
componente del cual se produce la liberación de ácido
araquidónico por la acción de la fosfolipasa A2 y por lo
tanto son el origen de importantes moléculas señaladoras
que se derivan del araquidónico, tales como las
prostaglandinas.
Algunos plasmalógenos presentan funciones bien
definidas, como el ya mencionado PAF.
El doble enlace característico de los plasmalógenos los
hace mas sensibles a la oxidación que otros lípidos de las
membranas, este hecho puede ayudar a la protección ce
las células contra el llamado estrés oxidativo.
Se ha observado una disminución significativa en la
concentración de plasmalógenos en algunos transtornos
neurológicos, tales como la enfermedad de Alzheimer.