Receptor al N.M.D.A. y DOLOR Dr. Carlos Héctor Rodríguez Monti ...

PRIMER SIMPOSIO VIRTUAL DE DOLOR, MEDICINA PALIATIVA Y AVANCES EN
FARMACOLOGÍA DEL DOLOR
A (PK - A), dependiente del AMPc; éstas dos serían las responsables finales de los cambios químico -
metabólicos neuronales como trastornos de la memoria, muerte neuronal o la facilitación dolorosa.
2). Ante la excitación del receptor al N.M.D.A., se estimula la formación y actividad del complejo Ca++ -
calmodulina, que actúa como cofactor de la óxido nítrico sintetasa (ONS), desarrollando un aumento de la
producción de óxido nítrico (ON), desencadenándose así los cambios metabólicos neuronales excitatorios.
¿Será el ON el verdadero 2° mensajero?
Habíamos comentado ya que el receptor al N.M.D.A. se encuentra normalmente bloqueado por
niveles fisiológicos de ión magnesio, lo que impide que el L - glutamato u otros aminoácidos excitatorios
puedan actuar sobre él. Pero si la membrana celular es despolarizada por un neuropéptido, como la
substancia P, salta la barrera de Mg++ permitiendo la entrada a la célula de iones Na+ y Ca++,
prolongándose así la despolarización. La substancia P mencionada es un neuropéptido de 11 aminoácidos,
y existe otro péptido neuromediador de 37 aminoácidos conocido como C.G.R.P. (Calcitonin Gene -
related Peptide) que también produce efectos similares a los de la substancia P en cuanto al desbloqueo
del receptor al N.M.D.A. bloqueado por el Mg++. Los aminoácidos neurotransmisores del S.N.C., L -
glutamato y L - aspartato, se encuentran en elevadas concentraciones en todo el neuroeje y poseen gran
actividad excitatoria, evidenciada sobre sus receptores específicos una vez despolarizada la membrana
celular. Esos receptores son: a). al kainato (bloqueado por el kainato lactonizado), b). al quiscualato
(bloqueado por el 6 - ciano - 7 - nitroquinoxalina - 2,3 - diona [CNQX]), y c). al N.M.D.A.. Sin embargo
estos aminoácidos excitatorios pueden actuar sobre receptores No al N.M.D.A. como el AMPA o el
receptor metabotrópico. El AMPA (alpha - amino - 3 - HO - 5 - metil - 4 - amino - isoxazolopropiónico)
parece establecer el nivel basal de nocicepción y transmite firmemente la intensidad y la duración del
estímulo periférico, jugando un rol similar en la mayoría de las neuronas del S.N.C.; así, los antagonistas
pueden producir variados efectos colaterales. El receptor metabotrópico es menos conocido, pero puede
acrecentar los efectos de los receptores AMPA y al N.M.D.A.. Los receptores No al N.M.D.A. median la
activación breve de las neuronas de segundo orden por parte de las fibras aferentes primarias de pequeño
diámetro. Por último, recordemos que el receptor al N.M.D.A. no participa en la “actividad normal” de
los circuitos del dolor, especialmente por el hecho de que el canal está bloqueado por los niveles
fisiológicos de Mg++. Es a través de la cooperación entre los neuropéptidos espinales y el glutamato que
se logra desencadenar la despolarización que producirá la remoción del Mg++, activándose el complejo
N.M.D.A., habilitándose el flujo de Na+ y Ca++, incrementándose la despolarización neuronal, llevando
a éstas a un elevado nivel de excitabilidad. De aquí se va deduciendo que el receptor al N.M.D.A. juega el
rol de pivote en la estimulación de prolongados estados de dolor mediante incremento, prolongación y
alteración de la actividad en el circuito nociceptivo de la médula, conduciendo finalmente a estados de
hiperalgesia y alodinia que luego describiremos. Esa colaboración a la que hacíamos referencia está dada
por la actividad de la substancia P estimulando los receptores NK - 1 (Neurokinina - 1) lo que produce
una despolarización lenta y prolongada de la membrana celular que facilita el flujo de Ca++ desde el
exterior hacia el interior de la célula. Debemos mencionar, además, otra substancia, taquikinina como la
substancia P, denominada Neurokinina - D, que actúa sobre receptores NK - 2 postsinápticos. Además
hay que tener en cuenta la existencia de un mecanismo de retroalimentación positiva (Feed-back +) que
protagonizan estos aminoácidos excitatorios y la substancia P como responsables indirectos, a través de la
activación de diversas enzimas, de la liberación de Ca++ intracelular y de la descomposición química de
proteínas substratos específicos que terminan estimulando la liberación de más neurotransmisores. Esto
último, explicado de otra forma, implicaría que la célula despolarizada y más sensible al glutamato
produce un desbloqueo del canal iónico del receptor al N.M.D.A., bloqueado por el Mg++, permitiendo el
ingreso de Ca++ y la posterior activación de la Proteínkinasa - C y la óxido nítrico sintetasa (ONS),
fosforilando numerosas proteínas y actuando sobre el complejo receptor - canal N.M.D.A., frenando aún
PRESIDENTE COMITÉ ORGANIZADOR PRESIDENTE COMITÉ CIENTÍFICO
Dr. Edgardo Schapachnik Dr. Horacio Daniel Solís
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