Receptor al N.M.D.A. y DOLOR Dr. Carlos Héctor Rodríguez Monti ...

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PRIMER SIMPOSIO VIRTUAL DE DOLOR, MEDICINA PALIATIVA Y AVANCES EN FARMACOLOGÍA DEL DOLOR Otro es el Zinc (Zn), el cual tiene su sitio de acción próximo al canal iónico, aunque no dentro de él, y afecta la facilidad conque el agonista N.M.D.A. puede acceder al lugar de acción. La glicina, el Zn y otras poliaminas participarían en la regulación alostérica del receptor. En el interior del canal iónico se encontraría el punto de unión de substancias como la fenciclidina, la que bloquea el ingreso de los cationes a la célula. Antagonistas del receptor al N.M.D.A.: Pueden clasificarse en: Competitivos y No Competitivos. Los Competitivos impiden directamente la unión del agonista al receptor, mientras que los No Competitivos actúan a nivel del sitio fenciclidina del receptor inhibiendo la apertura del canal iónico, dificultando así la entrada de Ca++ a la célula. Ejemplo del antagonista competitivo es el AP-5 (2 - amino - 5 - fosfopentanoato/2 - amino - 5), y del antagonista no competitivo es el MK-801 o Dizolcipina [(+) - 5 - metil - 10,11 - dihidroxi - 5H - dibenzo (a,d) cicloheptano - 5,10 - imina]. Si tomamos en cuenta al receptor AMPA, éste también tiene por lo menos un antagonista competitivo conocido como CNQX (6 - ciano - 7 - nitroquinoxalina - 2,3 - diona). Volviendo al receptor al N.M.D.A., tenemos otros antagonistas de tipo competitivo como el CPP (carboxipiperazina del ácido fosfónico), y antagonistas no competitivos muy conocidos como la KETAMINA. Antes de tratar con más detalle este último, veremos algunas características de los otros mencionados. La Dizolcipina (MK-801) disminuye en forma importante el volumen del infarto cerebral en los animales de experimentación y reduce de un 35 a un 54% la C.A.M. del isofluorano en los tests de percepción dolorosa, en dosis dependiente y produciendo nistagmus, ataxia y trastornos motores. El CPP, antagonista competitivo del receptor al N.M.D.A., produce los mismos efectos neuroprotectores y analgésicos que el MK-801 pero a dosis 5 a 10 veces menores que las que producen efectos motores o indeseables; se ha observado que el CPP administrado por vía intratecal en humanos disminuye el dolor de tipo neurogénico (relacionado con el fenómeno del “wind-up”). No modifica la sensación dolorosa pero impide la propagación dolorosa a los territorios vecinos y la prolongación en el tiempo con estímulos subumbrales. El CPP por vía intratecal, ante una difusión rostral, produce trastornos psicotomiméticos aproximadamente iguales que durante la administración I.V., en bolo y sin adyuvantes, de Ketamina, pero el efecto es transitorio y totalmente reversible. ANTAGONISTAS DEL RECEPTOR AL N.M.D.A.: KETAMINA: actúa en el sitio de la fenciclidina del receptor al N.M.D.A. en las sinapsis centrales. Es un antagonista no-competitivo que inhibe la actividad excitatoria promoviendo efectos analgésicos, anestésicos y “disociativos”. Una concentración plasmática de Ketamina de 100ng/ml. (mucho menor que la necesaria para los efectos anestésicos, de unos 700ng/ml.) produce efectos analgésicos. La Ketamina a dosis de 150 a 250 µg/Kg. (0.15 a 0.25 mg./Kg.) reducen la memoria del dolor conduciendo a una importante disminución en las necesidades de opiáceos en el postoperatorio inmediato. A elevadas dosis, la Ketamina tiene acciones a nivel del receptor σ (sigma), el cual se halla próximo al receptor al N.M.D.A. pero no es parte de su estructura. La Ketamina, como otros antagonistas del receptor al N.M.D.A., anula la hipersensibilización central sin alterar la respuesta habitual de las neuronas del asta posterior a la estimulación nociva. Produce un bloqueo del “feed-back +” que, por aferencias repetitivas breves de baja frecuencia que conducen a la sumación temporal provocando despolarización acumulativa y desbloqueo del Mg++, reitera la despolarización acumulativa desencadenando el “wind-up”; es decir, Previene el “wind-up”. La Ketamina y el dextrometorfan bloquean los canales, disminuyendo la respuesta del receptor al N.M.D.A., por lo que son útiles en el dolor de tipo inflamatorio y el neuropático. PRESIDENTE COMITÉ ORGANIZADOR PRESIDENTE COMITÉ CIENTÍFICO Dr. Edgardo Schapachnik Dr. Horacio Daniel Solís edgardo@schapachnik.com.ar solis@germania.com.ar
PRIMER SIMPOSIO VIRTUAL DE DOLOR, MEDICINA PALIATIVA Y AVANCES EN FARMACOLOGÍA DEL DOLOR A las dosis mencionadas de 150 a 250 µg/Kg. la Ketamina reduce simultáneamente el dolor, la alodinia mecánica y la sumación temporal de la alodinia mecánica en pacientes con Neuralgia Post- Herpética. La Ketamina administrada por vía endovenosa en bolos, previos a la incisión quirúrgica, de 0.5 mg./Kg./bolo más una infusión continua de 2 µg./Kg./min. de Ketamina en 24 Hs., y luego una infusión a la mitad durante 48 Hs., con controles en los días 1°, 3° y 7° postcirugía, producen una adecuada liberación del dolor postoperatorio, disminuyendo sensiblemente la cantidad de opiáceos y AINEs necesarios para tal fin. El concepto actual es que “los pacientes con una adecuada liberación del dolor postoperatorio durante la primera semana, presentarán una menor frecuencia de dolor crónico que aquellos con un pobre manejo del dolor postquirúrgico”. A dosis subanestésicas, la Ketamina posee efectos psicotomiméticos (dosis dependientes) como: empeoramiento cognitivo, mareos, disturbios de la agudeza visual y otros; por ello se plantea, según algunos estudios experimentales, la posibilidad de la administración por vía espinal, pues ésta evitaría dichos efectos colaterales sistémicos. Otros antagonistas del receptor al N.M.D.A.: Decíamos que antagonizar los sistemas de aminoácidos excitatorios del S.N.C. brinda un mejor manejo de la analgesia. La M.A.P. (Medicación Anestésica Previa), ésto es la medicación administrada previamente a la incisión quirúrgica, bloquea los receptores al N.M.D.A., inhibiendo los cambios plásticos que provoca la injuria en las sinapsis del S.N.C. La isquemia provoca fenómenos citotóxicos en el S.N.C. por vía directa o indirecta mediante la liberación de glutamato, generando vulnerabilidad neuronal. El bloqueo del sistema N.M.D.A. en neuroanestesia y otras situaciones conlleva una Protección cerebral. Los antagonistas del receptor al N.M.D.A. previenen el desarrollo de dolor, dato soportado por estudios sobre el proto-oncogen c-fos, el cual es un marcador de la nocicepción. Sin embargo, ellos remueven la hiperalgesia sin influir las respuestas de base. Previenen el desarrollo de la sensibilización central así como reducen la sensibilización central ya establecida. La abolición del “wind-up” se produce por bloqueo del “feed-back +” antes mencionado. Los antagonistas del receptor al N.M.D.A. y No al N.M.D.A. producen la reversión de la hiperalgesia térmica asociada a la tolerancia a los opioides. Tomemos en cuenta que el bloqueo de los ganglios simpáticos por los anestésicos locales promueve, a su vez, el bloqueo del mantenimiento dinámico de las fibras A-β y de la alodinia mecánica. Estos antagonistas, como la Dizolcipina (MK-801) y otros, poseen también efectos colaterales como amnesia y efectos fenciclidina-símiles del tipo sedación o psicotomimesis. ANALGÉSICOS LOCALES: por vía espinal producen una reducción no selectiva del “wind-up” mediado por el sistema N.M.D.A.. Utilizados como “preemptive analgesia” (analgesia preventiva), más dosis escalonadas de opioides, logran un adecuado control del dolor. Se ha demostrado un sinergismo potente entra las dosis umbrales de opioides con bajas dosis de antagonistas del receptor al N.M.D.A., tanto como con la administración de Lidocaína espinal y morfina. MORFINA Y OTROS OPIÁCEOS: La morfina es eficiente como analgésico de cebado, pierde efectividad luego de desencadenada la sensibilización central. La morfina tiene acciones a nivel presináptico y postsináptico. A nivel presináptico inhibe los canales de Ca++, mediado por la PK-A, con lo que se logra un bloqueo de la liberación de neurotransmisores; a nivel postsináptico estimula la activación de los canales de K+, lo que frena la despolarización progresiva y no se lleva a cabo el desbloqueo del receptor al N.M.D.A. con el ión Mg++. El receptor sigma opiáceo no reúne las condiciones características de un receptor opiáceo, pero provee analgesia por su relación con el canal iónico del receptor al N.M.D.A.; es un agonista fenciclidina (antagonizado por la naloxona), es decir, PRESIDENTE COMITÉ ORGANIZADOR PRESIDENTE COMITÉ CIENTÍFICO Dr. Edgardo Schapachnik Dr. Horacio Daniel Solís edgardo@schapachnik.com.ar solis@germania.com.ar
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