Receptor al N.M.D.A. y DOLOR Dr. Carlos Héctor Rodríguez Monti ...

PRIMER SIMPOSIO VIRTUAL DE DOLOR, MEDICINA PALIATIVA Y AVANCES EN 

FARMACOLOGÍA DEL DOLOR 

Receptor al N.M.D.A. y DOLOR 

Dr. Carlos Héctor Rodríguez Monti 

RECEPTOR AL N.M.D.A. y DOLOR. 

Principios generales y bases moleculares de la Comunicación intercelular. 

En la Biología existen dos tipos de organismos: los organismos unicelulares y los organismos 

multicelulares. La ameba, ejemplo de los primeros, es autónoma como para realizar todas las tareas que le 

permiten subsistir; pero la situación se complica en el caso de los segundos pues las variadas tareas que 

llevan a cabo estan distribuidas entre las diversas poblaciones celulares que forman sus tejidos y órganos. 

Para coordinar dichas tareas es imprescindible la existencia de mecanismos que permitan a las células 

comunicarse entre sí, a veces a través de grandes distancias. Es evidente que no habría habido evolución 

de los organismos multicelulares sin el desarrollo simultáneo de sistemas eficientes de comunicación 

intercelular. 

Existen distintas formas de comunicación: una es mediante el contacto físico entre las células 

(uniones “en hendidura” o “gap - junctions”), la cual permite, mediante la presencia de poros en los 

puntos de contacto celulares, el intercambio de constituyentes citoplasmáticos entre las células vecinas. 

Sus inconvenientes son que queda limitado a células adyacentes y el flujo de información es lento. Estos 

problemas se han resuelto en la mayor parte de los organismos superiores mediante el desarrollo de 

sistemas de comunicación entre las células que permiten la propagación rápida y a distancia de los 

mensajes: las hormonas del sistema endócrino y los neurotransmisores del sistema nervioso. En ambos 

casos, el lenguaje utilizado está representado por substancias químicas de diferente naturaleza. La 

principal diferencia entre los dos sistemas reside en el grado de proximidad que existe entre el mensaje y 

su destino. Una neurona envía señales discretas a un conjunto específico de células blanco: células 

musculares, glandulares y otras neuronas. Lo hace mediante la liberación, hacia dichas células, de 

substancias químicas denominadas neurotransmisores que actúan en milisegundos. Esta comunicación 

intercelular se produce en sitios específicos, las sinapsis, en las que las células están tan próximas que las 

separan distancias del orden de los 20 a 50 nm.. Por su parte, la acción del sistema endócrino es, 

generalmente, menos localizada, produciéndose ésta mediante la liberación glandular de las hormonas 

que, vehiculizadas por la sangre, pueden actuar en el transcurso de minutos a horas sobre células u 

órganos ubicados en cualquier lugar del organismo. Cada célula blanco está provista de mecanismos 

moleculares que le permiten reconocer en forma específica las señales destinadas a ella. Ambos sistemas 

de comunicación intercelular están, además, relacionados porque muchos de los mensajeros usados por el 

sistema endócrino son también empleados por las neuronas para comunicarse. 

Pero es a nivel molecular donde ambos sistemas actúan con gran similitud en la transmisión de 

sus señales. Sea cual fuere su origen, una señal química siempre debe ser “interpretada” por la célula 

blanco. Esta tares está a cargo de proteínas, los receptores celulares, cuya función es reconocer a la señal 

en forma específica y modificarse como resultado de ese reconocimiento. La estructura tridimensional de 

PRESIDENTE COMITÉ ORGANIZADOR PRESIDENTE COMITÉ CIENTÍFICO 

Dr. Edgardo Schapachnik Dr. Horacio Daniel Solís 

edgardo@schapachnik.com.ar solis@germania.com.ar



las proteínas no solo les permite unirse a las hormonas y a los neurotransmisores de modo selectivo y con 

alta afinidad, esto es cuando la señal está presente en muy bajas concentraciones, sino también cambiar de 

forma como resultado de ese reconocimiento. Ese cambio de forma determina, a su vez, una modificación 

en la función de la proteína. 

Diferentes moléculas actúan como hormonas: esteroides sintetizados a partir del colesterol, 

aminoácidos o sus derivados y péptidos. En general, las señales moleculares tienen una vida media muy 

breve porque, una vez que producen sus efectos, son rápidamente metabolizadas. La diferencia 

fundamental entre ellas radica en que las substancias esteroides y las hormonas tiroideas son hidrofóbicas 

(liposolubles), motivo por el cual atraviesan la membrana celular para contactar con su receptor en el 

interior de la célula, mientras que los péptidos y algunos aminoácidos son hidrofílicos y, por lo tanto, 

incapaces de atravesar la membrana celular, teniendo que tomar contacto con su receptor específico en 

ésta. 

Una vez detectado el mensaje proveniente del exterior, se activa una secuencia de señales que 

finalmente regulan algun proceso celular tal como la secreción, la contracción, el metabolismo, el 

crecimiento o la excitación y conducción de un impulso electro-químico dentro del sistema nervioso 

central. 

Durante la década de 1950 Earl Sutherland y sus colaboradores de la Universidad Case Western 

Reserve en los Estados Unidos de Norteamérica descubrieron que algunas hormonas no ingresan a las 

células sino que se fijan a receptores ubicados en las membranas donde desencadenan la producción de 

adenosín monofosfato cíclico (AMPc), pequeño nucleótido derivado del adenosín-trifosfato (ATP). Así 

quedaron establecidas las bases de la teoría que sostiene que los efectos hormonales se producen en dos 

etapas: la del reconocimiento y la de la respuesta. En la primera, la molécula misma de la hormona, el 

primer mensajero, se fija a su receptor específico situado en la membrana. En la segunda etapa, como 

resultado de esa fijación específica, por acción de la enzima adenilciclasa sobre el ATP, se genera en la 

misma membrana plasmática el AMPc, el segundo mensajero. Esta molécula es la que a su vez 

desencadena las modificaciones intracelulares que dan lugar a las manifestaciones objetivables de la 

acción hormonal. Esta teoría de los dos mensajeros ha sido corroborada con el tiempo, descubriéndose 

distintos tipos de receptores de membrana, distintos segundos mensajeros y la presencia de estos 

mecanismos tanto en la transmisión de señales hormonales como en la neurotransmisión. 

Sutherland suponía que el receptor y el efector, la enzima adenilciclasa, formaban parte de la 

misma estructura molecular, es decir que se trataba de una proteína capaz de reconocer a la hormona y al 

mismo tiempo de generar AMPc. Pero experimentos realizados a comienzos de la década de 1970 

demostraron que ambas funciones residen en proteínas diferentes. Martin Rodbell, trabajando con el 

investigador argentino Lutz Birnbaumer y otros colaboradores en los Institutos Nacionales de la Salud en 

Washington hallaron la clave de que, además de la hormona, es necesaria la presencia del guanosíntrifosfato 

(GTP) para que se produzca la activación de la adenilciclasa. A mediados de los ’70, Alfred 

Gilman y su grupo descubrieron que el proceso de activación del efector, la adenilciclasa, requiere la 

participación de un intermediario; ésto es, un tipo de proteína, también ubicada en la membrana 

plasmática, que tiene la capacidad de fijar GTP, por lo que se la denominó proteína G. Dicho de otra 

forma, el complejo hormona-receptor no actúa en forma directa sobre la adenilciclasa sino que requiere la 

participación de la proteína G, la que, a su vez, comunica la señal a la adenilciclasa. Estas investigaciones 

demostraron que la proteína Gs (estimulante) está constituída por tres unidades: alpha (α), betha(β) y 

gamma(γ), y que es capaz de oscilar entre una forma que contiene guanosín-difosfato (GDP, sin 

capacidad de activar la adenilciclasa) y otra que contiene guanosín-trifosfato (GTP, capaz de activar la 






adenilciclasa). En ausencia de la hormona o el neurotransmisor, casi toda la Gs esta en forma inactiva, es 

decir, unida al GDP. Solo el complejo hormona-receptor, no así el receptor desocupado, se fija a la 

proteína Gs, induce la liberación del GDP fijado a ella y permite la entrada del GTP. Al producirse la 

fijación del GTP, la subunidad α que lo contiene (Gsa - GTP) se disocia de la subunidad β-γ. Es el 

complejo Gsa - GTP el que activa la adenilciclasa. 

La terminación del efecto hormonal se debe a una actividad GTPásica intrínseca disminuyendo la 

afinidad de la Gsa por la adenilciclasa finalizando su actividad; a ésto se suma la metabolización de la 

hormona o del neurotransmisor en el espacio extracelular y complejos procesos como la fosforilación del 

receptor, siendo estos últimos responsables de la desensibilización (adaptación) del receptor a una 

exposición prolongada al substrato transmisor. Como sucede en muchos otros mecanismos de 

transducción de señales, la cascada de la adenilciclasa está diseñada para responder a cambios en la 

intensidad de los estímulos más que a su nivel absoluto. La adaptación resulta ventajosa porque permite 

que los receptores respondan a estímulos que van en aumento dentro de un amplio rango de niveles 

basales como ocurre con la hiperestimulación de las neuronas del asta posterior de la médula espinal. 

El segundo mensajero actúa fundamentalmente fosforilando las proteínas celulares. La mayor 

parte de las acciones del AMPc en las células eucariotas están mediadas por la acción de una única 

proteínquinasa de tipo A (PQ - A). Esta enzima clave en la fisiología celular consiste en dos cadenas 

regulatorias (R) y dos cadenas catalíticas (C). No estando presente el AMPc, el complejo R2C2 es 

catalíticamente inactivo. La fijación del AMPc a las cadenas regulatorias libera las cadenas catalíticas que 

tienen actividad enzimática propia. En algún punto de esta cadena, la información es transmitida por 

medio de pequeñas moléculas e incluso iones presentes en el citoplasma celular, segundos mensajeros 

cuya difusión permite que la señal se propague rápidamente en el interior de la célula. El número de 

segundos mensajeros es relativamente limitado, es decir que las señales internas que utilizan las células 

son sorprendentemente universales. Sin embargo, los mensajeros conocidos son capaces de regular una 

gran variedad de procesos bioquímicos lo que se manifiesta en cambios sutiles en el funcionamiento de la 

célula. 

El complejo substrato - receptor también puede inhibir funciones celulares interactuando con una 

proteína G inhibitoria (Gi). Asimismo, una misma señal puede tener distintos efectos dependiendo del 

receptor involucrado. La inhibición puede producirse por la fijación directa del Gi a la adenilciclasa o por 

la fijación del complejo Gi - βγ a la Gs - GTP. 

Las proteínas G, con más de 20 variedades descriptas, acoplan la activación de más de 100 

receptores diferentes en la superficie celular con los efectores intracelulares expuestos en la cara interna 

de la membrana celular como, a modo de ejemplo, la adenilciclasa, la fosfodiesterasa y canales iónicos. 

Naturaleza estructural y química de los receptores celulares. 

Existen tres superfamilias de receptores que participan en los procesos de reconocimiento a través 

de la membrana: 

1). Canales iónicos que resultan de la asociación de subunidades proteicas, cada una de las cuales 

contiene varios segmentos que atraviesan la membrana. La fijación del ligando o señal específica, como 

en el caso de los neurotransmisores, abre el canal y permite el pasaje de los iones hacia dentro o hacia 

fuera de la célula. 

2). Receptor 7 - TMS (7 - transmembrane segments) o “serpentina” que atraviesa la membrana y 

utiliza el sistema de transducción de las proteínas G, posee un extremo amino extracelular en el que se 

encuentra el sitio de reconocimiento específico para la señal y un extremo carboxilo citoplasmático que 

tiene la capacidad de reconocer a las proteínas G. 






3). Receptores catalíticos que tienen un solo segmento que atraviesa la membrana. Son proteínas 

que, además del segmento transmembrana, poseen un dominio globular en cada uno de sus extremos 

ubicados en ambas caras de la membrana, siendo el extracelular el sitio de reconocimiento del ligando 

mientras que el intracelular es el extremo catalítico que puede ser una tirosínquinasa o una guanilciclasa. 

Otros sistemas de transducción de señales neurohormonales. 

A). Transductores activados por receptores 7 - TMS (serpentina). 

1). La cascada del fosfatidil - inositol. 

Los receptores “serpentina” pueden interactuar con otras proteínas G y así activar las cascadas de 

otros segundos mensajeros. La fijación de otras hormonas o neurotransmisores a su receptor, con la 

intervención de proteína G, activa la fosfolipasa C, también ubicada en la membrana. Esta enzima 

hidroliza el fosfatidil - inositol 4,5 - difosfato y genera dos mensajeros intracelulares: el inositol - 

trifosfato (IP3) que abre los canales de calcio en el retículo endoplasmático y determina la elevación de 

los niveles de calcio libre en el citoplasma, y el diacilglicerol (DAG), activador de la proteínquinasa C, 

que fosforila residuos de serina y treonina en las proteínas blanco. Éste es un mecanismo de transducción 

ampliamente difundido. Por comparación, este sistema de interpretación tiene mucho en común con aquel 

en el que participa el AMPc, pues en los dos la molécula receptora está ubicada en la superficie de la 

célula y, en la cara citoplasmática de la membrana, transmite información a través de ella por medio de 

una familia de proteínas G que se activan cuando se unen al GTP. En ambas vías, las proteínas G activan 

una enzima “amplificadora” en la superficie interna de la membrana que convierte moléculas precursoras 

en segundos mensajeros. Estos precursores son altamente fosforilados. El amplificador adenilciclasa 

convierte al ATP en AMPc mientras que el amplificador fosfolipasa C convierte al fosfatidilinositol, 

presente en la membrana, en IP3 y DAG. Las etapas finales de ambas vías son similares: los segundos 

mensajeros hacen que las proteínas celulares cambien su estructura de una forma tridimensional inactiva a 

otra activa. Aquí los segundos mensajeros pueden actuar a través de dos mecanismos: uno directo, donde 

se fija directamente al componente regulatorio de la proteína y así determina el cambio de su 

conformación (ej.: fijación del calcio a la troponina C del músculo estriado), y otro indirecto, más común, 

mediante el cual activa una enzima, la proteínquinasa, que a su vez fosforila una proteína, induciendo a 

ésta a cambiar su forma y, por lo tanto, su función. 

2). Calcio. 

Las células eucariontes mantienen en forma activa una baja concentración intracitoplasmática de 

ión Ca2+. La fijación de ciertos ligandos a sus receptores en la membrana plasmática puede causar un 

incremento transitorio en el Ca2+ citoplasmático que, a su vez, puede activar un gran número de procesos 

tales como la contracción muscular, secreción celular o la hiperexcitación neuronal que prolongará una 

sensación dolorosa. El aumento brusco en los niveles de Ca2+ citoplasmático, convirtiéndose en señal 

efectiva, puede producirse a través de dos mecanismos: el AMPc puede activar la apertura de los canales 

de calcio ubicados en la membrana plasmática, permitiendo el ingreso de calcio extracelular (en 4 veces 

mayor concentración que el intracelular), o mediante el IP3, derivado del fosfatidilinositol, que se fija, en 

las membranas del retículo endoplásmico, a canales específicos que permiten el pasaje del Ca2+ hacia el 

citoplasma. Una vez aumentada la concentración intracelular del calcio, se traduce a un conjunto de 

proteínas fijadoras de Ca2+ que, a su vez, regulan muchos procesos celulares a través de la activación de 

enzimas, bombas de la membrana y otras proteínas blanco. Existen más de 170 proteínas, entre las que 

podemos mencionar: la proteínquinasa C, la calmodulina, la parvalbúmina, la troponina C y las anexinas. 

Cuando se unen al Ca2+, esas proteínas cambian su conformación, lo que les permite activar a las 






proteínas blanco. Esos complejos proteína - Ca2+ se fijan a ciertos segmentos de las proteínas blanco 

cargados positivamente, los fosforilan y, de esa forma, modifican su actividad biológica. 

B). Receptores provistos de actividad enzimática. 

Hay algunas proteínas receptoras que no sólo poseen la capacidad de reconocer en forma 

específica las señales sino que también tienen actividad enzimática. Ésto es, la molécula tiene dos 

porciones: una receptora que mira hacia el exterior de la célula y otra catalítica que se encuentra en la cara 

citoplasmática. Cuando la señal se fija a la porción receptora se produce un cambio conformacional que 

activa la capacidad catalítica del extremo citoplásmico, lo que significa que, a diferencia de los 7 - TMS, 

estos receptores son simultáneamente receptores y enzimas. 

Los dos tipos principales son: las guanilciclasa receptores y las tirosinaquinasa receptores. Las 

guanilciclasas receptores, que generan GMPc como resultado de la fijación de la señal, pueden estar 

fijadas a las membranas (receptor al péptido natriurético atrial) o libres en el citoplasma (receptor al óxido 

nítrico). Las tirosinaquinasas receptores, vinculadas a la acción de péptidos relacionados con el 

crecimiento celular, fosforilan residuos de tirosina en las proteínas blanco y así activan directamente a las 

proteínas responsables del crecimiento y diferenciación celular. 

Receptor al N.M.D.A. 

Estructura del receptor al N.M.D.A.: (receptor al N: Metil - D - Aspartato). 

Es una macromolécula con varios sitios específicos, a saber: 

a). uno destinado a la unión con ligandos agonistas como el glutamato, el aspartato y otros 

químicamente afines, como el L - homocisteato; 

b). en la vecindad, un canal iónico con permeabilidad selectiva al calcio, al sodio y al potasio, es 

decir, se acopla a un canal catiónico voltaje-sensible, en estado normal bloqueado por un ión magnesio; 

c). en el interior del canal iónico se encontraría el punto de unión de substancias como la 

fenciclidina, la cual bloquea el ingreso de los cationes a la célula; 

d). otros sitios de unión con afinidad con la glicina, otras poliaminas y el zinc, las que 

participarían en su regulación alostérica; 

e). un complejo receptor - ionósfero, como parte estructural de la membrana neuronal o ubicado 

en el interior del citoplasma celular. 

Los receptores al N.M.D.A. se encuentran ubicados con mayor concentración en la lámina II de 

Rexed del asta posterior de la médula espinal, Se encuentran en condiciones de relacionarse con sus 

agonistas (aminoácidos excitatorios), los cuales están difusamente distribuidos por todo el sistema 

nervioso, interactuando con otros neurotransmisores, particularmente en mayores concentraciones en las 

terminaciones nerviosas de las fibras córticoestriadas, córticocorticales y en el hipocampo. Las fibras 

aferentes primarias amielínicas contienen una gran variedad de substancias neuroactivas. 

Mecanismo de acción del receptor al N.M.D.A.: 

La unión del receptor al N.M.D.A. con sus agonistas (glutamato / aspartato) induce la producción 

de alteraciones estructurales del canal iónico (apertura) llevando a un aumento del pasaje de calcio al 

interior de la célula y estimulando la liberación de Ca++ iónico de los depósitos citoplasmáticos 

provocándose, por ambas vías, un aumento del Ca++ libre intracelular. El Ca++ actúa como un co-factor 

de las enzimas que se desempeñan como 2° mensajeros en la actividad excitatoria. Se postulan dos 

teorías: 

1). El aumento de Ca++ intracelular estimularía la actividad de las cadenas químicas relacionadas con la 

Proteínquinasa C (PK - C), presente en el interior de la mayoría de las neuronas, y con la Proteínquinasa 






A (PK - A), dependiente del AMPc; éstas dos serían las responsables finales de los cambios químico - 

metabólicos neuronales como trastornos de la memoria, muerte neuronal o la facilitación dolorosa. 

2). Ante la excitación del receptor al N.M.D.A., se estimula la formación y actividad del complejo Ca++ - 

calmodulina, que actúa como cofactor de la óxido nítrico sintetasa (ONS), desarrollando un aumento de la 

producción de óxido nítrico (ON), desencadenándose así los cambios metabólicos neuronales excitatorios. 

¿Será el ON el verdadero 2° mensajero? 

Habíamos comentado ya que el receptor al N.M.D.A. se encuentra normalmente bloqueado por 

niveles fisiológicos de ión magnesio, lo que impide que el L - glutamato u otros aminoácidos excitatorios 

puedan actuar sobre él. Pero si la membrana celular es despolarizada por un neuropéptido, como la 

substancia P, salta la barrera de Mg++ permitiendo la entrada a la célula de iones Na+ y Ca++, 

prolongándose así la despolarización. La substancia P mencionada es un neuropéptido de 11 aminoácidos, 

y existe otro péptido neuromediador de 37 aminoácidos conocido como C.G.R.P. (Calcitonin Gene - 

related Peptide) que también produce efectos similares a los de la substancia P en cuanto al desbloqueo 

del receptor al N.M.D.A. bloqueado por el Mg++. Los aminoácidos neurotransmisores del S.N.C., L - 

glutamato y L - aspartato, se encuentran en elevadas concentraciones en todo el neuroeje y poseen gran 

actividad excitatoria, evidenciada sobre sus receptores específicos una vez despolarizada la membrana 

celular. Esos receptores son: a). al kainato (bloqueado por el kainato lactonizado), b). al quiscualato 

(bloqueado por el 6 - ciano - 7 - nitroquinoxalina - 2,3 - diona [CNQX]), y c). al N.M.D.A.. Sin embargo 

estos aminoácidos excitatorios pueden actuar sobre receptores No al N.M.D.A. como el AMPA o el 

receptor metabotrópico. El AMPA (alpha - amino - 3 - HO - 5 - metil - 4 - amino - isoxazolopropiónico) 

parece establecer el nivel basal de nocicepción y transmite firmemente la intensidad y la duración del 

estímulo periférico, jugando un rol similar en la mayoría de las neuronas del S.N.C.; así, los antagonistas 

pueden producir variados efectos colaterales. El receptor metabotrópico es menos conocido, pero puede 

acrecentar los efectos de los receptores AMPA y al N.M.D.A.. Los receptores No al N.M.D.A. median la 

activación breve de las neuronas de segundo orden por parte de las fibras aferentes primarias de pequeño 

diámetro. Por último, recordemos que el receptor al N.M.D.A. no participa en la “actividad normal” de 

los circuitos del dolor, especialmente por el hecho de que el canal está bloqueado por los niveles 

fisiológicos de Mg++. Es a través de la cooperación entre los neuropéptidos espinales y el glutamato que 

se logra desencadenar la despolarización que producirá la remoción del Mg++, activándose el complejo 

N.M.D.A., habilitándose el flujo de Na+ y Ca++, incrementándose la despolarización neuronal, llevando 

a éstas a un elevado nivel de excitabilidad. De aquí se va deduciendo que el receptor al N.M.D.A. juega el 

rol de pivote en la estimulación de prolongados estados de dolor mediante incremento, prolongación y 

alteración de la actividad en el circuito nociceptivo de la médula, conduciendo finalmente a estados de 

hiperalgesia y alodinia que luego describiremos. Esa colaboración a la que hacíamos referencia está dada 

por la actividad de la substancia P estimulando los receptores NK - 1 (Neurokinina - 1) lo que produce 

una despolarización lenta y prolongada de la membrana celular que facilita el flujo de Ca++ desde el 

exterior hacia el interior de la célula. Debemos mencionar, además, otra substancia, taquikinina como la 

substancia P, denominada Neurokinina - D, que actúa sobre receptores NK - 2 postsinápticos. Además 

hay que tener en cuenta la existencia de un mecanismo de retroalimentación positiva (Feed-back +) que 

protagonizan estos aminoácidos excitatorios y la substancia P como responsables indirectos, a través de la 

activación de diversas enzimas, de la liberación de Ca++ intracelular y de la descomposición química de 

proteínas substratos específicos que terminan estimulando la liberación de más neurotransmisores. Esto 

último, explicado de otra forma, implicaría que la célula despolarizada y más sensible al glutamato 

produce un desbloqueo del canal iónico del receptor al N.M.D.A., bloqueado por el Mg++, permitiendo el 

ingreso de Ca++ y la posterior activación de la Proteínkinasa - C y la óxido nítrico sintetasa (ONS), 

fosforilando numerosas proteínas y actuando sobre el complejo receptor - canal N.M.D.A., frenando aún 






más el bloqueo por Mg++, aumentando la sensibilidad al glutamato y manteniendo la despolarización de 

la membrana celular. El desbloqueo del canal iónico bloqueado por el Mg++ conduce a la producción de 

ON, aumentando la plasticidad de la medula espinal y conduciendo a lo que se conoce como hiperalgesia 

que luego comentaremos. Por último, tomemos en cuenta que se han reconocido dos tipos de 

componentes en la estimulación de las neuronas del asta dorsal por los aferentes primarios: componentes 

rápidos y componentes lentos. La substancia P imita al componente lento, con su liberación dependiente 

de la intensidad y frecuencia de la descarga, y los aminoácidos excitatorios son mediadores del 

componente rápido. El glutamato actúa sobre el receptor AMPA a 0.010 mseg., y sobre el receptor al 

N.M.D.A. a 0.100 mseg.; en cambio, la Neurokinina A y la substancia P se miden en segundos. La 

función de todo esto es la localización, duración e intensidad del estímulo. La substancia P se une 

preferencialmente al receptor NK - 1, la neurokinina - A lo hace al receptor NK - 2 y la neurokinina - B se 

une al receptor NK - 3. 

Fisiología del receptor al N.M.D.A.: 

Los aminoácidos - neurotransmisores controlarían la estabilidad y eficiencia de las sinapsis y 

proveen a las neuronas postsinápticas de elementos químicos para su maduración y supervivencia. 

Durante el desarrollo del neuroeje los receptores al N.M.D.A., mediante estímulos del glutamato y del 

aspartato, modularían la plasticidad neuronal, lo que derivaría en el mantenimiento de la actividad 

eléctrica necesaria para el aprendizaje y la evolución de la memoria. Cuando los receptores son activados 

se produce el ingreso brusco de cationes estimulándose fuertes impulsos eléctricos por un lado y 

sosteniéndose la despolarización por otro; estos dos procesos están involucrados en el mantenimiento de 

una actividad neuronal rítmica y en la modulación de la eficiencia y la plasticidad sináptica, lo que 

equivale a la capacidad de los aminoácidos de inducir cambios en la eficacia de las sinapsis, potenciando 

acciones excitadoras aún cuando el estímulo inicial ya no se encuentre actuando. 

La liberación de neurotransmisores de manera repetitiva y exagerada induce la producción de 

desórdenes neuroquímicos que llevan a alteraciones importantes en las sinapsis y en el metabolismo 

neuronal, lo que está íntimamente relacionado con la modulación del dolor, la protección cerebral 

durante la isquemia y el desarrollo de algunas enfermedades neuropsiquiátricas. 

Si tomamos en cuenta que durante el envejecimiento hay alteración de la actividad de los sistemas 

neurotransmisores centrales, así como se ven afectadas la transmisión por catecolaminas y disminuye la 

síntesis de GABA en varias regiones, con cambios muy importantes en los sistemas colinérgicos, también 

se ven trastornos en la actividad del glutamato el cual, a través del receptor al N.M.D.A. y mediante la 

potenciación de larga duración (LTP: Long term potentiation), está vinculado con el engrama de la 

memoria. Por ejemplo, en la Demencia Senil tipo Alzheimer se detecta una gran disminución de 

receptores al N.M.D.A.; hay una caída del 60% del Bmáx. en las capas corticales externas y en las 

regiones CA1 y CA2 del hipocampo, así como una disminución del 90% en el estrato piramidal. La gran 

pérdida de receptores al glutamato en estas zonas puede relacionarse con las deficiencias de aprendizaje y 

memoria características de esta enfermedad. 

Por último, si existe un exceso de glutamato habrá una hiperactividad de la corteza asociativa y en 

las neuronas piramidales del hipocampo que no podrán mantener niveles normales de hiperpolarización 

estimulándose la activación de canales voltaje - sensibles al N.M.D.A., lo que volverá a las células más 

sensibles aún a las influencias excitatorias, provocándose muerte celular. 

Recordemos, una neurona en reposo (no despolarizada) permanece bloqueada por niveles 

fisiológicos del ión Mg++ y, por ende, no participa en los mecanismos de dolor fisiológico. 

Resumiendo, algunas funciones conocidas del receptor al N.M.D.A. son: 

a). modulación del dolor, 

b). protección cerebral, 






c). algunas funciones cerebrales superiores como aprendizaje y memoria, 

d). plasticidad visual, 

e). participación en funciones motoras, y 

f). relación con mecanismos de la epilepsia. 

Fisiopatología del receptor al N.M.D.A.: 

Como ya hemos estado comentando, las alteraciones de síntesis del receptor al N.M.D.A. tendrían 

relación con algunas enfermedades degenerativas del S.N.C., como la Demencia Senil de Alzheimer. 

Otro proceso importante es la citotoxicidad. El receptor al N.M.D.A. activado permite un 

aumento del Ca++ intracelular que estimula, directa o indirectamente, las proteínkinasas intracelulares, 

produciéndose destrucción de cadenas de aminoácidos, en su mayoría constituyentes de proteínas que 

intervienen en el transporte de energía, fundamentalmente en los procesos anaeróbicos. La proteínkinasa - 

C activada, ante una disminución crítica del oxígeno, afecta a la neurona con una menor tolerancia al 

descenso de oxígeno, dando lugar a una mayor vulnerabilidad al hipoflujo. La liberación difusa de 

glutamato, actuando sobre sus receptores al N.M.D.A. en el S.N.C., debido a trastornos microcirculatorios 

agudos o crónicos, provoca citotoxicidad y, posteriormente, muerte celular. La hipoxia - isquemia, el 

estado epiléptico y la hipoglucemia, la enfermedad de Parkinson, la intoxicación alcohólica y su resaca, la 

enfermedad de Alzheimer y los síndromes de dolor crónico son solo algunos de los importantes 

desórdenes neurológicos clínicos con un rol patogénico mayor a cargo de los aminoácidos que producen 

excitotoxicidad neuronal, llevando a la muerte celular. 

Para monitorear la actividad de las neuronas y correlacionar su actividad con el comportamiento 

del dolor, hay experimentos que demuestran que el proto-oncogen c-fos, el homólogo celular de un 

oncogen viral, es inducido en neuronas que están activas. La mejor correlación entre el comportamiento 

del dolor y la expresión de la proteína c-fos se encontró en la lámina V y en el cuerno ventral. La 

actividad en estas regiones es particularmente importante, y posiblemente necesaria, para la expresión del 

comportamiento doloroso. 

Receptor al N.M.D.A. y MODULACIÓN DEL DOLOR. 

Fenómeno de “Wind - up”: 

Lorne Mendell, en 1966, lo describió como una descarga exagerada por estimulación repetitiva de 

fibras C. También se lo define como una sumación temporal aditiva, es decir un incremento progresivo 

de las respuestas de fibras C a un estímulo repetitivo. Lo que se tiene en claro es que si una neurona que 

media la nocicepción en el asta posterior de la médula es excitada en forma repetitiva mediante un 

estímulo de suficiente intensidad como para activar las fibras C, con el tiempo la frecuencia de descarga 

de esa neurona aumentará en forma dramática. La percepción del dolor aumentará concomitantemente. El 

proceso se denomina sensibilización central o “Wind - up”. El “Wind - up” ocurrirá en ausencia de 

sensibilización de los receptores periféricos. El “Wind - up” puede aumentar las respuestas de las 

neuronas del asta posterior hasta 20 veces, tanto en magnitud como en duración. Dichas respuestas 

pueden continuar aún después de haber cesado el estímulo periférico. 

No debemos confundir sensibilización central o periférica con hiperalgesia primaria o secundaria. 

La hiperalgesia, como veremos luego, es la respuesta clínica del paciente (hecho clínico), mientras que la 

sensibilización es la respuesta de una fibra nociceptiva aferente (hecho fisiopatológico). 

Por lo tanto, podemos decir que el fenómeno del “Wind - up” está íntimamente relacionado con el 

proceso conocido como memoria del dolor. 






Se ha observado experimentalmente que la administración espinal de glutamato o aspartato 

producen hiperalgesia e hiperexcitabilidad, desencadenando una sensibilización neuronal central; pero el 

aumento en la sensibilización de aferentes nociceptivos primarios en la vecindad de la injuria, conocido 

como sensibilización periférica, puede conducir a una sensibilización central. La estimulación repetitiva 

de las fibras C actuando sobre los receptores al N.M.D.A. y No al N.M.D.A. (kainato y quiscualato) 

provoca estados hiperexcitables y la sensibilización central. En definitiva, la patogénesis del dolor es, en 

parte, un reflejo de la capacidad de las neuronas centrales para desarrollar cambios dinámicos en sus 

propiedades de respuesta y disparar el fenómeno denominado plasticidad funcional. 

Existe una cascada de eventos que sirve para facilitar la respuesta a los estímulos periféricos 

subsiguientes; consta de sistemas primarios y secundarios. Los sistemas primarios están representados 

por: a). fibras aferentes primarias C , que liberan péptidos (substancia P y C.G.R.P.) y aminoácidos 

excitatorios (glutamato) produciéndose una excitación en neuronas de segundo orden; b). facilitación 

espinal e hiperalgesia definida conductualmente (“Wind - up”), la que puede ser bloqueada por 

antagonistas de los receptores al N.M.D.A. y de NK - 1, opioides y ciertos A.I.N.E.s, y c). influjo iónico 

de tejidos lesionados, donde la sensibilización de las neuronas de transmisión del asta posterior producen 

aumento de la descarga espontánea de impulsos y aumento de la respuesta a estímulos nocivos (vía fibras 

A-δ y C) y a estímulos inocuos (vía fibras A-β). Es decir, el “wind - up” sería el mecanismo central para 

el incremento a largo plazo de la nocicepción o memoria del dolor ya descripta. Los sistemas secundarios 

están representados fundamentalmente por las prostaglandinas y el óxido nítrico. Con respecto a las 

prostaglandinas, la PG-E2 en cantidades elevadas induce la liberación de sP desde las fibras C 

provocándose hiperalgesia así como por estímulo agonista NMDA medular; esta hiperalgesia es inhibida 

tanto por los antagonistas del receptor al N.M.D.A. como por el bloqueo de la ciclooxigenasa inducida 

(iCOX) medular. Por el otro lado encontramos al óxido nítrico. Este último fue tomado en cuenta a partir 

de los trabajos de Furchgott y Zawadzki (Nature, 1980; 288: 273-6), quienes trabajando en la Universidad 

del Estado de Nueva York descubrieron que el endotelio era esencial para la acción vasodilatadora de la 

acetilcolina produciéndose, al activar los receptores muscarínicos de células endoteliales, la liberación de 

un factor de relajación derivado del endotelio (E.D.R.F., en inglés) el cual, hoy se sabe, es el mismísimo 

óxido nítrico; éste es un gas con propiedades de radical libre del nitrógeno y gran afinidad por el hierro 

ferroso de las hemoproteínas, se libera en forma continua y tiene una vida media breve (6 a 10”) siendo 

destruído por la hemoglobina y el anión superóxido. Es uno de los sistemas más antiguos en la escala 

zoológica, más aún que el sistema renina - angiotensina. Cómo será la importancia que se le ha 

adjudicado que la revista Science la declaró “molécula del año” en 1992. Los receptores biológicos del 

óxido nítrico (ON) son proteínas y enzimas celulares que contienen hemo, fundamentalmente la 

guanilciclasa, activándose la síntesis de cGMP. Las acciones biológicas conocidas son: vasodilatador 

(mediante propiedades relajantes del músculo liso vascular), antiagregante e inhibidor de la adhesión 

plaquetaria, inhibidor de la mitogénesis, efector inmune capaz de eliminar muchos patógenos, mediador 

de la hipotensión en la sepsis, interviene en la regulación de la respiración celular (mediante acción sobre 

enzimas y substratos de la cadena respiratoria mitocondrial) y neurotransmisor incluso interviniendo en el 

mecanismo de la memoria (probablemente vía receptor al N.M.D.A.) además de neuromediador 

autonómico en el S.N.C. y el S.N.P. Se encontraría principalmente en la corteza cerebral, el hipocampo, el 

cerebelo y la región dorsal de la médula espinal. A nivel central se relacionaría con la protección neuronal 

(plasticidad sináptica), pero elevadas concentraciones producen toxicidad neuronal. Tiene importancia en 

la Epilepsia, la enfermedad de Huntington, la hiperalgesia y en el síndrome de abstinencia morfínico. El 

ON es sintetizado durante la transformación de la L - arginina en citrulina mediada por la óxido nítrico 

sintetasa coadyuvada por el complejo Ca2+ - calmodulina. Existen 3 isoformas de la óxido nítrico 

sintetasa (ONS): tipo I (neuronal), tipo II (inducible) y la tipo III (endotelial). La enzima constitutiva 






(cONS) es estimulada por: “shear stress” (fuerza física), acetilcolina, trombina, histamina, bradiquinina, 

endotelina, nucleótidos de adenina (ATP), productos derivados de las plaquetas (PAF: factor activador de 

las plaquetas) y por la substancia P. La enzima inducida (iONS), en cambio, es producida por el estímulo 

de la acción de las citoquinas y los autacoides, vía interferón γ, factor de necrosis tumoral (TNF) y la 

interleukina - 1 (IL - 1). Tomemos en cuenta que los corticoides inhiben la inducción de la enzima pero 

no las acciones del ON. La L - N - Monometil arginina (L-N-MMA), análogo de la arginina, está en fases 

de estudio con respecto a su capacidad de inhibición de la ONS. Recordemos que la inactivación del ON 

se produce por la hemoglobina, la que tiene 3.000 veces superior afinidad por éste que por el oxígeno, y 

por el anión superóxido, que tiene altísima velocidad de reacción con el ON, convirtiéndolo en 

peroxinitrito. Como ya hemos mencionado, la estimulación de los receptores No al N.M.D.A., con la 

consiguiente despolarización de membrana y el desbloqueo del receptor al N.M.D.A. bloqueado por el 

Mg++, estimulan la producción de ON, aumentando la plasticidad de la médula espinal y desarrollándose 

hiperalgesia. También se ha observado que los aminoácidos excitatorios, al estimular el receptor al 

N.M.D.A., elevan la concentración de proteínkinasas y de ON intracelulares, desarrollándose así la 

tolerancia, dependencia e hiperalgesia térmica asociada a opiáceos, observándose además la 

hiperalgesia térmica inducida por daño nervioso periférico. 

Otra forma de expresar este tema es a través del concepto de SENSIBILIZACIÓN CENTRAL. A 

partir de estímulos repetidos con suficiente intensidad para excitar las fibras C se produce un aumento de 

la frecuencia de descarga de la neurona nociceptora en la médula espinal, aumentando así la percepción 

del dolor (“Wind - up”). Ésto se manifiesta por: 

1). Cambios en el umbral: disminución - que genera alodinia, 

2). Cambios en la respuesta: aumento - que produce hiperalgesia, 

3). Cambios en el patrón temporal de la respuesta limitado en el tiempo: estímulo nociceptivo y 

dolor prolongado, 

4). Cambios espaciales: expansión del campo reactivo, lo que lleva a respuestas en áreas mucho 

más amplias. 

Presenta dos fases: 

1). Fase de inducción: aquí intervienen: a). fibras finas amielínicas C; b). glutamato, actuando 

sobre los receptores ionotrópicos al AMPA y al N.M.D.A. y sobre los receptores metabotrópicos; c). 

substancia P, que actúa en los receptores NK - 1, y d). neurokinina - A, actuante sobre los receptores NK- 

2. 

Las fibras C poseen potenciales complejos conocidos como PPEL (Potenciales Postsinápticos 

Excitatorios Lentos) que duran hasta 20” (duración 1.000 veces mayor que los PPEL de las fibras A); 

éstos tienen varios componentes: 

a). Componente más temprano (duración hasta los 10 mseg.); ej.: glutamato estimulando al 

receptor AMPA; 

b). Componente más tardío (duración aprox. de 5”); ej.: glutamato estimulando al receptor al 

N.M.D.A. y el metabotrópico, y 

c). Componente más prolongado (duración mayor o igual a 20”), mediado por taquikininas, 

substancia P y neurokinina - A. 

Los PPEL de duración prolongada tienen implicancia en los procesos sensoriales. Las aferencias 

repetitivas breves de baja frecuencia llevan a una sumación temporal produciendo una despolarización 

acumulativa (progresiva e incremental), lo que inhibe el bloqueo del receptor al N.M.D.A. por parte del 

ión Mg++, generando así una mayor despolarización acumulativa (feed - back +). Ésto es, la sumación de 

potenciales sinápticos evocados de las fibras C inducen un cambio en la excitabilidad de las neuronas 

medulares favoreciendo que las aferencias subsiguientes se vean facilitadas por períodos prolongados aún 






después del fin de las aferencias de fibras C. La acción sinérgica de los segundos mensajeros en las 

neuronas del asta posterior, ésto es, influjo intracelular de Ca++ estimulante de la PK - C y la ONS más la 

activación de enzimas intracelulares como la fosfolipasa-C (PL-C) y la activación de la proteína G, 

produce facilitación heterosináptica. Aquí llegamos a una noción, que luego ampliaremos, que plantea a 

la Hiperalgesia primaria como un evento periférico y a la Hiperalgesia secundaria como un evento 

central. 

2). Fase de mantenimiento: una vez que se ha desarrollado la sensibilización central, persiste por 

un tiempo relativamente largo después de que la causa desencadenante ha desaparecido, lo que plantea la 

dificultad de algunos medicamentos para el bloqueo de este proceso una vez instalado, ya sea porque no 

lo logran o porque lo limitan al costo de la utilización de dosis mucho mayores que las habituales, hecho 

que discutiremos más adelante. 

En definitiva, las fibras C excitadas o estimuladas producen un efecto estimulante directo o 

favorecen un estado de facilitación central para determinado nivel de impulsos de fibras C generando así 

la descarga exagerada de las NARD (Neuronas de Amplio Rango Dinámico). 

Retomando un poco el concepto previamente mencionado sobre la hiperalgesia, podemos 

definirlo así: 

a). Hiperalgesia primaria: está caracterizada por una exagerada respuesta a estímulos 

nociceptivos en el área de injuria tisular causada por la producción y liberación de un considerable 

número de substancias algógenas llamado “sopa sensibilizante” (“sensitizing soup”) compuesto por: 

prostaglandinas, K+, H+, leucotrienos, bradiquinina, serotonina, histamina y neuropéptidos, los cuales 

incrementan los mecanismos de las terminales periféricas de neuronas sensoriales primarias nociceptoras 

de alto umbral. Este fenómeno es de sensibilización periférica y contribuye a la sensibilidad para el dolor 

en la inmediata vecindad del tejido lesionado. 

b). Hiperalgesia secundaria: es la distribución de la hipersensibilización relacionada al tejido no 

injuriado y como resultado de sensibilización central de las neuronas del asta dorsal medular. Ésto causa 

una expansión de campos receptivos (“up - regulation”), disminución del umbral doloroso y un aumento 

en la magnitud y duración de la respuesta para el estímulo supraumbral de estas células. 

Recordemos que los mecanismos sinápticos, responsables de la sensibilización central, comienzan 

con potenciales sinápticos lentos generados por fibras A-δ y C en las neuronas del asta dorsal. Estos 

potenciales llegan a durar 20” como resultado de la coliberación, por el axón terminal nociceptor central 

del cordón espinal, del aminoácido excitatorio glutamato, de neurokinina-A y de substancia P, actuando 

sobre el receptor al N.M.D.A. y los receptores taquikininas, respectivamente. Esta larga duración lleva a 

la sumación durante estímulos nociceptivos de baja frecuencia y repetidos; así, pocos segundos de ingreso 

por fibras C nociceptivas resultan en varios minutos traducidos en despolarización sináptica en neuronas 

del asta dorsal espinal. Los receptores al N.M.D.A. y taquikininas activados estimulan la entrada de 

Ca++, y las proteínas G y el GTP producen un incremento en los segundos mensajeros. Ésto altera la 

actividad de proteínkinasa, de iónes Ca++ y de enzimas que son fosforiladas. El receptor al N.M.D.A., 

feed-back + mediante, con la proteínkinasa activada, incrementa su eficacia para reducir la susceptibilidad 

al bloqueo por el ión Mg++, lo cual altera la expresión génica. 

En lo que se refiere a la Transición de dolor agudo a dolor crónico podemos tomar en cuenta los 

siguientes hechos: a). la sección neural lleva a la producción de dolor neuropático, pero también éste 

puede verse en la Diabetes mellitus, el Herpes zóster y el Alcoholismo crónico. La injuria nerviosa 

produce un gran incremento de la ONS o la ONS-mRNA y de la ONS/NADPH. El aumento subsiguiente 

del ON conduce a un aumento del flujo sanguíneo que puede promover la regeneración y mejorar la 

sobrevida, pero, además, puede aumentar la transmisión nociceptiva en las astas dorsales. 






b). las neuronas que originan las vías de dolor médula espinal - cerebro se dividen 

en: neuronas nociceptivas específicas, que responden a niveles intensos y dolorosos de estimulación 

sensorial, y neuronas de amplio rango dinámico (NARD) que tienen contactos sinápticos de los 

aferentes primarios mecano-receptores de bajo umbral (tacto y otros no dolorosos de sensibilidad 

mecano-receptora). 

c). en relación con las neuronas nociceptivas específicas y con las NARD se 

encuentran la formación reticular, el tallo cerebral, el cerebro medio, la substancia gris periacueductal, el 

núcleo parabraquial, las láminas profundas del collicullus superior, el hipotálamo y varios núcleos 

talámicos como los mediales y los ventrolaterales; todo esto último sugiere, ante un estímulo doloroso, 

integración, activación autonómica, reflejos de integración postural, localización, discriminación 

sensorial y estimulación afectivo-motivacional, de lo que deducimos que no nos encontramos frente a 

una vía “point to point” sino una vía “multiple pathways”. 

d). la sumación temporal lenta en las fibras C aferentes al asta dorsal (con 

aumento del Ca++) ya mencionada es producto de la coliberación de aminoácidos excitatorios (vía 

N.M.D.A.) y substancia P (vía NK-1) fundamentalmente, deviniendo el fenómeno del “wind-up” y 

cronificación del dolor por: 1). Aumento de la frecuencia de las descargas espontáneas, 2). Expansión de 

los campos receptores, y 3). Elevada respuesta a los estímulos sómatosensoriales térmicos y mecánicos 

dentro de las neuronas nociceptivas del asta dorsal. 

Resumiendo, el glutamato y la substancia P estimulan la actividad del receptor al N.M.D.A. y 

otros, aumentando la concentración de Ca++ produciéndose despolarización lenta que desencadena el 

“wind-up”, estimulación de los mensajeros intracelulares como el ON, el que aumenta la sensibilidad del 

receptor al N.M.D.A. que, junto a la sensibilización central, genera hiperalgesia y alodinia, y estimulación 

de los protooncogenes c-fos y c-jun conduciendo a cambios centrales a largo tiempo asociados a la 

transición del dolor agudo a dolor crónico. 

NEUROPLASTICIDAD: 

Las alteraciones neuroplásticas inducidas por lesiones estructurales del Sistema Nervioso Sómato- 

Sensitivo (S.N.S.S.) son la causa del dolor neuropático. La neuroplasticidad, definida como la alteración 

de la organización anátomofuncional del S.N.C. del adulto, se compone de varios mecanismos: a). 

“Down” o “Up-regulation” de receptores o neuromoduladores (ej.: disminución de la cantidad de 

receptores µ (mu) en el asta dorsal luego de una lesión de nervio periférico), b). Sinaptogénesis, c). 

modificación en la síntesis y/o liberación de neurotransmisores y neuromoduladores (ej.: aumento del 

VIP y disminución de la sP en lesiones de nervios periféricos), d). modificación en los fenómenos de 

segundo mensajero inducidos en la neurona postsináptica (ej.: desacople de la proteínkinasa asociada al 

receptor µ inducido por el glutamato), e). modificación en la expresión génica en la neurona 

postsináptica (ej.: inducción de los genes c-fos y c.jun por el glutamato). El concepto de neuroplasticidad 

es clave para comprender la fisiopatología del dolor neuropático. La neuroplasticidad se produce por una 

alteración del funcionamiento de circuitos neuronales preestablecidos, inducida por una combinación 

diferente y patológica de aferencias sensitivas, además de una modificación anátomofuncional mucho 

más profunda en dichos circuitos, provocada por los fenómenos electrofisiológicos y neurobiológicos 

secundarios a una lesión estructural de dicho sistema. Estos dos últimos fenómenos estarían causalmente 

vinculados entre sí. 

Cambios electrofisiológicos: cuando se provoca una lesión estructural del S.N.S.S. se produce 

una profunda alteración en el patrón de descarga del axón seccionado, pasando por tres etapas: a). 

“discharge barrage”, caracterizada por un episodio de minutos de duración con descargas masivas y 






explosivas de trenes de impulsos que se creen clave para inducir el subsiguiente dolor neuropático 

diferido, manifestado clínicamente por intenso dolor, y bloqueado por anestésicos locales, antagonistas 

del receptor al N.M.D.A. y antagonistas del óxido nítrico, fundamentales éstos para una acción analgésica 

profiláctica del subsiguiente dolor neuropático; b). etapa silente en la cual se desarrollarían los cambios 

neuroplásticos y que es de duración variable, caracterizada clínicamente por alteraciones sensitivas sin 

dolor franco; c). período de estado (o del neuroma), caracterizado por descargas espontáneas, 

mecanosensibilidad y sensibilización catecolaminérgica. Estas tres etapas se producen a nivel central, a 

todo lo largo del S.N.S.S., caracterizándose el tercer período por una alteración de los campos receptivos 

de las neuronas y de la correspondencia entre éstos y los campos proyectivos. 

Cambios neuroplásticos: son mucho más complejos y se producen a lo largo del S.N.S.S. 

1). A nivel de las fibras aferentes primarias dañadas se observan: a). aumento de la cantidad de 

canales de Na+; b). aumento de la sensibilidad a la noradrenalina; c). alteración cuali-cuantitativa de sus 

neuromoduladores con disminución de la sP y del C.G.R.P. y su reemplazo por V.I.P., galanina y N - Y 

(Neuropéptido Y), vinculados estos tres últimos a la inducción de factores de crecimiento nervioso que se 

relacionan con el “sprouting” neuronal, siendo el V.I.P. un poderoso estimulante de las neuronas 

postsinápticas nociceptivas y existiendo, además, un aumento en la síntesis y liberación de CCK, lo que 

ha sido relacionado con la resistencia opiácea que caracteriza a este tipo de dolor. 

2). A nivel de las neuronas secundarias en el asta dorsal observamos: a). el fenómeno del 

“Wind-up”, desencadenado por la activación a baja frecuencia de las fibras C, inducida por la 

estimulación nociceptiva de la piel normal o la estimulación no nociceptiva de piel hiperalgésica; b). la 

potenciación prolongada “LTP” inducida por estimulación a una mayor frecuencia de dichas fibras. Se 

piensa que ambos fenómenos están vinculados a la estimulación del receptor al N.M.D.A. por parte del 

glutamato; c). aumento del Ca++ intracelular por influjo y por liberación desde depósitos intracelulares 

debido a la activación de receptores iónicos y metabotrópicos como el N.M.D.A., AMPA y Neurokinin-1; 

d). la estimulación del receptor al N.M.D.A. produce la síntesis de la fosfolipasa - C que promueve la 

formación de segundos mensajeros como el IP3 (inositol trifosfato), que aumenta el Ca++ intracelular, y 

el DAG (diacilglicerol) que inicia la cascada del ácido araquidónico y trasloca la proteínkinasa - C, 

iniciando esta última la síntesis de proteínas como son los factores de crecimiento nervioso (NGF-1a, 

NGF-1b, etc.), los canales iónicos y enzimas. 

3). A nivel de las interneuronas del asta dorsal se observa: a). disminución en el número, con la 

aparición de “dark cell”, o degeneración pigmentaria, de las neuronas gabaérgicas espinales, lo que se ha 

relacionado con la aparición de alodinia; b). disminución en la efectividad del efecto inhibitorio de las 

neuronas encefalinérgicas, lo que se relacionó con hiperalgesia y la resistencia a los opiáceos; c). 

“Down.regulation” de receptores µ. 

Estas son alteraciones relacionadas con el dolor neurogénico. Sin embargo, en el dolor nociceptivo, 

durante la transición del dolor agudo al dolor crónico, estos mismos cambios neuroplásticos serían 

fundamentales. 

FARMACOLOGÍA: 

El receptor al N.M.D.A. tiene varios sitios moduladores de su acción; existen, además, varios 

ligandos que interactúan entre sí modulando los efectos de uno u otro sobre el receptor. Por ejemplo, la 

glicina, en su sitio receptor, modula la acción del glutamato (agonista) y modula también la acción de los 

antagonistas (competitivos o no); es decir, debe estar presente para que una u otra acción tengan efecto. 






Otro es el Zinc (Zn), el cual tiene su sitio de acción próximo al canal iónico, aunque no dentro de él, y 

afecta la facilidad conque el agonista N.M.D.A. puede acceder al lugar de acción. La glicina, el Zn y otras 

poliaminas participarían en la regulación alostérica del receptor. En el interior del canal iónico se 

encontraría el punto de unión de substancias como la fenciclidina, la que bloquea el ingreso de los 

cationes a la célula. 

Antagonistas del receptor al N.M.D.A.: 

Pueden clasificarse en: Competitivos y No Competitivos. Los Competitivos impiden directamente 

la unión del agonista al receptor, mientras que los No Competitivos actúan a nivel del sitio fenciclidina 

del receptor inhibiendo la apertura del canal iónico, dificultando así la entrada de Ca++ a la célula. 

Ejemplo del antagonista competitivo es el AP-5 (2 - amino - 5 - fosfopentanoato/2 - amino - 5), y del 

antagonista no competitivo es el MK-801 o Dizolcipina [(+) - 5 - metil - 10,11 - dihidroxi - 5H - dibenzo 

(a,d) cicloheptano - 5,10 - imina]. 

Si tomamos en cuenta al receptor AMPA, éste también tiene por lo menos un antagonista 

competitivo conocido como CNQX (6 - ciano - 7 - nitroquinoxalina - 2,3 - diona). 

Volviendo al receptor al N.M.D.A., tenemos otros antagonistas de tipo competitivo como el CPP 

(carboxipiperazina del ácido fosfónico), y antagonistas no competitivos muy conocidos como la 

KETAMINA. Antes de tratar con más detalle este último, veremos algunas características de los otros 

mencionados. La Dizolcipina (MK-801) disminuye en forma importante el volumen del infarto cerebral 

en los animales de experimentación y reduce de un 35 a un 54% la C.A.M. del isofluorano en los tests de 

percepción dolorosa, en dosis dependiente y produciendo nistagmus, ataxia y trastornos motores. El CPP, 

antagonista competitivo del receptor al N.M.D.A., produce los mismos efectos neuroprotectores y 

analgésicos que el MK-801 pero a dosis 5 a 10 veces menores que las que producen efectos motores o 

indeseables; se ha observado que el CPP administrado por vía intratecal en humanos disminuye el dolor 

de tipo neurogénico (relacionado con el fenómeno del “wind-up”). No modifica la sensación dolorosa 

pero impide la propagación dolorosa a los territorios vecinos y la prolongación en el tiempo con estímulos 

subumbrales. El CPP por vía intratecal, ante una difusión rostral, produce trastornos psicotomiméticos 

aproximadamente iguales que durante la administración I.V., en bolo y sin adyuvantes, de Ketamina, pero 

el efecto es transitorio y totalmente reversible. 

ANTAGONISTAS DEL RECEPTOR AL N.M.D.A.: 

KETAMINA: actúa en el sitio de la fenciclidina del receptor al N.M.D.A. en las sinapsis 

centrales. Es un antagonista no-competitivo que inhibe la actividad excitatoria promoviendo efectos 

analgésicos, anestésicos y “disociativos”. Una concentración plasmática de Ketamina de 100ng/ml. 

(mucho menor que la necesaria para los efectos anestésicos, de unos 700ng/ml.) produce efectos 

analgésicos. La Ketamina a dosis de 150 a 250 µg/Kg. (0.15 a 0.25 mg./Kg.) reducen la memoria del 

dolor conduciendo a una importante disminución en las necesidades de opiáceos en el postoperatorio 

inmediato. A elevadas dosis, la Ketamina tiene acciones a nivel del receptor σ (sigma), el cual se halla 

próximo al receptor al N.M.D.A. pero no es parte de su estructura. La Ketamina, como otros antagonistas 

del receptor al N.M.D.A., anula la hipersensibilización central sin alterar la respuesta habitual de las 

neuronas del asta posterior a la estimulación nociva. Produce un bloqueo del “feed-back +” que, por 

aferencias repetitivas breves de baja frecuencia que conducen a la sumación temporal provocando 

despolarización acumulativa y desbloqueo del Mg++, reitera la despolarización acumulativa 

desencadenando el “wind-up”; es decir, Previene el “wind-up”. La Ketamina y el dextrometorfan 

bloquean los canales, disminuyendo la respuesta del receptor al N.M.D.A., por lo que son útiles en el 

dolor de tipo inflamatorio y el neuropático. 






A las dosis mencionadas de 150 a 250 µg/Kg. la Ketamina reduce simultáneamente el dolor, la 

alodinia mecánica y la sumación temporal de la alodinia mecánica en pacientes con Neuralgia Post- 

Herpética. 

La Ketamina administrada por vía endovenosa en bolos, previos a la incisión quirúrgica, de 0.5 

mg./Kg./bolo más una infusión continua de 2 µg./Kg./min. de Ketamina en 24 Hs., y luego una infusión a 

la mitad durante 48 Hs., con controles en los días 1°, 3° y 7° postcirugía, producen una adecuada 

liberación del dolor postoperatorio, disminuyendo sensiblemente la cantidad de opiáceos y AINEs 

necesarios para tal fin. El concepto actual es que “los pacientes con una adecuada liberación del dolor 

postoperatorio durante la primera semana, presentarán una menor frecuencia de dolor crónico que 

aquellos con un pobre manejo del dolor postquirúrgico”. 

A dosis subanestésicas, la Ketamina posee efectos psicotomiméticos (dosis dependientes) como: 

empeoramiento cognitivo, mareos, disturbios de la agudeza visual y otros; por ello se plantea, según 

algunos estudios experimentales, la posibilidad de la administración por vía espinal, pues ésta evitaría 

dichos efectos colaterales sistémicos. 

Otros antagonistas del receptor al N.M.D.A.: 

Decíamos que antagonizar los sistemas de aminoácidos excitatorios del S.N.C. brinda un mejor 

manejo de la analgesia. La M.A.P. (Medicación Anestésica Previa), ésto es la medicación administrada 

previamente a la incisión quirúrgica, bloquea los receptores al N.M.D.A., inhibiendo los cambios 

plásticos que provoca la injuria en las sinapsis del S.N.C. 

La isquemia provoca fenómenos citotóxicos en el S.N.C. por vía directa o indirecta mediante la 

liberación de glutamato, generando vulnerabilidad neuronal. El bloqueo del sistema N.M.D.A. en 

neuroanestesia y otras situaciones conlleva una Protección cerebral. 

Los antagonistas del receptor al N.M.D.A. previenen el desarrollo de dolor, dato soportado por 

estudios sobre el proto-oncogen c-fos, el cual es un marcador de la nocicepción. Sin embargo, ellos 

remueven la hiperalgesia sin influir las respuestas de base. Previenen el desarrollo de la sensibilización 

central así como reducen la sensibilización central ya establecida. La abolición del “wind-up” se produce 

por bloqueo del “feed-back +” antes mencionado. 

Los antagonistas del receptor al N.M.D.A. y No al N.M.D.A. producen la reversión de la 

hiperalgesia térmica asociada a la tolerancia a los opioides. Tomemos en cuenta que el bloqueo de los 

ganglios simpáticos por los anestésicos locales promueve, a su vez, el bloqueo del mantenimiento 

dinámico de las fibras A-β y de la alodinia mecánica. 

Estos antagonistas, como la Dizolcipina (MK-801) y otros, poseen también efectos colaterales 

como amnesia y efectos fenciclidina-símiles del tipo sedación o psicotomimesis. 

ANALGÉSICOS LOCALES: por vía espinal producen una reducción no selectiva del “wind-up” 

mediado por el sistema N.M.D.A.. Utilizados como “preemptive analgesia” (analgesia preventiva), más 

dosis escalonadas de opioides, logran un adecuado control del dolor. Se ha demostrado un sinergismo 

potente entra las dosis umbrales de opioides con bajas dosis de antagonistas del receptor al N.M.D.A., 

tanto como con la administración de Lidocaína espinal y morfina. 

MORFINA Y OTROS OPIÁCEOS: La morfina es eficiente como analgésico de cebado, pierde 

efectividad luego de desencadenada la sensibilización central. La morfina tiene acciones a nivel 

presináptico y postsináptico. A nivel presináptico inhibe los canales de Ca++, mediado por la PK-A, con 

lo que se logra un bloqueo de la liberación de neurotransmisores; a nivel postsináptico estimula la 

activación de los canales de K+, lo que frena la despolarización progresiva y no se lleva a cabo el 

desbloqueo del receptor al N.M.D.A. con el ión Mg++. El receptor sigma opiáceo no reúne las 

condiciones características de un receptor opiáceo, pero provee analgesia por su relación con el canal 

iónico del receptor al N.M.D.A.; es un agonista fenciclidina (antagonizado por la naloxona), es decir, 






ocupa el sitio fenciclidina del receptor al N.M.D.A.. La administración de opioides por vía espinal 

produce una disminución de la liberación de neurotransmisores presinápticos y estimula la 

hiperpolarización de la membrana postsináptica de las neuronas del asta dorsal, mecanismo por el cual se 

desarrolla analgesia. Los opioides a dosis moderadas demoran el inicio del “wind-up” sin inhibir el 

proceso en sí; son útiles antes de la injuria, si no sólo en fase II. La morfina a dosis elevadas (hasta 10 

veces mayores dosis) reduce la excitabilidad central y la hipersensibilidad secundaria consiguiente ya 

establecidas; a dosis habituales, inhibe la nocicepción y a dosis más bajas previene el desarrollo del 

incremento de la excitabilidad central. La morfina, vía receptor µ, produce analgesia y actúa también 

sobre el receptor al N.M.D.A., estimulando así la síntesis y actividad del óxido nítrico (ON) que activa al 

cGMP y por esta vía se desencadena la Tolerancia a los opiáceos con lo que se requerirán mayores dosis 

de éstos para lograr el mismo nivel de analgesia. Es posible demostrar tolerancia bioquímica y conductual 

bastante tiempo antes de que exista una disminución (“down-regulation”) de la cantidad de receptores. 

Aquí es donde debemos tomar en cuenta la importancia de los antagonistas del receptor al N.M.D.A., de 

los inhibidores de la ONS y del azul de metileno para bloquear la actividad del cGMP en el desarrollo de 

la tolerancia a los opioides antes descripta. Por ello se explica también el efecto aditivo y sinérgico de la 

Ketamina administrada junto a opiáceos. Otros opiáceos como el dextrometorfano producen un 

bloqueo del canal del Ca++. El sufentanil es un agonista µ muy eficaz que puede generar analgesia en los 

animales tolerantes a la morfina. 

D.A.I.N.E.s: éstos son útiles luego de la injuria y no antes del proceso inflamatorio, pero son 

buenos coadyuvantes para disminuir la cantidad de opiáceos para tratar el dolor postoperatorio. Los 

AINEs aspirino-símiles inhiben las prostaglandinas produciendo así analgesia por prevención de la 

sensibilización periférica de los receptores nociceptivos. Estas drogas tienen distintos mecanismos de 

acción, a saber: las pirazolonas, como la dipirona, inhiben las prostaglandinas y estimulan la vía del ONcGMP; 

los derivados del para-aminofenol, como el paracetamol, producen bloqueo de las citoquinas, 

inhiben la ciclooxigenasa y bloquean el “wind-up”; los derivados del ácido propiónico, como el dexibuprofeno, 

inhiben la fosfodiesterasa y bloquean el “wind-up”; los derivados del ácido fenilacético, 

como el diclofenac, inhiben las prostaglandinas y estimulan la vía del ON-cGMP y el “down-regulation”; 

los salicilatos, como el A.A.S., la salicilamida y el diflunisal inhiben las prostaglandinas y bloquean el 

“wind-up”. 

ESTRATEGIAS TERAPÉUTICAS: 

Las estrategias posibles para disminuir la sensibilización central son el uso, necesariamente en 

conjunto, de anestésicos locales (bloquean las fibras C), agonistas opioides (bloquean las aferencias 

nociceptivas presinápticas) y los antagonistas del receptor al N.M.D.A. Puede combinarse el uso de 

opioides espinales con otras drogas como: anestésicos locales, AINEs, agonistas adrenérgicos α-2, 

bloqueantes de los canales del Ca++, antagonistas del receptor al N.M.D.A. (fundamentalmente la 

Ketamina), benzodiacepinas, corticoesteroides y otras drogas en estudio. 

Desde el punto de vista de la alimentación, la incorporación de una dieta rica en triptófano reduce 

la autotomía posterior a las lesiones nerviosas. 

RESUMIENDO, el receptor al N.M.D.A. se plantea como una nueva vía de investigación y como 

un objetivo farmacológico capital en el tratamiento del dolor. Las cuestiones a plantearse son: 

a). ¿tiene la acción sobre el receptor al N.M.D.A. verdaderamente un efecto preventivo de la 

sensibilización central propio o dependerá de otros procesos químicos a descubrir? 

b). ¿es el procedimiento con una sola droga igualmente efectivo que con el uso de drogas 

combinadas? 

c). ¿deben administrarse los medicamentos por vías combinadas? 






d). ¿cuánto tiempo es necesario administrar un analgésico en concepto de preventivo ante 

un procedimiento o una cirugía? 

e). ¿tendrán los antagonistas del receptor al N.M.D.A. la misma efectividad en todos 

aquellos dolores provocados por sensibilización central? 

f). ¿plantearán los efectos colaterales de estos medicamentos una seria dificultad para su uso 

rutinario, pese a las grandes expectativas creadas? ¿habrá que combinarlos con protectores del 

S.N.C. para evitar dichas consecuencias? 

Todos estos interrogantes son cruciales para no ser tomados por sorpresa y poder desarrollar las 

alternativas posibles para una eficaz, efectiva y eficiente lucha contra el dolor. 

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Receptor al N.M.D.A. y DOLOR Dr. Carlos Héctor Rodríguez Monti ...

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