Volumen 48, Extraordinario 2, 2012 - Sociedad Mexicana de ...

Órgano Oficial de la Sociedad Española de Neumología y Cirugía Torácica (SEPAR),
la Asociación Latinoamericana del Tórax (ALAT)
y la Asociación Iberoamericana de Cirugía Torácica (AIACT)
Archivos de
BronconeumologíaISSN: 0300-2896
Actualización en fibrosis pulmonar idiopática
Introducción
La célula epitelial como factor etiopatogénico de la fibrosis pulmonar
Volumen 48, Extraordinario 2, 2012
De la exclusión a la incertidumbre. El recorrido hacia el diagnóstico de la fibrosis pulmonar idiopática
Perspectivas en el tratamiento de la fibrosis pulmonar idiopática
Casos clínicos
Fibrosis pulmonar idiopática: tratamiento con pirfenidona
Paciente tratado con pirfenidona
Fibrosis pulmonar idiopática de diagnóstico difícil
Fibrosis pulmonar familiar
www.archbronconeumol.org
Incluida en: Excerpta Medica/EMBASE, Index Medicus/MEDLINE, Current Contents/Clinical Medicine, ISI Alerting Services, Science Citation Index Expanded, Journal Citation Reports, SCOPUS, ScienceDirect

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Archivos de
Bronconeumología
Sumario
2012
Volumen 48 - Extraordinario 2
Actualización en fibrosis pulmonar
idiopática
Coordinadores: Antoni Xaubet y Julio Ancochea
Introducción
A. Xaubet y J. Ancochea 1
La célula epitelial como factor etiopatogénico de la fibrosis pulmonar
A. Serrano-Mollar 2
De la exclusión a la incertidumbre. El recorrido hacia el diagnóstico
de la fibrosis pulmonar idiopática
P.J. Marcos, C. Valenzuela y J. Ancochea 7
Perspectivas en el tratamiento de la fibrosis pulmonar idiopática
F. Morell y A. Villar 13
Casos clínicos
Fibrosis pulmonar idiopática: tratamiento con pirfenidona
E. Cano-Jiménez 16
Paciente tratado con pirfenidona
C. Valenzuela 19
Fibrosis pulmonar idiopática de diagnóstico difícil
M.A. Nieto Barbero 21
Fibrosis pulmonar familiar
G.M. Mora Ortega 24
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Archivos de
Bronconeumología
Contents
2012
Volume 48 – Supplement 2
Update on idiopathic pulmonary fibrosis
Coordinators: Antoni Xaubet and Julio Ancochea
Introduction
A. Xaubet and J. Ancochea 1
Alveolar epithelial cell injury as an etiopathogenic factor in pulmonary
fibrosis
A. Serrano-Mollar 2
From exclusion to uncertainty: the route to diagnosing idiopathic pulmonary
fibrosis
P.J. Marcos, C. Valenzuela and J. Ancochea 7
Future prospects in the treatment of idiopathic pulmonary fibrosis
F. Morell and A. Villar 13
Clinical cases
Idiopathic pulmonary fibrosis: treatment with pirfenidone
E. Cano-Jiménez 16
A patient treated with pirfenidone
C. Valenzuela 19
Idiopathic pulmonary fibrosis: a difficult diagnosis.
M.A. Nieto Barbero 21
Familial pulmonary fibrosis
G.M. Mora Ortega 24
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Actualización en fibrosis pulmonar idiopática
Introducción
Antoni Xaubet a,* y Julio Ancochea b
a Servicio de Neumología, Hospital Clinic, Barcelona. España
b Servicio de Neumología, Hospital Universitario La Princesa, Madrid, España
La fibrosis pulmonar idiopática (FPI) es la enfermedad pulmonar
intersticial difusa más frecuente. Su etiología no se conoce con certeza,
aunque es probable que se desarrolle como consecuencia de la
interacción entre factores genéticos y ambientales. Es una enfermedad
con mal pronóstico, ya que la supervivencia media es de 3 a 5
años y es menor que la de la mayoría de tipos de cáncer. Su incidencia
y prevalencia ha aumentado en los últimos años, probablemente
por el aumento de la esperanza de vida de la población y la optimización
de los métodos diagnósticos. En la actualidad se estima que
su incidencia varía entre 4,6 y 7,4 casos /100.000 habitantes, y que
en la Comunidad Europea se diagnostican entre 30.000 y 40.000 casos
al año. En este número monográfico de ARCHIVOS DE BRONCONEUMO-
LOGÍA se tratarán aspectos patogenéticos, clínicos y terapéuticos de
esta enfermedad. El evento patogenético inicial de la FPI es la agresión
continuada de las células epiteliales alveolares, que condiciona
la reepitelización anómala del espacio alveolar, y la activación y
apoptosis de estas células Como consecuencia se produce una reclutamiento
y activación de los fibroblastos, y la acumulación progresiva
de proteínas de la matriz extracelular. El diagnóstico de la FPI
presenta dificultades, ya que en algunos casos puede permanecer
asintomática durante 2-3 años y su curso clínico es muy variable.
Recientemente se ha publicado un consenso de diversas sociedades
neumológicas de ámbito internacional, en el que se redefinen los
*Autor para correpondencia.
Correo electrónico: axaubet@clinic.ub.es (A. Xaubet).
Arch Bronconeumol. 2012;48(Supl 2):1
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0300-2896/$ - see front matter © 2012 SEPAR. Publicado por Elsevier España, S.L. Todos los derechos reservados
Órgano Oficial de la Sociedad Española de Neumología y Cirugía Torácica (SEPAR),
la Asociación Latinoamericana del Tórax (ALAT)
y la Asociación Iberoamericana de Cirugía Torácica (AIACT)
Archivos de
BronconeumologíaISSN: 0300-2896
Volumen 48, Extraordinario 2, 2012
Actualización en fibrosis pulmonar idiopática
Introducción
La célula epitelial como factor etiopatogénico de la fibrosis pulmonar
De la exclusión a la incertidumbre. El recorrido hacia el diagnóstico de la fibrosis pulmonar idiopática
Perspectivas en el tratamiento de la fibrosis pulmonar idiopática
Casos clínicos
Fibrosis pulmonar idiopática: tratamiento con pirfenidona
Paciente tratado con pirfenidona
Fibrosis pulmonar idiopática de diagnóstico difícil
Fibrosis pulmonar familiar
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criterios diagnósticos de la enfermedad. El diagnóstico preciso es
fundamental y debe implicar a un equipo multidisciplinar constituido
por clínicos, patólogos y radiólogos. Existen pocas opciones terapéuticas
farmacológicas para el tratamiento de la FPI. Se han realizado
gran número de ensayos clínicos con moléculas antifibróticas
con resultados inconcluyentes. Los resultados más relevantes se han
obtenido con la pirfenidona. La pirfenidona posee propiedades antiinflamatorias,
antioxidantes y antifibróticas, y se ha observado que
reduce en aproximadamente un 30% la progresión de la enfermedad.
La utilización de la pirfenidona para el tratamiento de la FPI levemoderada
ha sido aprobada por la Agencia Europea del Medicamento
en marzo de 2011 y representa un avance relevante en las estrategias
terapéuticas frente a esta enfermedad. Además, en este número
monográfico se incluye la descripción de aspectos diagnósticos y terapéuticos
de 4 casos de pacientes con FPI. Esperamos que este número
monográfico sea útil, y que tenga interés para los médicos implicados
en el diagnóstico y tratamiento de la FPI. Asimismo
agradecemos la colaboración de Intermune, que no ha dudado en
respaldar y alentar esta monografía.
Conflicto de intereses
Los autores han realizado trabajos de consultoría para Intermune.

Actualización en fibrosis pulmonar idiopática
Arch Bronconeumol. 2012;48(Supl 2):2-6
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La célula epitelial como factor etiopatogénico de la fibrosis pulmonar
Anna Serrano-Mollar
Departamento de Patología Experimental, Institut d’Investigacions Biomèdiques de Barcelona, España
Consejo Superior de Investigaciones Científicas (IIBB-CSIC), Institut d’Investigacions Biomèdiques August Pi i Sunyer, Barcelona, España
Centro de investigaciones Biomédicas en Red de Enfermedades Respiratorias (CIBERES)
Palabras clave:
Fibrosis
Células alveolares
Apoptosis
Regeneración alveolar
Keywords:
Fibrosis
Alveolar cells
Apoptosis
Alveolar regeneration
Introducción
Correo electrónico: anna.serranomollar@iibb.csic.es.
RESUMEN
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BronconeumologíaISSN: 0300-2896
Volumen 48, Extraordinario 2, 2012
Actualización en fibrosis pulmonar idiopática
Introducción
La célula epitelial como factor etiopatogénico de la fibrosis pulmonar
De la exclusión a la incertidumbre. El recorrido hacia el diagnóstico de la fibrosis pulmonar idiopática
Perspectivas en el tratamiento de la fibrosis pulmonar idiopática
Casos clínicos
Fibrosis pulmonar idiopática: tratamiento con pirfenidona
Paciente tratado con pirfenidona
Fibrosis pulmonar idiopática de diagnóstico difícil
Fibrosis pulmonar familiar
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Incluida en: Excerpta Medica/EMBASE, Index Medicus/MEDLINE, Current Contents/Clinical Medicine, ISI Alerting Services, Science Citation Index Expanded, Journal Citation Reports, SCOPUS, ScienceDirect
La fibrosis pulmonar idiopática se caracteriza por una acumulación progresiva de matriz extracelular y un
desequilibrio entre mediadores profibróticos y antifibróticos. Durante los últimos años se ha avanzado mucho
en el conocimiento de los mecanismos de la biología de la fibrosis pulmonar idiopática. En este sentido, uno
de los hallazgos más significativo es el descubrimiento de que la lesión de las células del epitelio alveolar
juega un papel importante en la patogénesis de esta enfermedad. En la presente revisión se describen algunos
de los mecanismos por los cuales las lesiones en las células alveolares pueden contribuir al desarrollo de la
fibrosis pulmonar idiopática.
© 2012 SEPAR. Publicado por Elsevier España, S.L. Todos los derechos reservados.
Alveolar epithelial cell injury as an etiopathogenic factor in pulmonary fibrosisa
BSTRACT
La fibrosis pulmonar idiopática (FPI) es una enfermedad pulmonar
alveolointersticial, que se caracteriza por un daño epitelial y la acumulación
de fibroblastos/miofibrobastos en los espacios alveolares. La
supervivencia media de los pacientes con FPI es de 3 a 5 años después
de su diagnóstico. La incidencia de la FPI se estima en 4,6 a 7,4/100.000
habitantes y la prevalencia es de 14/100.000 habitantes. Esta enfermedad
puede presentarse a cualquier edad, aunque es más común
entre los 40 y 70 años 1 . Si bien la etiología de la FPI es desconocida, se
han propuesto un gran número de mecanismos para explicar su patogenia.
Idiopathic pulmonary fibrosis (IPF) is characterized by a progressive accumulation of extracellular matrix and
an imbalance between profibrotic and antifibrotic mediators. In the last few years, understanding of the
mechanisms of the biology of IPF has increased. One of the most significant discoveries is the finding that
alveolar epithelial cell injury plays an important role in the pathogenesis of this disease. In this review, we
describe some of the mechanisms involved in alveolar cell injury and their contribution to the development
of IPF.
© 2012 SEPAR. Published by Elsevier España, S.L. All rights reserved.
Aunque la causa de la lesión alveolar al inicio de la FPI no se conoce,
clásicamente se ha considerado que la formación de fibrosis en el
parénquima pulmonar estaba provocada por una inflamación crónica.
Actualmente, esta hipótesis está siendo reemplazada ya que los fármacos
antiinflamatorios no son eficaces para el tratamiento de la FPI. Una
nueva hipótesis plantea que la desestructuración del tejido pulmonar y
la formación de fibrosis son el resultado de una reparación anómala
de las lesiones que dan lugar a una acumulación progresiva de matriz
extracelular, una disminución entre el equilibrio fibroblastos-miofibroblastos
y la muerte continuada de las células epiteliales. Esta hipótesis
se apoya en los resultados que se han obtenido mediante estudios
ultraestructurales, donde se ha observado la muerte de las células epi-

teliales en una fase temprana de la enfermedad 2,3 . Por lo tanto, actualmente,
la activación y apoptosis de las células epiteliales se considera
uno de los eventos iniciales en el desarrollo de la FPI 4,5 . Esta revisión
se centrará en la lesión de las células epiteliales alveolares como base
de la progresión de la FPI.
Células alveolares
La superficie alveolar está recubierta por 2 tipos de células epiteliales
alveolares, las llamadas células alveolares tipo I y tipo II (o neumocitos
tipo I y tipo II), siendo las células alveolares tipo II más numerosas
que las tipo I 6 . Las células alveolares tipo I cubren el 90% de la
superficie alveolar debido a su estructura larga y aplanada, y son las
encargadas de realizar el intercambio gaseoso. En el espacio alveolar
también se encuentran los macrófagos alveolares, en forma de células
libres, que se desplazan hasta los bronquiolos terminales a través de
la luz de las vías respiratorias, aprovechando el movimiento ciliar de
las células epiteliales ciliadas 7 .
Las células alveolares tipo II se caracterizan por sintetizar y secretar
surfactante pulmonar, formado por una gran proporción de fosfolípidos
(85%) y por proteínas (15%), de la cuales se han descrito 4 tipos
la A, B, C y D 8 . El surfactante activa la superficie alveolar y evita su
colapso, además de tener otras funciones importantes como defensa
inmunológica 9 . Las células alveolares tipo II son progenitoras de las
células alveolares tipo I y, por ello, son las responsables de la reparación
alveolar después de daños celulares epiteliales.
En condiciones normales, la reparación del epitelio alveolar se
produce a través de la proliferación de las células alveolares tipo II y
su diferenciación a células alveolares tipo I. Sin embargo, la FPI se caracteriza
por el hecho de que tanto las células alveolares tipo II como
las tipo I mueren y son reemplazadas por fibroblastos. Además, otra
de las características de la FPI es que en los focos de fibrosis hay una
gran actividad de proliferación de fibroblastos que también constituyen
zonas de lesión epitelial y se asocian a la muerte de células alveolares.
Ello conlleva a la migración de más fibroblastos a estas zonas de
lesión dentro del espacio alveolar aéreo, dando lugar a la fibrosis intraalveolar.
Por tanto, la FPI representaría una enfermedad caracterizada
por la ausencia de una adecuada reepitelización y la conducta
anormal de los fibroblastos.
Muerte de las células alveolares
Los diferentes tipos de muerte celular que se conocen son: la apoptosis,
la autofagia y la necrosis. La apoptosis y la autofagia son formas
diferentes de muerte celular programada, y se producen en ausencia
de una respuesta inflamatoria, que se asocia principalmente a la
muerte celular necrótica. Aunque todas ellas contribuyen a la patogénesis
de la FPI en diferentes contextos, la FPI se asocia mayoritariamente
a una muerte celular por apoptosis. La apoptosis celular juega
un papel muy importante en la homeostasis del pulmón normal, también
participa en la patogénesis de diferentes enfermedades pulmonares.
Actualmente hay un gran número de estudios que describen la
importancia que tiene la apoptosis en el proceso del remodelado pulmonar
asociado a enfermedades pulmonares fibróticas 10-13 . De hecho,
este proceso es una de las características principales de la FPI. La
apoptosis contribuye en el desarrollo de la FPI mediante 3 procesos
diferentes: a) incremento de la apoptosis en las células epiteliales, lo
que impedirá una correcta reepitelización; b) resistencia de la apoptosis
en los fibroblastos y miofibroblastos que dará lugar a un incremento
de las lesiones fibroticas, y c) insuficiente eliminación de las
células apoptóticas, lo que mantendrá un ambiente inflamatorio. En
pacientes con FPI se ha observado un incremento de la apoptosis en
las células alveolares tipo II en el epitelio hiperplásico cubierto de fibroblastos,
aunque también se ha detectado apoptosis de las células
alveolares en regiones del pulmón prácticamente normales 13,14 . Además,
actualmente ya se ha demostrado en modelos experimentales de
A. Serrano-Mollar / Arch Bronconeumol. 2012;48(Supl 2):2-6 3
fibrosis pulmonar que la inducción de apoptosis en las células epiteliales
es suficiente para desencadenar un proceso de fibrosis 11,12 . Por lo
tanto, según estas evidencias, la pérdida de las células alveolares tipo
II compromete el mecanismo de reparación, por lo que juegan un papel
importante en el desarrollo y la progresión de la fibrosis pulmonar.
La apoptosis puede ser desencadenada por la vía extrínseca o intrínseca.
La vía extrínseca es directa y promueve la activación de la
cascada de caspasas mediante los receptores de muerte presentes en
la membrana celular. Estos son miembros de la superfamilia de los
receptores del factor de necrosis tumoral (TNF) (que incluyen Fas/
CD95 y DR 4/5). La unión de los ligandos a sus receptores de muerte
disparará la activación de la procaspasa-8 o 10 induciendo la apoptosis
celular. La activación de las caspasas inducirá la apoptosis celular
mediante la activación final de las caspas 3-7 15 (fig. 1). La vía intrínseca
se inicia en la mitocondria y se activa por un “estrés” celular. Las
señales intracelulares reducirán la expresión de proteínas antiapoptóticas
como Bcl-2 y Bcl-x e incrementarán la expresión de proteínas
proapoptóticas como Bak, Bax y Bim. Esto dará lugar a la liberación
del citocromo-C que activará a la procaspasa 8-9. La activación de la
caspasa 8 y 9 dará lugar a la muerte celular convergiendo en este paso
con la vía extrínseca 15 (fig. 1).
Finalmente, la pérdida de la adhesión celular o de las señales de
adhesión, puede también dar lugar a un tipo de apoptosis denominada
anoikis 16 . La anoikis es un mecanismo de inducción de apoptosis
importante en las células estructurales, tales como las células epiteliales
y mesenquimales, que normalmente se encuentran adheridas
en la membrana basal o a otros sustratos como la matriz extracelular
17 . Por lo tanto, la pérdida de la adhesión celular también regulará e
inducirá la muerte celular.
Por desgracia, las agresiones que provocan las lesiones en las células
epiteliales que dan lugar a la fibrosis pulmonar, no se conocen.
Posiblemente no es un solo factor el que inicia esta respuesta fibrótica,
sino que estarán implicados numerosos factores y mecanismos. En
este sentido, se han propuesto diferentes agentes como infecciones
víricas, humo del tabaco, reflujo gastroesofágico y exposición a agentes
ambientales. Todos ellos podrían inducir un desequilibrio entre
moléculas profibróticas y antifibróticas, provocando alteraciones tanto
en la proliferación como en la inducción de la apoptosis celular y en
la transición epitelial-mesenquimal.
Inflamación
No hay que olvidar que, aunque actualmente el papel de la inflamación
está en entredicho respecto a la evolución de la FPI, ésta juega
un papel importante tanto al inicio de la enfermedad como en las exacerbaciones
agudas 18 . La inflamación puede inducir apoptosis mediante
la expresión de citocinas inflamatorias como el TNF-α y la expresión
del ligando de Fas (figs. 1 y 2). Por otro lado, también se
incrementa la generación de radicales libres de oxígeno (RLO). En este
sentido hay múltiples trabajos que demuestran la importancia del estrés
oxidativo en la evolución de la FPI.
Estrés oxidativo
Hay múltiples trabajos que demuestran la importancia del estrés
oxidativo en la evolución de la FPI. Los RLO causan tanto la degradación
como la modificación de diferentes componentes celulares, incluyendo
proteínas, lípidos y ADN, que pueden actuar como señales
moleculares extracelulares e intracelulares que alterarán la expresión
génica, el crecimiento celular y los diferentes tipos de muerte 19 . Asimismo,
los RLO también pueden actuar de la misma manera activando
diferentes vías moleculares. La activación de apoptosis por la vía
intrínseca se ha observado en cultivos celulares expuestos a RLO (figs.
1 y 2). En este sentido, la sobreexpresión de antioxidantes o proteínas
antiapoptóticas son capaces de proteger a la muerte de la célula indu-

4 A. Serrano-Mollar / Arch Bronconeumol. 2012;48(Supl 2):2-6
Vía extrínseca Fas, TNF, CD95…
Vía intrínseca
TNF
Fas L
FADD TRADD
FADD
Pro-caspasa 8-10
cida por los RLO. Por otro lado, la exposición a los RLO puede activar la
vía de las cinasas dando lugar, en este caso, a la activación de la apoptosis
celular mediante la vía extrínseca (figs. 1 y 2) 20 . Aunque la fuente
RLO en el pulmón se asocia exclusivamente a las células inflamatorias,
las células parenquimatosas y los miofibroblastos también son fuentes
de radicales que aumentarán la apoptosis de las células alveolares 21 .
Factor de crecimiento transformante beta
RLO
El factor de crecimiento transformante beta (TGF-β) participa en
todos los procesos de reparación tisular. El TGF-β es el factor profibrótico
más potente que se conoce en la actualidad y su sobreexpresión se
asocia a enfermedades fibróticas (fig. 2). Además de ejercer muchas
otras funciones, el TGF-β induce la síntesis de proteínas de la matriz
extracelular y actúa como un potente factor quimiotáctico para las células
inflamatorias, lo que ayuda a mantener el ambiente inflamatorio.
En pacientes con FPI se ha observado un incremento en la expresión
del TGF-β, tanto en las células epiteliales como en los macrófagos alveolares.
El TGF-β ejerce su función mediante la activación de la familia
de factores de transcripción Smad. Una vez que el TGF-β se une a su
receptor, induce la fosforilación de Smad 2 y Smad 3 que forman complejos
con Smad 4. Estos complejos se trasladan al núcleo y regulan la
transcripción de diferentes mediadores. Según el tipo celular, el TGF-β
inducirá una respuesta u otra. En las células epiteliales, el TGF-β induce
apoptosis celular mediante la activación de la vía Fas-Fas L y la activación
de la caspasa 3 22 . En cambio, cuando el TGF-β se une al receptor
de un fibroblasto induce la síntesis de proteínas de la matriz extracelular
y otros mediadores profibróticos, además de promover la diferenciación
de fibroblasto a miofibroblasto 23,24 .
Resistencia de los fibroblastos a la apoptosis
Es paradójico que durante la evolución de la FPI tenga lugar la
apoptosis de las células alveolares al mismo tiempo que se bloquea la
apoptosis de los fibroblastos. Hasta el momento, el conocimiento que
tenemos de la respuesta fibrogénica indica que hay un incremento en
la muerte de las células del epitelio alveolar que dará lugar a la producción
de mediadores inductores de la proliferación de fibroblastos.
Para que tenga lugar una reparación normal se requiere la eliminación
del exceso de células mesenquimales de la zona de la lesión. En cam-
Bid
Caspasa 8-10
Bak, Bax, Bim
Bcl-2, Bcl-x
Cit C
Apaf-1
Cit C
Pro-caspasa 9 Caspasa 9
Caspasas 3-7
Apoptosis
bio, en la FPI la eliminación de estas células se retrasa o no se produce.
Una teoría reciente indica que los miofibroblastos han adquirido resistencia
a la apoptosis, lo que podría explicar un mayor número de
miofibroblastos en los focos de fibrosis 25 . De hecho se ha descrito que
las células mesenquimales que se encuentran en los focos de fibrosis
se caracterizan por tener un fenotipo antiapoptótico (es decir, tienen
activadas continuamente las vías de señalización que promueven la
supervivencia celular). Además, también se han descrito varios mecanismos
que explicarían la resistencia a la apoptosis en las células mesenquimales,
como alteraciones genéticas y una mala regulación en
respuesta al microambiente pulmonar. Hay estudios que han mostrado
una desregulación de la señalización apoptótica en fibroblastos
aislados de biopsias de pacientes con FPI. Estos fibroblastos de pulmones
de pacientes con FPI son más resistentes a la inducción de
apoptosis a través de Fas L en comparación con los fibroblastos aislados
de un pulmón sano 26 . Además, la resistencia de estos fibroblastos
a estímulos apoptóticos se acompaña de una sobreexpresión de proteínas
antiapoptóticas. Por lo tanto, estos hallazgos apoyarían el concepto
de la adquisición de un fenotipo resistente a la apoptosis por
parte de las células mesenquimales que participan en la reparación de
la lesión pulmonar, lo que puede contribuir a la persistencia de fibrosis.
Sin embargo, estos estudios no explicarían esta paradoja, ya que
hay otros estudios que han obtenido resultados contrarios a éstos,
donde han observado que fibroblastos aislados de pacientes IPF presentaban
menores tasas de crecimiento y mayores tasas de apoptosis
espontánea 27 .
Estrés del retículo endoplasmático
Figura 1 Vías de activación de la cascada de caspasas:
intrínseca y extrínseca. RLO: radicales libres de
oxígeno.
Durante estos últimos años se ha despertado un gran interés por el
estudio del estrés del retículo endoplasmático en las células alveolares
y su implicación en el desarrollo de la FPI 28,29 . El estrés del retículo
endoplasmático tiene lugar cuando aparecen condiciones que perturban
el proceso y el plegamiento de las proteínas, lo que dará lugar a
una acumulación de proteínas mal plegadas en el retículo endoplasmático
y la activación de diferentes vías asociadas a la respuesta de
las proteínas desplegadas (UPR, unfolded protein response). La activación
de UPR tiene lugar cuando las células se encuentran bajo estrés
debido a factores como la disminución de calcio, el estrés metabólico,
la reducción de las reservas de energía, la síntesis de proteínas eleva-

Inflamación
RLO
Lesión
Estrés del retículo endoplasmático
Célula
alveolar
Célula
alveolar
da o la expresión de proteínas mutantes 30 . La UPR se encarga de mejorar
el plegamiento de las proteínas, mantener la homeostasis celular y
evitar la muerte celular causada por la acumulación de proteínas mal
plegadas, que se agregan e interfieren con las funciones celulares
básicas 31,32 . Las funciones de la UPR se realizan a través de mecanismos
que reducen la síntesis de proteínas, incrementan el metabolismo
y la expresión las de proteínas redox, y promueven la degradación
de proteínas. Cuando los mecanismos de la UPR fallan, o cuando el
estrés del retículo endoplasmático es demasiado grave, tiene lugar la
interrupción del crecimiento y la muerte celular inducida por apoptosis.
Inicialmente, el estrés del retículo endoplasmático se asoció al desarrollo
de la FPI sólo en la FPI familiar, debido a una mutación en la
proteína surfactante C que evita que la proteína se pliegue correctamente
y ésta se acumula en el retículo endoplasmático de las células
alveolares tipo II, induciendo el estrés de éste y la activación de UPR 33 .
Actualmente se ha demostrado que en ausencia de esta mutación,
también se observa estrés del retículo endoplasmático en las células
alveolares de pacientes con FPI no familiar 28,29 . La causa por la cual se
genera un estrés del retículo endoplasmático en la FPI no se conoce,
pero se piensa que hay múltiples factores que podrían inducirlo, como
por ejemplo un mal procesamiento de las proteínas del surfactante.
También es posible que después de una lesión durante la regeneración
del epitelio, las células alveolares entren en un estado de estrés
del retículo endoplasmático y activen la UPR en respuesta a la demanda
metabólica, lo que perpetuaría la lesión. Por último, las exposiciones
a partículas inhaladas y a virus podrían contribuir al estrés del
retículo endoplasmático. Por lo tanto, el estrés del retículo endoplasmático
en las células alveolares podría inducir su muerte por apoptosis
y representaría también un mecanismo de activación de la respuesta
fibrótica (fig. 2).
A. Serrano-Mollar / Arch Bronconeumol. 2012;48(Supl 2):2-6 5
TGF-b
Lesión Lesión
Apoptosis EMT
Pérdida de células alveolares Reaparación incorrecta
Fibrosis
Figura 2 Esquema de los diferentes mecanismos que inducen la muerte de las células
alveolares dando lugar a la fibrosis pulmonar idiopática. RLO: radicales libres de oxígeno.
Transición epitelio-mesenquimal
Otro mecanismo importante, que recientemente se ha asociado al
desarrollo de la FPI es la transición de las células epiteliales a células
mesenquimales, lo que se denomina EMT (epitelial to mesenchimal
transition). Como se ha comentado anteriormente, las lesiones que
tienen lugar en el epitelio alveolar pueden estar inducidas por la inflamación,
la generación de RLO y la sobrexpresión del TGF-β. Tanto el
TGF-β como los RLO pueden inducir la expresión de marcadores mesenquimales
en las células alveolares, lo que dará lugar a la transición
de célula alveolar a un fenotipo miofibroblástico. Las células que han
sufrido EMT expresan marcadores típicos de células epiteliales (proteínas
del surfactante pulmonar) a la vez que expresan marcadores
típicos de miofibroblastos como la alfa-actina del musculo liso y adquieren
capacidad de migración 34,35 (fig. 2). Todo ello se ha observado
tanto en el tejido pulmonar de pacientes con FPI como en modelos
animales de fibrosis pulmonar 36 .
Conflicto de intereses
La autora declara no tener ningún conflicto de intereses.
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Actualización en fibrosis pulmonar idiopática
Arch Bronconeumol. 2012;48(Supl 2):7-12
www.archbronconeumol.org
De la exclusión a la certidumbre. El recorrido hacia el diagnóstico de la fibrosis
pulmonar idiopática
Pedro J. Marcos a , Claudia Valenzuela b y Julio Ancochea b, *
a Servicio de Neumología, Complexo Hospitalario Universitario A Coruña, A Coruña, España
b Servicio de Neumología, Hospital Universitario de La Princesa, Madrid, España
Instituto de Investigación Sanitaria Princesa (iP), Universidad Autónoma de Madrid, Madrid, España
Palabras clave:
Fibrosis pulmonar idiopática
Neumonía intersticial usual
Diagnóstico radiológico e histológico
Keywords:
Idiopathic pulmonary fibrosis
Usual interstitial pneumonia
Radiological and histological diagnosis
*Autor para correspondencia.
Correo electrónico: julio.ancochea@uam.es (J. Ancochea).
RESUMEN
0300-2896/$ - see front matter © 2012 SEPAR. Publicado por Elsevier España, S.L. Todos los derechos reservados
Órgano Oficial de la Sociedad Española de Neumología y Cirugía Torácica (SEPAR),
la Asociación Latinoamericana del Tórax (ALAT)
y la Asociación Iberoamericana de Cirugía Torácica (AIACT)
Archivos de
BronconeumologíaISSN: 0300-2896
Volumen 48, Extraordinario 2, 2012
Actualización en fibrosis pulmonar idiopática
Introducción
La célula epitelial como factor etiopatogénico de la fibrosis pulmonar
De la exclusión a la incertidumbre. El recorrido hacia el diagnóstico de la fibrosis pulmonar idiopática
Perspectivas en el tratamiento de la fibrosis pulmonar idiopática
Casos clínicos
Fibrosis pulmonar idiopática: tratamiento con pirfenidona
Paciente tratado con pirfenidona
Fibrosis pulmonar idiopática de diagnóstico difícil
Fibrosis pulmonar familiar
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Incluida en: Excerpta Medica/EMBASE, Index Medicus/MEDLINE, Current Contents/Clinical Medicine, ISI Alerting Services, Science Citation Index Expanded, Journal Citation Reports, SCOPUS, ScienceDirect
La fibrosis pulmonar idiopática (FPI) es una enfermedad diferenciada dentro de las neumonías intersticiales
idiopáticas. La FPI es progresiva y fibrosante, y está limitada a los pulmones. Afecta generalmente a adultos
mayores de 50 años y se asocia con un patrón radiológico y/o histológico de neumonía intersticial usual. Clínicamente
cursa con disnea de esfuerzo progresiva y tos seca. Se auscultan estertores crepitantes de predominio
en bases en la mayoría de los pacientes y hay acropaquias en el 50%. No existen alteraciones analíticas
específicas. El lavado broncoalveolar y la biopsia transbronquial no proporcionan el diagnóstico de fibrosis
pulmonar idiopática, pero son útiles para descartar otras entidades. El diagnóstico definitivo requiere: a) la
exclusión de otras entidades clínicas definidas o enfermedades pulmonares difusas de causa conocida, y b) la
presencia de un patrón histológico de neumonía intersticial usual en el examen de tejido pulmonar obtenido
mediante biopsia quirúrgica, la evidencia radiológica de patrón definido de neumonía intersticial usual en la
tomografía computarizada de alta resolución, o ambos.
© 2012 SEPAR. Publicado por Elsevier España, S.L. Todos los derechos reservados.
From exclusion to uncertainty: the route to diagnosing idiopathic pulmonary
fibrosis
BSTRACT
Idiopathic pulmonary fibrosis (IPF) is a differentiated disease within the idiophatic interstitial pneumonias.
IPF is progressive and fibrosing and is limited to the lungs. This entity generally affects persons older than 50
years old and is associated with the radiological and/or histological pattern of usual interstitial pneumonia
(UIP). Clinically, IPF causes progressive exertional dyspnea and nonproductive cough. In most patients,
physical examination reveals fine bibasilar inspiratory crackles and 50% of patients have digital clubbing.
There are no specific laboratory alterations. Bronchoalveolar lavage and transbronchial biopsy will not
establish the diagnosis of IPF but are useful to exclude other entities. Definitive diagnosis requires: a)
exclusion of other, defined clinical entities or diffuse pulmonary diseases of known cause, and b) the presence
of a histological pattern of UIP on analysis of pulmonary tissue from surgical biopsy, radiological evidence of
the defined pattern of UIP on high-resolution computed tomography, or both.
© 2012 SEPAR. Published by Elsevier España, S.L. All rights reserved.

8 P.J. Marcos et al / Arch Bronconeumol. 2012;48(Supl 2):7-12
Introducción
Según la definición de la Unión Europea, las enfermedades raras,
minoritarias o huérfanas son las enfermedades con peligro de muerte
o de invalidez crónica que tienen una prevalencia menor de 5 casos
por cada 10.000 habitantes. La fibrosis pulmonar idiopática (FPI) es
una de ellas.
Con una prevalencia estimada en España que se sitúa entre 13 casos
por cada 100.000 habitantes en mujeres y 20 por cada 100.000 en
varones, se cree que en España la FPI puede estar afectando a unas
7.000 personas. Esta enfermedad presenta, en el momento actual,
unas características clínicas, radiológicas y patológicas bastante bien
definidas. Esto ha sido posible, en gran medida, gracias al interés mostrado
por la comunidad científica en los últimos años, y a las normativas
y consensos realizados por distintas sociedades científicas 1-3 .
Definición y terminología
La terminología aplicada a las neumonías intersticiales idiopáticas
(NII) ha sido históricamente muy confusa. En el pasado, el término FPI
era ampliamente empleado en Estados Unidos y el de alveolitis fibrosante
criptogénica en Reino Unido y otros países europeos. Ambos
términos se referían a un conjunto de entidades que incluían un amplio
rango de patrones histológicos. No sería hasta la publicación del
documento de consenso entre la American Thoracic Society (ATS) y la
European Respiratory Society (ERS) hace 1 década cuando se homogenizan
conceptos y se empieza a hablar en un idioma común 1 .
La FPI es una enfermedad de etiología desconocida, limitada a los
pulmones, que cursa con fibrosis progresiva y se caracteriza por una
fisiología pulmonar restrictiva y alteraciones radiológicas e histológicas
de neumonía intersticial usual (NIU). Se manifiesta habitualmente
más allá de la quinta década de la vida. El diagnóstico de FPI requiere
de la exclusión de otras formas de neumonía intersticial, tanto idiopáticas
como asociadas a enfermedades sistémicas, exposicionales o por
fármacos 3 (fig. 1).
Epidemiología
Se estima que la FPI afecta a más de 5 millones de personas en el
mundo. En los últimos años se ha observado un incremento en su incidencia
4 . Dentro del espectro de las enfermedades pulmonares intersticiales
difisas (EPID), la FPI seguida de la sarcoidosis son las 2 más
frecuentes 5-7 . La FPI representa un 50-60% de todas las NII 2 . A diferen-
De causa
conocida
55%
FPI
Neumonías
intersticiales
idiopátias
25%
< 2%
NINE
Enfermedad
granulomatosa
Otras NII
BR-EPID
NIA NID
cia de la sarcoidosis, la FPI suele afectar con mayor frecuencia a varones
y con una mayor edad media 8 . También es una enfermedad de
fumadores, algunos estudios encuentran una mayor probabilidad de
desarrollar FPI en pacientes con historia de tabaquismo (20-40 paquete-años),
con una odds ratio de 2,3 (intervalo de confianza del 95%,
1,3-3,8) 9 . El número de muertes asociadas a esta enfermedad se ha
incrementado de una manera muy significativa en los últimos 20
años 10 .
Características clínicas y pruebas complementarias
El cuadro clínico es de comienzo insidioso y se suele caracterizar
por disnea de esfuerzo progresiva, en muchas ocasiones acompañada
de tos improductiva. El inicio de los síntomas es lento, pero van empeorando
con el tiempo. La demora entre el inicio de la sintomatología
y el diagnóstico final es variable y puede estar entre los 6 meses y
los 2 años 11 . La presencia de síntomas sistémicos debe hacer sospechar
un diagnóstico alternativo. Se auscultan estertores crepitantes en
el 90% de los pacientes y se objetivan acropaquias en el 50%. Los datos
obtenidos de la exploración física son poco específicos, por lo que la
exploración en estos pacientes debe estar, en gran parte, dirigida a
identificar otra serie de signos que puedan sugerir que estamos en
presencia de una entidad diferente.
Tampoco hay alteraciones de laboratorio específicas para esta enfermedad.
Aún en ausencia de signos o síntomas específicos de enfermedades
del tejido conectivo se deben realizar determinaciones serológicas
en todos los pacientes 3 . Se puede detectar positividad en los
anticuerpos antinucleares o factor reumatoide hasta en un 20% de los
casos de FPI. Por otra parte, en los últimos años ha cobrado interés la
posibilidad de emplear nuevos biomarcadores en el diagnóstico y caracterización
de esta enfermedad. Algunos como KL-6, SP-A y SP-D,
fibrocitos circulantes y metaloproteinasas 1 y 7 están bajo investigación
en el momento actual 12-14 . Se han detectado valores elevados incluso
en pacientes asintomáticos. Mientras que ningún marcador de
manera individual es capaz de predecir con seguridad la presencia o
ausencia de FPI, es posible que un panel compuesto de distintos biomarcadores
pueda emplearse en el futuro con utilidad diagnóstica 15 .
El lavado broncoalveolar (BAL) es una técnica que ha sido ampliamente
empleada en el estudio de las EPID. Su análisis en la FPI suele
mostrar neutrofilia discreta, con o sin eosinofilia, y su empleo clásicamente
ha estado relacionado con su capacidad para descartar otras
entidades. En el último consenso ATS-ERS-JRS-ALAT se recomienda
que el BAL con análisis celular no debería realizarse rutinariamente a
Entidades
únicas
5% NOC NIL < 1%
10-15%
Figura 1 Clasificación de las enfermedades pulmonares
intersticiales difusas (EPID) (en revisión). BR-EPID:
bronquiolitis respiratoria asociada a EPID; FPI: fibrosis
pulmonar idiopática; NIA: neumonía intersticial aguda;
NID: neumonía intersticial descamativa; NII: neumonías
intersticiales idiopáticas; NIL: neumonía intersticial linfoide;
NINE: neumonía intersticial no específica; NOC:
neumonía organizada criptogenética.

Figura 2 Patrón neumonía intersticial usual (NIU) en la tomografía computarizada
de alta resolución torácica. TCAR: tomografía computarizada de alta resolución.
todos los pacientes en el proceso diagnóstico pero, sin embargo, podría
ser apropiado para una minoría 3 . No obstante, en ocasiones, el
análisis celular del BAL puede ayudarnos a valorar otras posibilidades
que nos lleven a descartar una FPI. Así, Oshimo et al, en una serie de
74 pacientes con diagnóstico previo de FPI basada en la tomografía
computarizada de alta resolución (TCAR) y que fueron sometidos a
una biopsia pulmonar quirúrgica, entre otras investigaciones, observaron
que 6 de los pacientes con una linfocitosis mayor del 30% en el
BAL presentaron como diagnósticos finales neumonitis por hipersensibilidad
(NH) o neumonía intersticial no específica (NINE) 16 .
Diagnóstico
El consenso ATS/ERS 1 sentó las bases del diagnóstico de la enfermedad
apoyándose en una serie de criterios mayores y menores que
combinaban datos clínicos , fisiológicos, radiológicos y patológicos.
Debido a la insuficiente sensibilidad y especificidad de estos criterios
a la hora de realizar el diagnóstico de FPI y a la alta correlación
P.J. Marcos et al / Arch Bronconeumol. 2012;48(Supl 2):7-12 9
existente entre determinados hallazgos del TCAR y la biopsia, en la
última revisión del consenso 3 los criterios previos han sido eliminados
y se refuerza el papel esencial de los hallazgos de la TCAR en el
diagnóstico.
El diagnóstico definitivo de FPI requiere: a) la exclusión de otras
entidades clínicas definidas o enfermedades parenquimatosas pulmonares
difusas de causa conocida (p. ej., exposición ambiental u
ocupacional, enfermedades del tejido conectivo, toxicidad por fármacos,
etc.), y b) la presencia de un patrón histológico de NIU en el examen
del tejido pulmonar obtenido mediante biopsia pulmonar quirúrgica,
la evidencia radiológica de patrón NIU en la TCAR o ambos 3 .
Una valoración multidisciplinar en la que participen neumólogos,
radiólogos y patólogos expertos en el diagnóstico y manejo de las
EPID consigue aumentar la precisión diagnóstica, siendo en el momento
actual una recomendación ampliamente aceptada para establecer
el diagnostico 3,17 .
Radiología
El patrón definitorio de NIU incluye la presencia de alteraciones
reticulares de predominio subpleural y basal acompañadas de áreas
de panalización, con o sin bronquiectasias de tracción (fig. 2). En estos
casos, siempre que no existan datos inconsistentes, se puede definir
como un patrón radiológico tipo NIU. Entre los hallazgos radiológicos
inconsistentes estaría un predominio en campos medios o superiores,
un predominio de las lesiones a nivel peribroncovascular, abundante
vidrio deslustrado o micronódulos, presencia de quistes (especialmente
si son múltiples, bilaterales y alejados de las áreas de panalización),
patrón en mosaico o datos de atrapamiento aéreo y consolidaciones
segmentarias con broncograma aéreo 3 (tabla1).
Patrón histopatológico
Tabla 1
Criterios de patrón de neumonía intersticial usual (NIU) en la tomografía computarizada de alta resolución
El patrón histológico de NIU viene definido por el cumplimiento
de 4 criterios: a) evidencia de fibrosis marcada o distorsión de la arquitectura
pulmonar, asociada o no a panalización y con un predominio
subpleural y paraseptal; b) presencia de lesiones parcheadas en
las que se combinan áreas fibróticas con zonas de pulmón sano; c)
presencia de focos fibroblásticos, y d) ausencia de hallazgos histopatológicos
inconsistentes con NIU. Entre las características no compatibles
con patrón NIU estaría la presencia de membranas hialinas, la
presencia de focos con neumonía organizada, granulomas, marcado
infiltrado inflamatorio intersticial alejado de las zonas de panalización,
cambios predominantemente centrados en la vía aérea o la presencia
de otros hallazgos sugestivos de un diagnóstico alternativo
(tabla 2).
Patrón de NIU (las 4 características) Posible patrón de NIU (las 3 características) No concordante con patrón de NIU (cualquiera
de las 7 características)
1. Predominio basal, subpleural 1. Predominio basal, subpleural 1. Predominio en campos superior o medio
2. Anomalía reticular 2. Anomalía reticular 2. Predominio peribroncovascular
3. Panalización con o sin bronquiectasias por tracción 3. Ausencia de características incompatibles
3. Alteración extensa en vidrio esmerilado (extensión >
con el patrón NIU
alteración reticular)
4. Ausencia de características incompatibles
4. Abundantes micronódulos (bilateral,
con el patrón NIU
predominantemente en lóbulos superiores)
5. Quistes discretos (múltiples, bilaterales, además
de las áreas de panalización)
6. Discreta atenuación en mosaico/atrapamiento aéreo
(bilateral, en 3 o más lóbulos)
7. Consolidación en segmento(s)/lóbulo(s)
Modificada de Raghu et al 3 .

10 P.J. Marcos et al / Arch Bronconeumol. 2012;48(Supl 2):7-12
Tabla 2
Patrón de neumonía intersticial usual (NIU): criterios histopatológicos
Patrón de NIU (los 4 criterios) Patrón probable de NIU Patrón de posible NIU (los 3 criterios) No patrón de NIU (alguno
de los 6 criterios)
1. Evidencia de marcada fibrosis/
deformación de la arquitectura
+/– panalización con distribución
predominantemente subpleural/
paraseptal
2. Afectación parcheada del parénquima
pulmonar por fibrosis
Diagnóstico diferencial
1. Evidencia de marcada fibrosis/
deformación de la arquitectura,
+/– panalización
2. Ausencia de la afectación parcheada
o de los focos fibroblásticos, pero no de
ambos
3. Presencia de focos fibroblásticos 3. Ausencia de características
incompatibles con diagnóstico de NIU
que sugieran un diagnóstico alternativo
4. Ausencia de características
incompatibles con diagnóstico de NIU
que sugieran un diagnóstico alternativo
Modificada de Raghu et al 3 .
El diagnóstico de FPI debe ser preciso y riguroso. La aproximación
diagnóstica, basada en el algoritmo que se presenta en la figura 3, ha
de ser dinámica, integrada y multidisciplinar (clínicos, radiólogos y
patólogos expertos).
El actual consenso define, según los hallazgos de la TCAR, un patrón
radiológico característico de NIU, un patrón de “posible” NIU y
concreta los “hallazgos no concordantes” con un patrón NIU radiológico
3 .
De la misma manera, la anatomía patológica de las muestras obtenidas
mediante biopsia pulmonar, permiten definir un patrón histológoco
de NIU característico, un patrón de “probable” NIU y un patrón
de “posible” NIU, en función de los datos histológicos 3 .
La integración de los hallazgos de la TCAR con el patrón histopatológico
nos sirve para establecer el diagnóstico de FPI, excluirlo o, si los
datos no son concluyentes, mantenerlo como probable o posible (tabla
3).
A pesar de lo anteriormente expuesto, el diagnóstico diferencial de
la FPI nos sigue planteando importantes desafíos.
Sí
Patrón radiológico
claro NIU
Histología:
patrón
claro de NIU
Sí
1. Afectación parcheada o difusa del
parénquima pulmonar por fibrosis,
con o sin inflamación intersticial
2. Ausencia de otros criterios de NIU
(v. columna “Patrón NIU”)
3. Ausencia de características
incompatibles con diagnóstico de NIU
que sugieran un diagnóstico alternativo
1. Membranas hialinas
2. Neumonía organizativa
3. Granulomas
4. Sólo cambios tipo panalización 4. Marcado infiltrado celular inflamatorio
intersticial, además de panalización
Sospecha de FPI
Otras enfermdedades pulmonares fibrosantes
No
TCAR
Biopsia pulmonar quirúrgica
Debate
multidisciplinar
FPI FPI/no FPI No FPI
Sí
Posible NIU
no concordante con EPID
Histología:
probable NIU
posible NIU
no-clasificable EPID
5. Cambios centrados predominantes
en las vías aéreas
6. Otras características sugestivas
de un diagnóstico alternativo
Así, pueden haber hallazgos patológicos compatibles con NIU en
pacientes con NINE (principalmente en su forma fibrótica), enfermedades
del tejido conectivo, neumopatía intersticial secundaria a exposición
al asbesto o a determinados fármacos, y en la NH.
Por otra parte puede observarse un patrón de NIU en la TCAR en
todas estas entidades y en formas avanzadas y poco habituales de
sarcoidosis 18,19 .
En pacientes de edad avanzada debe considerarse la posible inhalación
de tóxicos (trabajo, ambiente, hobbies), la afectación pulmonar
en el seno de una enfermedad sistémica, el reflujo gastroesofágico
crónico, la enfermedad infecciosa residual y la toma de fármacos.
Sospecha diagnóstica de fibrosis pulmonar idiopática
en la práctica clínica diaria
El diagnóstico de FPI no es siempre sencillo y está rodeado de una
serie de dificultades. Por un lado, debido posiblemente a su baja incidencia,
la FPI es una enfermedad que habitualmente se sospecha poco
y tarde, particularmente en el ámbito de la atención primaria. La inespecificidad
de sus síntomas unida, en ocasiones, al factor confusor del
Otras
EPID
Sí
Figura 3 Algoritmo diagnóstico de la fibrosis pulmonar
idiopática (FPI). EPID: enfermedad pulmonar intersticial
difusa; NIU: neumonía intersticial usual;
TCAR: tomografía computarizada de alta resolución.

tabaquismo, hace que, a menudo, los pacientes sean diagnosticados
de forma errónea de otros procesos como enfermedad pulmonar obstructiva
crónica e, incluso, reciban tratamiento con broncodilatadores
inhalados de manera empírica. Suele ser a raíz de la sintomatología
persistente, o tras la realización de una radiografía de tórax o una espirometría,
cuando surge la sospecha clínica. Por otro lado, y quizás
en parte debido a la falta de una definición previa precisa de esta entidad,
algunos médicos tienden a diagnosticar la FPI dentro de un síndrome
general de neumonitis fibrótica, sin entrar a valorar las posibles
implicaciones terapéuticas o pronósticas derivadas de un
diagnóstico correcto. Además, el diagnóstico de FPI puede requerir la
práctica de una serie de pruebas y procedimientos que retrasan el
diagnóstico final, lo que suele provocar un estado de ansiedad a los
pacientes, cuidadores y familiares. En general podemos decir que faltan
estudios que nos permitan conocer con una mayor precisión los
tiempos medios de retraso diagnóstico, pero es necesario acortarlos.
Confirmación de fibrosis pulmonar idiopática en la práctica
clínica
Además hay una serie de factores que hacen que la confirmación
de FPI en la práctica clínica sea, a menudo, dificultosa. En general, las
recomendaciones para la FPI 3 , a diferencia de otras normativas en enfermedades
más prevalentes como la EPOC 20 , no son suficientemente
conocidas y seguidas. En ocasiones, los datos obtenidos de la anamnesis
orientados, por ejemplo, a detectar causas exposicionales y secundarismos
son insuficientes. Otras veces, los radiólogos y/o patólogos
no tienen una formación específica o la experiencia adecuada en el
campo de las EPID, no respetándose los criterios diagnósticos establecidos,
lo que genera confusión. La calidad de las pruebas radiológicas,
de las pruebas de función pulmonar o de las biopsias son otras causas
que pueden dificultar el proceso. Finalmente, las discrepancias interobservador
a la hora de establecer el diagnóstico pueden ser altas, y
se dan entre radiólogos, patólogos y clínicos 17,21 .
De la exclusión a la certidumbre: cómo llegar a una mayor
confianza en el diagnóstico
Para optimizar el diagnóstico de FPI ante su sospecha clínica es
preciso tener en cuenta una serie de consideraciones:
– Aplicar de forma adecuada las recomendaciones. Es fundamental
realizar una exhaustiva historia exposicional para evitar sobrediagnósticos,
así como establecer probabilidades de patrón NIU al analizar
la TCAR o las piezas de biopsia. Es preciso, de forma dinámica,
llevar a cabo una discusión multidisciplinar y consensuar el diagnóstico.
Este proceso debe llevarse a cabo en unidades especializadas.
– Mejorar la capacidad diagnóstica de las pruebas de imagen: imágenes
en pronación, aplicación de herramientas de posprocesamiento
de imagen, como la proyección de mínima intensidad, determinar
scores de fibrosis o aplicación de nuevas herramientas como el análisis
de texturas o del umbral de método de segmentación 22-24 .
P.J. Marcos et al / Arch Bronconeumol. 2012;48(Supl 2):7-12 11
Tabla 3
Integración de los hallazgos de la tomografía computarizada de alta resolución (TCAR) con el patrón histopatológico
Patrón histopatológico
NIU Probable NIU Posible NIU Fibrosis no clasificable No NIU
Patrón TCAR NIU Sí Sí Sí Sí No
Posible NIU Sí Sí Probable Probable No
No concordante NIU Posible No No No No
NIU: neumonía intersticial usual.
Modificada de Raghu et al 3 .
– Emplear predictores de diagnóstico clínico. Es lo que se apunta en
un estudio de Fell et al 25 , en donde analizaron a un grupo de pacientes
sin panalización en la TC. Determinaron que una edad elevada y
un score de enfermedad intersticial en la TCAR elevado eran factores
predictores de FPI. En pacientes mayores de 50 años, con una TCAR
score > 0,8, el valor predictivo positivo de FPI que encontraron fue
del 97%. Estos resultados, aunque pendientes de ser confirmados en
una cohorte de validación, es posible que abran la puerta para conseguir
una mayor certeza en la estimación del diagnóstico de la FPI.
Por otra parte, es posible que un panel determinado de biomarcadores
pueda ser de utilidad diagnóstica en un futuro próximo.
– Optimizar las pruebas diagnósticas clásicas. El lavado broncoalveolar,
en casos determinados, puede ser de gran ayuda en el diagnóstico
diferencial con otras entidades como la NH o la NINE 16 . El seguimiento
estricto y protocolizado de la función pulmonar,
fundamentalmente de la capacidad vital forzada (FVC) y de la difusión
de monóxido de carbono (DLCO) pueden orientarnos a una u
otra patología. Así, se ha visto que un descenso mayor del 5% en la
FVC y mayor del 7,5% de la DLCO en un seguimiento longitudinal de
6 meses, es más frecuente en los pacientes con FPI que con NINE 26 .
– Mejorar el rendimiento de la biopsia pulmonar. En este sentido,
cada vez disponemos de mayor experiencia sobre los beneficios y
seguridad de la utilización de criosondas en la biopsia pulmonar
transbronquial en las EPID. Por otra parte, en caso de indicarse,
debe optimizarse la técnica para obtener la mejor rentabilidad
diagnóstica de la biopsia pulmonar quirúrgica por videocirugía toracoscópica.
Conflicto de intereses
El Dr. Ancochea ha realizado trabajos de consultor para InterMune.
El Dr. Marcos y la Dra. Valenzuela declaran no tener ningún conflicto
de intereses.
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Actualización en fibrosis pulmonar idiopática
Arch Bronconeumol. 2012;48(Supl 2):13-15
www.archbronconeumol.org
Perspectivas en el tratamiento de la fibrosis pulmonar idiopática
Ferran Morell* y Ana Villar
Servei de Pneumologia, Hospital Universitari Vall d’Hebron, Universitat Autònoma de Barcelona, Barcelona, España
CIBER de Enfermedades Respiratorias (CibeRes)
Palabras clave:
Fibrosis pulmonar
Fármacos
N-acetilcisteína
Pirfenidona
Keywords:
Pulmonary Fibrosis
Drugs
N-acetylcysteine
Pirfenidone
*Autor para correspondencia.
Correo electrónico: fmorell@vhebron.net (F. Morell).
RESUMEN
0300-2896/$ - see front matter © 2012 SEPAR. Publicado por Elsevier España, S.L. Todos los derechos reservados
Órgano Oficial de la Sociedad Española de Neumología y Cirugía Torácica (SEPAR),
la Asociación Latinoamericana del Tórax (ALAT)
y la Asociación Iberoamericana de Cirugía Torácica (AIACT)
Archivos de
BronconeumologíaISSN: 0300-2896
Volumen 48, Extraordinario 2, 2012
Actualización en fibrosis pulmonar idiopática
Introducción
La célula epitelial como factor etiopatogénico de la fibrosis pulmonar
De la exclusión a la incertidumbre. El recorrido hacia el diagnóstico de la fibrosis pulmonar idiopática
Perspectivas en el tratamiento de la fibrosis pulmonar idiopática
Casos clínicos
Fibrosis pulmonar idiopática: tratamiento con pirfenidona
Paciente tratado con pirfenidona
Fibrosis pulmonar idiopática de diagnóstico difícil
Fibrosis pulmonar familiar
www.archbronconeumol.org
Incluida en: Excerpta Medica/EMBASE, Index Medicus/MEDLINE, Current Contents/Clinical Medicine, ISI Alerting Services, Science Citation Index Expanded, Journal Citation Reports, SCOPUS, ScienceDirect
Después de las tres revisiones Cochrane realizadas en los últimos diez años, se ha demostrado que la mayoría
de los ensayos clínicos llevados a cabo con corticosteroides, inmunomoduladores y antifibróticos muestran
resultados no concluyentes para el tratamiento de la fibrosis pulmonar idiopática. Hasta la fecha, pirfenidona
es el único fármaco que en ensayos clínicos controlados ha demostrado eficacia contrastada en el tratamiento
de esta enfermedad. Otros fármacos se están ensayando en la actualidad, lo que ofrece una perspectiva optimista
para el tratamiento futuro de esta entidad.
© 2012 SEPAR. Publicado por Elsevier España, S.L. Todos los derechos reservados.
Future prospects in the treatment of idiopathic pulmonary fibrosis
BSTRACT
La fibrosis pulmonar idiopática (FPI) ha adquirido una mayor precisión
en su diagnóstico desde la publicación de los Consensos de la
American Thoracic Society/European Respiratory Society (ATS/ERS)
en el año 2000 1 . De hecho, hasta la publicación de esta normativa
diagnóstica, la eficacia de los tratamientos que se habían aplicado en
esta entidad son difíciles de evaluar, ya que es posible que se hubiese
diagnosticado a algunos pacientes como afectados de una FPI, cuando
el verdadero diagnóstico podría haber sido el correspondiente a otra
entidad dentro del grupo de las enfermedades pulmonares intersticiales.
En cualquier caso, en el año 2003 Rickeldi et al 2 publicaron los resultados
de la revisión Cochrane que estos autores habían realizado
sobre los tratamientos con corticosteroides que se habían aplicado
hasta entonces en la FPI. Se demostró una ausencia de eficacia de este
After the three revisions done by Cochrane for the last ten years, it has been demonstrated that most of the
clinical assays performed whit corticosteroids, immunomodulators and antifibrotic drugs have shown
inconclusive results for the treatment of idiopathic pulmonary fibrosis. To date, only pirfenidone has proved
to have significant efficacy in controlled clinical trials in the treatment of this disease. At present, a large
number of new drugs are being tested, which offers a new perspective in some ways optimistic concerning
the future treatment of this disease.
© 2012 SEPAR. Published by Elsevier España, S.L. All rights reserved.
tratamiento y se concluyó que los corticosteroides no solamente no
eran beneficiosos, sino que perjudicaban a nivel muscular, óseo, etc. a
los pacientes con FPI que recibían este tratamiento. En el año 2005,
este mismo grupo publicó una nueva revisión Cochrane que abarca el
período 1996-2003, sobre la eficacia de los fármacos inmunomoduladores
en el tratamiento de la FPI 3 . Se revisaron 59 estudios, siendo la
conclusión final de los autores que no se justificaba el uso de ninguno
de los fármacos ensayados por su falta de efectividad. Recientemente,
Spagnolo et al 4 revisaron y publicaron en el año 2010 una nueva revisión
Cochrane sobre los ensayos clínicos realizados con diferentes
fármacos que cumplían los criterios de ser aleatorizados, realizados a
doble o a simple ciego y de tener un seguimiento adecuado en al menos
el 90% de los pacientes enrolados; asimismo, debían haber controlado
la supervivencia o el intervalo libre de enfermedad (hazard

14 F. Morell et al / Arch Bronconeumol. 2012;48(Supl 2):13-15
ratio) entendido como mortalidad o progresión de la enfermedad,
comparando la experimentada en el grupo tratado con la del grupo
control: si el resultado era > 1 se concluía que había habido un beneficio
en el grupo tratamiento, y si era < 1, es decir, mejor el placebo, se
concluía que el fármaco era inefectivo. Finalmente se incluyeron 15
estudios que cumplían los criterios mencionados, algunos de estos
estudios se habían realizado previamente a la publicación de los Consensos
ATS/ERS 1 , como el estudio con ciclofosfamida + prednisona 5 , el
realizado con azatioprina + prednisona 6 , los 2 estudios con colchicina 7
y el estudio con interferón gamma 8 . Excepto este último, todos ellos
demostraron ser negativos o inefectivos.
El resto de los ensayos clínicos que cumplían los criterios de calidad
tenían ya al inicio un diagnóstico de FPI siguiendo los criterios de
los consensos ATS/ERS 1 : interferon gamma-1 beta 9 ; INSPIRE, también
con interferón 10 ; anticoagulantes + prednisona 11 ; pirfenidona 12 ; Nacetilcisteina
(NAC) + azatioprina + prednisona (IFIGENIA) 13 ; etanercep
14 ; imatinib 15 ; bosentan (BUILD 1) 16 , y pirfenidona (Capacity 1 o
006) y (Capacity 2 o 004). Estos 2 estudios con pirfendona se publicaron
de manera conjunta por Noble et al 17 posteriormente a esta revisión
Cochrane. De todos estos fármacos, el que la Cochrane valoró
como efectivo es la pirfenidona.
El último estudio original con pirfenidona y publicado en el año
2010 fue realizado por Taniguchi et al 18 siendo el resultado positivo.
De todos estos estudios revisados, únicamente habían mostrado alguna
efectividad el realizado con anticoagulantes + prednisona 11 (si bien
un estudio posterior, el ACE-IPF, aún no publicado, no ha podido comprobar
este efecto positivo), el realizado con N-acetilcisteina + azatioprina
+ prednisona 13 y los realizados por Azuma et al con pirfenidona
12 , el Capacity 2 con pirfenidona 17 y, como hemos dicho, el realizado
por Taniguchi et al también con pirfenidona 18 .
Posteriormente a la revisión Cochrane 2010 se van conociendo los
resultados de otros estudios que desafortunadamente han sido negativos:
bosentan (BUILD 1 16 , BUILD 2 19 , BUILD 3 20 ); ambrisentan (ARTE-
MIS-IPF) 21 ; Macitentan, estudio que hubo que retirar por falta de efectividad
22 , y sildenafilo 23 .
Muy recientemente se ha publicado el estudio TOMORROW 24 , con
el fármaco BIBF 1120, un potente inhibidor intracelular de la tirosinkinasa,
un estudio fase 2 que a la dosis de 150 mg/12 h mostró una tendencia
positiva a la reducción de la pérdida de capacidad vital forzada
(FVC) (p < 0,06), con menos exacerbaciones y mejor preservación de
la calidad de vida. Actualmente está en marcha un nuevo estudio en
fase 3 con este fármaco (ver BHIPI 11993401).
En la tabla 1 relacionamos algunos de los estudios que se están
llevando acabo en FPI. Así pues podemos mantener una buena dosis
de esperanza en el tratamiento de la FPI, puesto que son muchos los
fármacos y, por lo tanto, la inversión económica que se está realizando
en el intento de la solución de esta enfermedad.
Vale la pena resaltar que hasta la actualidad algunos expertos
prescribían un tratamiento en la FPI con azatioprina (+ prednisona),
conducta que estaba sustentada por un único estudio aleatorizado
(Raghu et al) 6 realizado en 14 pacientes en tratamiento con
azatioprina + prednisona frente a 13 pacientes con placebo, en el
que únicamente se comprobó una mejoría marginal de la supervivencia
a los 9 años, al ajustar por edad, y una tendencia a la mejoría
de la oxigenación. El estudio PANTHER-IPF, que se espera que se
publique en el año 2013 25 y realizado con el fin de confirmar o no
aquellas mejorías, demostró, no sólo falta de eficacia con este tratamiento,
sino que los pacientes que realizaban la triple combinación
azatioprina + prednisona + NAC empeoraron más que los del
grupo placebo.
En definitiva, por lo tanto, tras los ensayos clínicos que se han realizado
hasta la actualidad, el tratamiento actual recomendado se limita
a dos fármacos: la NAC (n-acetil-cisteina) y la pirfenidona. No obstante,
no existe evidencia científica que la NAC en monoterapia sea
eficaz para el tratamiento de la FPI. En el estudio IFIGENIA, se administraba
junto con prednisona y azatioprina, sin grupo placebo 13 . En
Tabla 1
Estudios en desarrollo
N-acetilcisteína frente a placebo
Inhibidores de la tironsinkinasa (BHIPI 11993401)
CNT 0880 (CENTOCOR)
Riociguat (Bayer)
SAR156597 (Sanofi-Aventis)
FGCL-3019-049 (Fibrogen)
Losartan (SunCoast CCOP)
Varios estudios con pirfenidona (v. texto)
Neumocitos tipo II
Células madre mesenquimales
Thalidomida (terminado)
un estudio abierto con NAC, solamante se incluyeron 18 pacientes, por
lo que no se puede valorar con certeza su eficacia 26 .
En la actualidad sigue el estudio PANTHER-IPF únicamente en su
rama NAC frente a placebo, en un intento de dilucidar el papel que
deberá tener este fármaco en el tratamiento futuro de la FPI.
Un estudio recientemente publicado realizado con NAC inhalada
durante 48 semanas mostró algún beneficio: estabilidad de la FVC en
el subgrupo de pacientes que tenían al inicio una FVC < 95% y en un
subgrupo con un DLCO inicial < 55%, aunque se precisan más estudios
para evaluar su verdadera eficacia 27 .
Los estudios con pirfenidona se iniciaron con el realizado por Azuma
et al y publicado en el año 2005 12 . En este ensayo clínico se comprobó
en el grupo tratado con pirfenidona, un menor empeoramiento
de la capacidad vital (CV) (p < 0,03) y una mejoría en la menor SaO 2
Hb obtenida en la prueba de caminar 6 min. Además fue muy llamativo
observar que mientras en el grupo placebo se registraron durante
el estudio un 14% de exacerbaciones (3/35), en el grupo pirfenidona
no se registró ninguna exacerbación (0/72), lo que condujo al comité
ético a recomendar detener el estudio (según algunos expertos demasiado
prematuramente) y facilitar el fármaco a todos los pacientes.
Los 2 siguientes estudios con pirfenidona, el Capacity 004 y el Capacity
006, publicados conjuntamente 17 , son 2 ensayos casi idénticos,
el 004 se realizó con 2 dosis del fármaco (2.403 mg/día y 1.197 mg/día)
frente a placebo, mientras que el 006 se realizó con una única dosis de
pirfenidona, 2.403 mg/día frente a placebo. El Capacity 004 demostró
una efectividad significativa en la disminución de la pérdida del CV (p
< 0,001 con la dosis de 2.403 mg) frente al placebo a lo largo de todo el
estudio. Este efecto positivo no se obtuvo en el 006, lo que en los análisis
posteriores del estudio se interpretó que había sido debida a que
los pacientes del grupo control no se comportaron, en cuanto a su pérdida
de CV, como se esperaba por la experiencia comprobada en otros
pacientes controles de FPI; en efecto, su pérdida de CV a lo largo del
estudio fue menor de lo esperado, lo que explicaría el porqué no hubo
diferencias entre el grupo tratado y este grupo placebo. Tomados los
datos en el conjunto de todos los pacientes incluidos en los estudios
004 y 006, las diferencias sí fueron positivas al demostrar, en los pacientes
tratados con pirfenidona, una menor disminución de la CV a lo
largo de todo el tiempo; resultados similares se obtuvieron en la supervivencia
(intervalo libre de enfermedad): p = 0,023 a las 72 semanas
en el estudio 004, lo que se traduce en una reducción del 36% en el
riesgo de muerte o progresión, y p = 0,025 al juntar los datos conjuntos
de los estudios 004 y 006. También se incrementó la distancia recorrida
en la prueba de caminar 6 min, que mejoró significativamente (de p
< 0,042 a p < 0,001 desde la semana 24 a la 72), siempre con los datos
conjuntos de los estudios 0,04 y 0,06.
En Japón, la pirfenidona está comercializada desde el año 2008. La
EMA aceptó la comercialización de pirfenidona en Europa para el tratamiento
de la FPI leve-moderada, en febrero de 2011 y en estos mo-

mentos está ya en el mercado en Alemania, Austria, Noruega y Dinamarca.
La agencia americana Food and Drugs Administration (FDA)
solicitó un nuevo estudio, que ya se está realizando, con el fin de confirmar
la eficacia de la pirfenidona antes de autorizar su comercialización
en los Estados Unidos.
En el momento actual, según nuestra información, se están realizando
otros estudios con pirfenidona: PIPF-002, un estudio en fase II
de seguimiento, actualmente en su octavo año; el estudio PIPF 016, un
estudio en fase III que es el solicitado por la FDA y que se está llevando
a cabo en Estados Unidos y Australia; el PIPF 017 solicitado por la EMA
para estudio de la farmacogenética del fármaco en 25 sujetos sanos;
el PIPF 012 (RECAP), que es un estudio de seguridad que se está realizando
mediante el seguimiento de 603 pacientes con FPI, y finalmente
el estudio PIPF-025 (PASSPORT) que es un fase IV poscomercialización,
también un estudio de seguridad que se realizará en unos 100
centros hasta que se llegue a 1.000 pacientes con FPI.
Finalmente resaltamos un reciente estudio de Azuma et al 28 , que
revaluando el estudio con pirfenidona en fase III de Taniguchi et al 18 ,
comprueba que los pacientes que respondieron mejor al fármaco fueron
los que tenían una CV% ≥ 70% y una SaO 2 Hb < 90% durante la
prueba de la marcha de los 6 minutos; es decir, los que tenían al inicio
una alteración de la función más leve, aunque la SaO 2 Hb estuviese
por debajo de 90% durante la prueba de caminar. En caso de confirmación
de estos datos, que por otra parte entran dentro de la lógica, podremos
concluir que se debe hacer un esfuerzo en diagnosticar a los
pacientes en sus fases precoces, y ante la mínima sospecha de fibrosis
pulmonar se debería remitir al paciente a un centro de referencia para
que, una vez realizado el diagnóstico preciso de FPI, se inicie cuanto
antes el tratamiento correspondiente.
Conflicto de intereses
El Dr. Ferran Morell forma parte del Advisory Board de Intermune
y participó en el Symposium SEPAR 2011 sobre fibrosis pulmonar patrocinado
por Intermune.
La Dra. Ana Villar declara no tener ningún conflicto de intereses.
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Actualización en fibrosis pulmonar idiopática
Caso clínico
Arch Bronconeumol. 2012;48(Supl 2):16-18
www.archbronconeumol.org
Fibrosis pulmonar idiopática: tratamiento con pirfenidona
Esteban Cano-Jiménez
Servicio de Neumología, Hospital Clínic, Barcelona, España
Caso clínico
Varón de 56 años, trabajador en un almacén sin contacto directo
con productos tóxicos. Sin animales de compañía. Ex fumador desde
hacía 18 años con dosis acumulada de 40 paquetes/año.
Antecedentes de hipertensión arterial en tratamiento con hidroclorotiazida,
diabetes mellitus tipo 2 en tratamiento con metformina
y dislipemia en tratamiento con atorvastatina.
Consultó por un cuadro clínico caracterizado por disnea progresiva
y tos seca de 3 años de evolución. La exploración física mostraba escasos
crepitantes secos bibasales a la auscultación respiratoria. El resto
de la exploración física no mostró alteraciones.
Los análisis sanguíneos mostraron PCR de 2 mg/dl, hemoglobina
de 14,7 g/dl y hematocrito del 46%. Los marcadores tumorales y los
de autoinmunidad estaban dentro de los parámetros de la normalidad.
La radiografía de tórax mostró un índice cardiotorácico ligeramente
aumentado, y un patrón intersticial bilateral y difuso, de predominio
en bases pulmonares. La tomografía computarizada torácica de
alta resolución mostró opacidades en vidrio deslustrado con afectación
de todos los lóbulos pulmonares, con patrón reticular subpleural
de predominio posterior. En los lóbulos inferiores se observó engrosamiento
de los septos intralobulillares así como discretas bronquiectasias
cilíndricas de tracción (fig. 1A y B).
La exploración funcional respiratoria evidenció una disminución
de la capacidad de transferencia para el CO: volumen espiratorio forzado
en el primer segundo (FEV1)/capacidad vital forzada (FVC): 88%;
FEV 1: 3.240 ml (98% del valor de referencia); FVC: 3.660 ml (85% del
valor de referencia); volumen residual (RV): 2.010 ml (90% del valor
de referencia); capacidad de difusión del monóxido de carbono
(DLCO): 19,6 ml/mmHg/min (76% del valor de referencia); KCO: 4,2
min/mmHg (77% del valor de referencia). La gasometría arterial basal
mostró pH: 7,42; PaO 2: 82 mmHg; PaCO 2: 38,7 mmHg; DA-a: 22,3
mmHg.
Se realizó un ecocardiograma que fue normal, con una fracción de
eyección ventricular izquierda del 67%.
Correo electrónico: eacano@clinic.ub.es
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Órgano Oficial de la Sociedad Española de Neumología y Cirugía Torácica (SEPAR),
la Asociación Latinoamericana del Tórax (ALAT)
y la Asociación Iberoamericana de Cirugía Torácica (AIACT)
Archivos de
BronconeumologíaISSN: 0300-2896
Volumen 48, Extraordinario 2, 2012
Actualización en fibrosis pulmonar idiopática
Introducción
La célula epitelial como factor etiopatogénico de la fibrosis pulmonar
De la exclusión a la incertidumbre. El recorrido hacia el diagnóstico de la fibrosis pulmonar idiopática
Perspectivas en el tratamiento de la fibrosis pulmonar idiopática
Casos clínicos
Fibrosis pulmonar idiopática: tratamiento con pirfenidona
Paciente tratado con pirfenidona
Fibrosis pulmonar idiopática de diagnóstico difícil
Fibrosis pulmonar familiar
www.archbronconeumol.org
Incluida en: Excerpta Medica/EMBASE, Index Medicus/MEDLINE, Current Contents/Clinical Medicine, ISI Alerting Services, Science Citation Index Expanded, Journal Citation Reports, SCOPUS, ScienceDirect
La fibrobroncoscopia no mostró alteraciones. El estudio de poblaciones
celulares del LBA mostró 94% macrófagos y 6% linfocitos. El
análisis microbiológico del lavado broncoalveolar fue negativo.
Ante estos hallazgos se decidió realizar una biopsia pulmonar por
videotoracoscopia, cuyos hallazgos fueron compatibles con neumonía
intersticial usual (NIU), confirmándose la sospecha diagnóstica de fibrosis
pulmonar idiopática (FPI) (fig. 2A y B).
Durante el siguiente año el paciente presentó un ligero empeoramiento
de su disnea habitual, que se correspondía con una discreta
disminución de la FVC (3.310 ml, 78% de los valores de referencia).
Se inició tratamiento con pirfenidona a dosis crecientes hasta
2.403 mg/día con buena tolerancia clínica. A la segunda semana se
evidenció en los análisis sanguíneos un moderado aumento de las
transaminasas (GOT, GPT), que se normalizó en los siguientes análisis
sin modificación previa de las dosis de pirfenidona.
El paciente fue tratado durante 5 años con pirfenidona. No presentó
mayor progresión de la clínica y se constató estabilización de las
pruebas funcionales respiratorias, así como de la extensión de la enfermedad
en la tomografía computarizada de alta resolución.
Discusión
La FPI es la enfermedad pulmonar intersticial difusa más frecuente.
Se trata de una enfermedad grave, con una prevalencia que ha ido
aumentando en los últimos años y una supervivencia media de 3-5
años.
Hasta la fecha, los actuales conocimientos que existen sobre los
mecanismos fisiopatológicos implicados en la FPI han permitido desarrollar
fármacos que posteriormente han sido utilizados en ensayos
clínicos que se han publicado con resultados dispares.
En los últimos años, y basados en los resultados de dos ensayos
clínicos fase II, se han publicado los resultados de dos nuevos ensayos
con un nuevo agente antifibrótico. Pirfenidona es una molécula sintética
de administración oral que puede modular los mecanismos fibroproliferativos.
Se ha comprobado in vitro que regula la síntesis del
factor de crecimiento de transformación beta (TGF-β) y el factor de

necrosis tumoral alfa (TNF-α). Ambos son dos factores de crecimiento
implicados en el desarrollo de la FPI.
Taniguchi et al (Eur Resp J. 2010;35:821-9) presentaron los resultados
de un estudio multicéntrico, aleatorizado, doble ciego, controlado
con placebo, en 275 pacientes japoneses diagnosticados de FPI. Se
aleatorizaron en 3 grupos (grupo 1, dosis de 1.800 mg/día; grupo 2,
dosis de 1.200 mg/día, y grupo 3, placebo). Se observaron diferencias
significativas en la disminución de la capacidad vital (CV) durante el
seguimiento entre el grupo placebo y el grupo 1 (–0,16 y –0,09 l, respectivamente).
También se observaron diferencias significativas a favor
de los grupos tratados en el tiempo libre de enfermedad, definido
como cambios de más de un 10% de la CV desde el inicio del seguimiento
o muerte.
Estos resultados permitieron que en Japón se autorizara el uso de
la pirfenidona en el tratamiento de la FPI.
Con el objetivo de confirmar estos resultados en el ámbito mundial
se publicó recientemente un segundo estudio (Noble et al. Lancet.
E. Cano-Jiménez / Arch Bronconeumol. 2012;48(Supl 2):16-18 17
Figura 1 A y B) Tomografía computarizada de alta resolución torácica en el momento del diagnóstico. Se observan imágenes en vidrio deslustrado con afección de todos los
lóbulos pulmonares, con patrón reticular subpleural de predominio posterior junto a engrosamiento de los septos intralobulillares.
Figura 2 Biopsia pulmonar: hallazgos compatibles con neumonía intersticial usual. A) Hematoxilina, ×20. B) Detalle de los focos fibroblásticos (flechas), hematoxilina, ×40.
2011;377:1760-9). Se realizó en 110 centros de Europa, Estados Unidos
y Oceanía, e incluyeron a 1.002 pacientes en dos programas. En el primer
estudio se aleatorizó a los pacientes en 3 grupos (grupo 1, 1.197
mg/día; grupo 2, 2.403 mg/día, y grupo 3, placebo). Se comprobó que
existía una diferencia significativa en la progresión de la enfermedad
a favor del grupo 2 respecto al control, expresado en forma de un menor
deterioro de la FVC durante el seguimiento (–8 y –12,4%, respectivamente).
En el segundo estudio se distribuyeron en 2 grupos (grupo 1, 2.403
mg/día, y grupo 2, placebo). En este caso, las diferencias respecto a la
variable de seguimiento FVC no fueron significativas a las 72 semanas,
si bien existía hasta la semana 52 un efecto beneficioso en el grupo
tratado.
Se analizaron conjuntamente los datos de los dos estudios y se observó
que pirfenidona a la dosis de 2.403 mg/día disminuye el deterioro
de la FVC y mejora la distancia recorrida en el test de la marcha
de los 6 min.

18 E. Cano-Jiménez / Arch Bronconeumol. 2012;48(Supl 2):16-18
En el presente caso, el paciente fue tratado durante 5 años con pirfenidona.
Durante este período, la enfermedad se ha estabilizado. La
pirfenidona fue bien tolerada y no ocasionó efectos secundarios, a excepción
del aumento de transaminasas que se resolvió sin modificar
las dosis.
En conclusión, considerando la FPI como una enfermedad sin tratamiento
efectivo hasta la fecha, estos estudios han permitido valo-
rar la pirfenidona como una opción terapéutica con un buen perfil
de seguridad y efectividad en la disminución de la progresión en
FPI.
Conflicto de intereses
El autor declara no tener ningún conflicto de intereses.

Actualización en fibrosis pulmonar idiopática
Caso clínico
Paciente tratado con pirfenidona
Claudia Valenzuela
Arch Bronconeumol. 2012;48(Supl 2):19-20
www.archbronconeumol.org
Servicio de Neumología, Instituto de Investigación Sanitaria del Hospital Universitario de la Princesa, Madrid, España
Caso clínico
Se presenta el caso de un paciente diagnosticado de fibrosis pulmonar
idiopática (FPI) tratado con pirfenidona en el marco del estudio
RECAP, ensayo abierto, de extensión, sobre la seguridad a largo
plazo de la pirfenidona, en los pacientes que habían completado los
ensayos previos del programa CAPACITY.
Paciente varón de 45 años, fumador desde los 20 años de 2 paquetes
al día hasta los 35 años, con un índice paquetes-año de 25, sin
criterios clínicos de bronquitis crónica. Antecedentes personales: hipercolesterolemia,
hipertensión arterial, un episodio de cólico nefrítico
izquierdo y fiebre reumática en la infancia. Trabajaba en una oficina
como analista de ventas y no refería exposición a tóxicos
pulmonares ni historia farmacológica de interés. No presentaba síntomas
de enfermedades del tejido conectivo ni antecedentes familiares
de enfermedades pulmonares.
Fue remitido a nuestra consulta monográfica de enfermedades
pulmonares intersticiales difusas en abril de 2005 por tos seca persistente
de 2 meses de evolución tras un cuadro de infección respiratoria.
La saturación de oxígeno basal era del 97%. La auscultación pulmonar
evidenciaba crepitantes tipo velcro bibasales. Los análisis inmunológicos
mostraban: anticuerpos antinucleares (ANA): positivo
(1/160); anticuerpos extraíbles del núcleo (ENA): negativos, y anticuerpos
anticitoplasma (P-ANCA y C-ANCA): negativos.
La tomografía de tórax de alta resolución no mostraba alteraciones
significativas en el mediastino ni en los hilios pulmonares. En el parénquima
pulmonar se observaron reticulaciones con engrosamiento
de septos en las regiones periféricas de ambos pulmones y de forma
más acusada en la mitad inferior de éstos. Se apreciaban áreas de panalización.
La fibrobroncoscopia no mostró alteraciones endobronquiales. El
recuento celular del lavado broncoalveolar fue normal y la tinción con
el marcador CD1 fue negativo. La biopsia transbronquial no reveló alteraciones
específicas.
Las pruebas de función respiratorias al diagnóstico (marzo 2005)
mostraban una capacidad vital forzada (FVC) 3.570 ml (73,1%); un vo-
Correo electrónico: claudiavale@hotmail.com
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BronconeumologíaISSN: 0300-2896
Volumen 48, Extraordinario 2, 2012
Actualización en fibrosis pulmonar idiopática
Introducción
La célula epitelial como factor etiopatogénico de la fibrosis pulmonar
De la exclusión a la incertidumbre. El recorrido hacia el diagnóstico de la fibrosis pulmonar idiopática
Perspectivas en el tratamiento de la fibrosis pulmonar idiopática
Casos clínicos
Fibrosis pulmonar idiopática: tratamiento con pirfenidona
Paciente tratado con pirfenidona
Fibrosis pulmonar idiopática de diagnóstico difícil
Fibrosis pulmonar familiar
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lumen espiratorio forzado en el primer segundo (FEV 1 ): 2.860 ml
(71,9%); una relación FEV 1 /FVC: 80%; capacidad pulmonar total (TLC)
5.260 ml (72%); capacidad de difusión del monóxido de carbono
(DLCO): 6,65 mmol/min/KPa (60,1%); KCO: 1,51 mmol/min/KPa/l
(99,7%). Los hallazgos de la gasometría arterial basal fueron: pH 7,43;
PaCO 2 37,4 mmHg; PaO 2 76 mmHg; HCO 3 25 mmol/l; SaO 2 96,1%; gradiente
alveolo-arterial 18,2 mmHg. En abril de 2005 se inició tratamiento
con prednisona a dosis de 45 mg/día, azatioprina 50mg/día y
N-acetilcisteína 1.800 mg/día, reduciendo la dosis de corticoides paulatinamente
hasta 10 mg/día e incrementando la dosis de azatioprina
hasta 100 mg/día.
Se realizó biopsia pulmonar por videotoracoscopia en diciembre
de 2006 con el resultado anatomopatológico de neumonía intersticial
usual (NIU). Con el diagnóstico de NIU se le propuso entrar en el ensayo
clínico con pirfenidona (PIPF 006). Posteriormente al período de
lavado farmacológico, en el que se retiró de forma progresiva la triple
terapia (prednisona, azatioprina y N-acetilcisteína [NAC]), en febrero
de 2007 fue incluido en el ensayo clínico PIPF 006. El estudio concluyó
en octubre de 2008, al desvelarse el ciego, se nos informó que estuvo
en el brazo placebo. De forma inmediata fue incluido en el estudio
de extensión PIPF 012, estudio RECAP. Recibió dosis progresivas de
pirfenidona 3 comprimidos cada 8 h (2.403 mg/día) sin presentar
efectos adversos ni complicaciones.
Discusión
La FPI es una enfermedad crónica, progresiva y fibrosante, limitada
a los pulmones, que se asocia con un patrón histológico y/o radiológico
de NIU. Es el tipo más común de todas las neumonías intersticiales
idiopáticas y la más letal, con una supervivencia media tras el diagnóstico
de 3 años aproximadamente. Su curso clínico es variable, generalmente
con una perdida progresiva de la función pulmonar, aunque
algunos pacientes presentan un rápido deterioro y entre un 5-10
% episodios de exacerbaciones agudas de la FPI (Am J Respir Crit Care
Med. 2011;183:788). Predecir la supervivencia en los pacientes con
FPI es difícil, aunque hay algunas variables que influyen en el pronóstico.
En este sentido, el cambio longitudinal en la función pulmonar es

20 C. Valenzuela / Arch Bronconeumol. 2012;48(Supl 2):19-20
Porcentaje
90
80
70
60
50
40
30
Mar 2005
May 2005
Nov 2005
May 2006
Set 2006
Feb 2007
Jul 2007
Ene 2008
Dic 2008
Jun 2009
Dic 2009
May 2010
Nov 2010
May 2011
Oct 2011
un importante predictor de mortalidad. Una disminución de la FVC ≥
10% a los 6 o 12 meses ha sido asociada con una disminución de la
supervivencia. Datos recientes sugieren que incluso pequeñas disminuciones,
entre el 5 y el 10%, podrían predecir la mortalidad. La reciente
publicación de los resultados de los 3 estudios en fase III que
evalúan la eficacia y seguridad de la pirfenidona son muy prometedores.
Sus resultados evidencian un efecto protector de la pirfenidona
sobre la función pulmonar en los pacientes con fibrosis pulmonar
idiopática (Lancet. 2011;377:1760).
En el caso que se describe, el paciente muestra desde el diagnóstico
un empeoramiento de la función pulmonar, que se manifiesta
principalmente por el deterioro progresivo de la FVC, con una disminución
del 9% (FVC 64%), con respecto a los valores basales. Hasta
entonces había recibido tratamiento con triple terapia, corticoides,
azatioprina y NAC, y tras el período de lavado se incluyó en el programa
CAPACITY (Clinical Studies Assessing Pirfenidone in IPF: Research
of Efficacy and Safety Outcome), concretamente en el PIPF
006. Durante ese ensayo, las pruebas funcionales respiratorias mostraron
una mejoría progresiva alcanzando una FVC similar a su basal
(FVC 73%). Al finalizar dicho estudio, en octubre 2008, se supo que el
paciente fue incluido en el grupo placebo. Esta circunstancia lleva a
reflexionar sobre la mejoría de la función pulmonar que experimentó
este paciente. Parece interesante comentar que esta mejora coincidió
con la suspensión de la triple terapia convencional, previa a la
inclusión en el estudio. Estos hallazgos podrían ser concurrentes con
los datos preliminares de un análisis intermedio del estudio PAN-
THER. En este estudio, todavía en marcha, se analizan 3 grupos de
tratamientos, prednisona-azatioprina-NAC frente a NAC frente a placebo.
Un análisis intermedio de 238 pacientes en el que se comparó
la triple terapia y el placebo mostró en el primer grupo una alta
FVC % del predicho
mortalidad (el 11 frente al 1%), hospitalizaciones más frecuentes (el
29 frente al 8%), más efectos adversos graves (el 31 frente al 9%) y
una tendencia desfavorable en las pruebas de función pulmonar, tal
como podría haber sucedido en nuestro paciente (Disponible en
http//www.splf.org).
Una vez completado el ensayo PIPF 006 se incluyó en el estudio
RECAP en octubre 2008, recibiendo tratamiento con pirfenidona a dosis
de 1 comprimido (267 mg) cada 8 h y escalando dosis de hasta 3
comprimidos cada 8 h (2.403 mg/día). En el primer control funcional,
tras casi 3 meses de inicio de la terapia, mostró una mejoría de la FVC
de un 10% del porcentaje predicho con respecto a su valor basal al
diagnóstico, en 2005 (fig. 1). Esos valores de FVC han permanecido
estables a lo largo de los últimos 3 años. Actualmente, el paciente se
encuentra asintomático desde el punto de vista respiratorio con disnea
de grandes esfuerzos, sin tos habitual. Durante el seguimiento no
ha presentado episodios de exacerbación aguda, ni efectos secundarios
relacionados con el tratamiento. De acuerdo con los resultados
obtenidos en los ensayos clínicos, la pirfenidona es bien tolerada. Los
efectos secundarios más frecuentes son los gastrointestinales y la fotosensibilidad,
que suelen ser de intensidad leve.
Se confirma, en el presente caso, los resultados que muestran los 3
ensayos controlados, aleatorizados, sobre el efecto beneficioso del
tratamiento con pirfenidona para preservar la función pulmonar de
los pacientes con FPI, además de mostrar un perfil riesgo/beneficio
favorable, lo que la convierte en una opción terapéutica válida en los
pacientes con enfermedad leve-moderada.
Conflicto de intereses
Figura 1 Evolución del porcentaje predicho
de la capacidad vital forzada (FVC): FVC basal
(marzo 2005), desde febrero 2007 hasta octubre
2008 brazo placebo (PIPF 006) (flecha descendente),
a partir de octubre 2008 inicia tratamiento
con pirfenidona (PIPF 012) (flecha
ascendente).
La autora declara no tener ningún conflicto de intereses.

Actualización en fibrosis pulmonar idiopática
Caso clínico
Arch Bronconeumol. 2012;48(Supl 2):21-23
www.archbronconeumol.org
Fibrosis pulmonar idiopática de diagnóstico difícil
M. Asunción Nieto Barbero
UCM Servicio de Neumología, Consulta de Enfermedades Intersticiales, Hospital Clínico San Carlos, Madrid, España
Caso clínico
Varón de 73 años, que consulta a su médico de atención primaria
por disnea de 4 meses de evolución. Refería además sibilancias audibles,
junto con tos seca, desde hacía 2 años. En la exploración sólo destacaba,
en la auscultación pulmonar, la presencia de sibilantes espiratorios
y crepitantes en las bases. En la radiografía de tórax se observó
un infiltrado en lóbulo superior derecho y lóbulo inferior izquierdo,
compatible con neumonía. Después de un tratamiento antibiótico con
levofloxacino, el control radiológico mostró un infiltrado intersticial
difuso de predominio en lóbulo superior derecho, ambos lóbulos inferiores
y una disminución de volumen pulmonar. Se ingresó en el servicio
de neumología para completar el estudio. En la exploración, además
de los hallazgos descritos, no había acropaquias ni otros hallazgos
de interés. El paciente presentaba una insuficiencia respiratoria: SpO 2
del 88%; gasometría arterial: pH 7,43, pO 2 53, pCO 2 40, y HCO 3 27. En
cuanto a la historia laboral había trabajado como encargado en RENFE
y se dedicaba, como entretenimiento, a la carpintería y ebanistería, al
menos en los últimos 15 años (contacto con maderas, barnices, disolventes).
Cuidador de gallinas durante 3 años, 5 años antes del inicio
de los síntomas. Nunca había fumado. No tenía antecedentes patológicos
ni familiares importantes y no tomaba ninguna medicación habitual.
La bioquímica sanguínea, la hematología y el estudio inmunológico
(ANA, anticuerpos anti-ADN, anticuerpos anti-RPN_SSB_Sm_RO,
anticuerpos anti-Scl70, anticuerpos anti-Jo1, ANCA, factor reumatoide,
complemento C3 y C4) no presentaban resultados anormales. El
estudio microbiológico sistemático fue negativo (cultivo de esputo,
antígeno para neumococo y Legionella en orina). El estudio de función
pulmonar mostraba un patrón mixto de predominio obstructivo y
una disminución grave del factor de transferencia de CO (capacidad
vital forzada [FVC]: 1.880 ml, 59%; volumen espiratorio forzado en el
primer segundo [FEV 1 ]: 1.230 ml, 51%; FEV 1 /FVC: 65%; capacidad pulmonar
total [TLC] 69%; volumen residual [RV] 102%; capacidad de difusión
del monóxido de carbono [DLCO]: 40%; DLCO corregida por el
volumen alveolar [DLCO/VA]: 52%). En la tomografía computarizada
torácica de la alta resolución (TCAR) se observaron múltiples áreas
parcheadas, bilaterales, con patrón de vidrio deslustrado de predomi-
Correo electrónico: mnietob.hcsc@salud.madrid.org
0300-2896/$ - see front matter © 2012 SEPAR. Publicado por Elsevier España, S.L. Todos los derechos reservados
Órgano Oficial de la Sociedad Española de Neumología y Cirugía Torácica (SEPAR),
la Asociación Latinoamericana del Tórax (ALAT)
y la Asociación Iberoamericana de Cirugía Torácica (AIACT)
Archivos de
BronconeumologíaISSN: 0300-2896
Volumen 48, Extraordinario 2, 2012
Actualización en fibrosis pulmonar idiopática
Introducción
La célula epitelial como factor etiopatogénico de la fibrosis pulmonar
De la exclusión a la incertidumbre. El recorrido hacia el diagnóstico de la fibrosis pulmonar idiopática
Perspectivas en el tratamiento de la fibrosis pulmonar idiopática
Casos clínicos
Fibrosis pulmonar idiopática: tratamiento con pirfenidona
Paciente tratado con pirfenidona
Fibrosis pulmonar idiopática de diagnóstico difícil
Fibrosis pulmonar familiar
www.archbronconeumol.org
Incluida en: Excerpta Medica/EMBASE, Index Medicus/MEDLINE, Current Contents/Clinical Medicine, ISI Alerting Services, Science Citation Index Expanded, Journal Citation Reports, SCOPUS, ScienceDirect
nio en lóbulo medio y língula, asociadas a un engrosamiento de los
septos inter e intralobulillares y bronquiectasias, y bronquiolectasias
de tracción (datos que indicaban un componente de fibrosis pulmonar
asociada). La distribución de estos hallazgos era tanto central
como periférica. No se identificaban micronódulos centrolobulillares,
ni adenopatías mediastínicas, hiliares o axilares de tamaño significativo,
ni hallazgos específicos que sugirieran una neumonía intersticial
usual (NIU). La broncoscopia fue normal, el recuento celular del lavado
broncoalveolar mostraba un 65% de neutrófilos, un 30% de macrófagos
y un 5% de linfocitos. El estudio microbiológico fue también negativo.
La biopsia transbronquial mostró tejido bronquial superficial
sin alteraciones y sin estructuras alveolares. Con los datos clinicorradiológicos
se sospechó una neumonitis por hipersensibilidad (NH) o
alveolitis alérgica extrínseca, y se inició el tratamiento con 60 mg de
prednisolona al día. Además se le advirtió al paciente de que suspendiera
todo contacto con los antígenos inhalados posiblemente causales,
si bien, en este estadio de la enfermedad, esta medida es poco
eficaz. A los 4 meses, el paciente había mejorado de la disnea, no tenía
tos ni sibilancias audibles. En la exploración persistían los crepitantes
bibasales en velcro, los volúmenes pulmonares habían aumentado, y
se mantenían sin cambios la DLCO (fig. 1) y los hallazgos de la TCAR
de tórax (fig. 2). Se mantuvo el diagnóstico de sospecha y el tratamiento
con esteroides. Sin embargo, en las siguientes revisiones se
evidenció un empeoramiento de la disnea y un deterioro progresivo
de la función pulmonar (fig. 1). Desde el punto de vista radiológico
también se identificó un aumento de los infiltrados parcheados en vidrio
deslustrado que afectaban a todos los lóbulos pulmonares, con
aparición de una zona de panalización subpleural en el lóbulo inferior
derecho. El paciente presentó varios episodios de exacerbación aguda
que fueron interpretados como infecciones respiratorias y que cursaban
con aumento de la disnea, sibilantes y tos, sin fiebre ni cambios
en la radiografía de tórax. Dada la mala evolución se replanteó el diagnóstico
y se indicó la realización de una biopsia pulmonar a través de
una videotoracoscopia. El análisis histológico de las muestras obtenidas
demostró la presencia de NIU, por lo que se concluyó que el diagnóstico
era de fibrosis pulmonar idiopática (FPI). Se añadió al tratamiento
1.800 mg/día de N-acetilcisteína y azatioprina. Esta última se

22 M.A. Nieto Barbero / Arch Bronconeumol. 2012;48(Supl 2):21-23
* x
retiró por alteración del perfil hepático. El paciente falleció 9 meses
después por progresión de la enfermedad.
Discusión
DLCO
RV
TLC
FEV1/FVC
FEV1
FVC
* x
Enero
de 2008
40
102
69
65
1.230
1.880
Agosto
de 2008
40
104
72
63
1.270
2.160
Noviembre
de 2008
29
92
62
61
1.010
1.670
Marzo
de 2009
22
57
48
59
1.010
1.700
Se trata de un paciente varón de 73 años, sin antecedentes patológicos,
que ingresa para el estudio de una enfermedad pulmonar intersticial
difusa con insuficiencia respiratoria. Siguiendo el algoritmo
diagnóstico propuesto por la ERS/ATS (European Respiratory Society/
American Thoracic Society) y la SEPAR (Sociedad Española de Neumología
y Cirugía Torácica) (Am J Respir Crit Care Med. 2002;165:277;
x*
Evolución de la función pulmonar
* *
* *
Julio
de 2009
20
52
800
1.530
Abril
de 2009
62
850
1.360
Figura 1 Evolución de las pruebas de función pulmonar:
capacidad vital forzada (FVC), flujo espirado forzado en el
primer segundo (FEV1), capacidad pulmonar total (TLC),
volumen residual (RV), capacidad de transferencia de monóxido
de carbono (DLCO).
Arch Bronconeumol. 2003;39:580) es fundamental la historia de contactos
con sustancias que pueden ocasionar enfermedad intersticial.
Así, el paciente había tenido contacto con agentes orgánicos, que se
han relacionado con la NH, en este caso, en su forma crónica. En la NH
crónica es habitual la ausencia de episodios agudos frente a la exposición
a los antígenos, que es continuada y en pequeña cuantía. La exploración
y las pruebas de función pulmonar eran compatibles (broncospasmo
y patrón funcional mixto de predominio obstructivo), pues
en la NH es frecuente la bronquitis con hiperreactividad bronquial.
Los hallazgos radiológicos también eran sugestivos de NH crónica,
con afectación en forma de vidrio deslustrado, parcheada y bilateral
Figura 2 Tomografía computarizada torácica de alta resolución donde se identifica engrosamiento de los septos inter e intralobulillares, vidrio deslustrado parcheado y bronqiolectasias
de tracción. A) Campos medios. B) Campos inferiores.

Figura 3 Apariencia histológica a pequeño aumento donde se observa fibrosis de
distribución parcheada, predominio subpleural y paraseptal con numerosos focos de
metaplasia bronquiloar y moderado infiltrado inflamatorio intersticial. Tinción de
Masson.
que puede ser tanto de predominio subpleural como peribroncovascular
y con frecuencia predominante en los campos superiores, además
de engrosamiento de los septos inter e intralobulillares. Igualmente
pueden observarse, como en nuestro caso, bronquiectasias y
bronquiolectasias de tracción y zonas de panal. Sin embargo, otros
hallazgos típicos que no estaban presentes son el patrón en mosaico
con atrapamiento aéreo y los nodulillos irregulares. Los hallazgos del
lavado broncoalveolar no eran característicos de la NH, en la que es
habitual el predominio de linfocitos. El diagnóstico diferencial incluiría
la neumonía intersticial no específica, la FPI y la neumonía intersticial
descamativa. La neumonía intersticial no específica sólo tendría
manifestaciones radiológicas similares a las del caso que se describe.
La presentación clínica suele ser subaguda, incluso con fiebre y can-
M.A. Nieto Barbero / Arch Bronconeumol. 2012;48(Supl 2):21-23 23
sancio, y suele ocurrir en personas más jóvenes (entre 40-50 años). La
exploración física muestra hallazgos similares a los de la FPI, crepitantes
en velcro y, a veces, acropaquias, pero no brocospasmo. El predominio
celular en el lavado broncoalveolar puede ser tanto linfocítico
como neutrofílico. En esta enfermedad no es habitual la rápida progresión,
la presencia de insuficiencia respiratoria desde el inicio y la
mala respuesta al tratamiento con esteroides, que es eficaz en más del
80% de los casos. El diagnóstico de neumonía intersticial descamativa
se descartó por la ausencia tanto del hábito tabáquico, que se ha invocado
como posible factor de riesgo, como de los macrófagos alveolares
hiperpigmentados en el lavado broncoalveolar, típicos de esta entidad.
El diagnóstico final fue de FPI, a raíz del patrón histológico de
NIU en las muestras de biopsia pulmonar quirúrgica. Estudios epidemiológicos
han evidenciado que la exposición al polvo de madera podría
estar implicada en la etiología de la FPI (Proc Am Thorac Soc.
2006;3:293). El curso de la enfermedad era crónico como en la FPI, si
bien la presencia de sibilantes no es habitual. Éstos se interpretaron
como episodios intermitentes de broncospasmo asociados a las infecciones
respiratorias. En la TCAR se observaron hallazgos sugestivos de
fibrosis y desestructuración del parénquima. El predominio del vidrio
deslustrado, inicialmente en campos pulmonares medios que luego
progresa a todo el pulmón, no excluye la FPI; simplemente no es típico
de NIU y obliga a la realización de una biopsia quirúrgica. En las
muestras histológicas se observó una intensa fibrosis de distribución
parcheada, predominio subpleural y paraseptal con numerosos focos
de metaplasia bronquiolar y moderado infiltrado inflamatorio intersticial.
No se observaron todos los hallazgos necesarios para el diagnóstico
de NH. Si aplicamos la última guía de diagnóstico de la FPI
(Am J Respir Crit Care Med. 2011;183:788), publicada con posterioridad
al diagnóstico de este paciente, estaríamos ante un patrón histológico
de “posible NIU”. Esto, junto con una TCAR “inconsistente para
NIU”, por la presencia de vidrio deslustrado extenso y predominio en
campos medios, no permitiría llegar al diagnóstico de FPI.
Conflicto de intereses
La autora declara no tener ningún conflicto de intereses.

Actualización en fibrosis pulmonar idiopática
Caso clínico
Fibrosis pulmonar familiar
Gemma María Mora Ortega
Arch Bronconeumol. 2012;48(Supl 2):24-26
www.archbronconeumol.org
Sección de Neumología, Hospital Universitario Infanta Sofía, San Sebastián de los Reyes, Madrid, España
Caso clínico
Varón de 65 años, jardinero de profesión, que acude a consulta remitido
desde su centro de atención primaria por disnea de esfuerzo
de un año de evolución que había aumentado en últimos meses hasta
hacerse de esfuerzos moderados, acompañado de tos seca no productiva.
Entre sus antecedentes personales destacaba una hipertensión
arterial controlada con dieta y una historia de tabaquismo de 30 paquetes-año
hasta hacía 5 años. Entre sus antecedentes familiares refería
un hermano fallecido hacia 3 años (66 años de edad) por fibrosis
pulmonar, así como el fallecimiento de su padre a los 55 años por una
enfermedad pulmonar no filiada. A la exploración física destacaba
una auscultación pulmonar con crepitantes secos bibasales y una saturación
basal de oxígeno del 95%. Entre los pruebas complementarias
que se realizaron destacaban: una radiografía de tórax donde se
evidenció un patrón intersticial bilateral de predominio en bases pulmonares,
motivo por el que se amplió el estudio con una tomografía
computarizada de alta resolución (TCAR) torácica que mostró un engrosamiento
de los septos intralobulillares e interlobulillares de predominio
periférico, subpleural, que afectaba fundamentalmente a
campos medios e inferiores, de mayor predominio bibasal, apreciándose
de forma asociada panalización subpleural bibasal periférica y
alguna bronquiectasia por tracción (fig. 1A y B). Se amplió el estudio
con un análisis de sangre básico y un estudio de autoinmunidad, que
estaban dentro del rango de la normalidad, y unas pruebas de función
pulmonar que mostraban un trastorno ventilatorio restrictivo leve
con difusión de monóxido de carbono levemente disminuida (capacidad
vital forzada [FVC]: 2.280 ml [77%]; volumen espiratorio forzado
en el primer segundo [FEV 1 ]: 1.060 ml [91%]; FEV 1 /FVC: 90%; capacidad
de difusión del monóxido de carbono [DLCO]: 12,39 ml/min/
mmHg [69%]; capacidad pulmonar total [TLC]: 4.120 ml [75%]). La gasometría
arterial mostraba una discreta hipoxemia (pO 2 : 76 mmHg;
pCO 2: 39 mmHg, y pH: 7,44). En la prueba de la marcha de 6 min detectamos
una SaO 2 inicial del 96%, una SaO 2 final del 89% y la distancia
recorrida de 577 m.
Con las pruebas realizadas se estableció el diagnóstico de sospecha
de fibrosis pulmonar idiopática (FPI). Para descartar otras patologías
Correo electrónico: gemora24@hotmail.com
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la Asociación Latinoamericana del Tórax (ALAT)
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BronconeumologíaISSN: 0300-2896
Volumen 48, Extraordinario 2, 2012
Actualización en fibrosis pulmonar idiopática
Introducción
La célula epitelial como factor etiopatogénico de la fibrosis pulmonar
De la exclusión a la incertidumbre. El recorrido hacia el diagnóstico de la fibrosis pulmonar idiopática
Perspectivas en el tratamiento de la fibrosis pulmonar idiopática
Casos clínicos
Fibrosis pulmonar idiopática: tratamiento con pirfenidona
Paciente tratado con pirfenidona
Fibrosis pulmonar idiopática de diagnóstico difícil
Fibrosis pulmonar familiar
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Incluida en: Excerpta Medica/EMBASE, Index Medicus/MEDLINE, Current Contents/Clinical Medicine, ISI Alerting Services, Science Citation Index Expanded, Journal Citation Reports, SCOPUS, ScienceDirect
se realizó una fibrobroncoscopia en la que se obtuvieron muestras
microbiológicas y anatomopatológicas. Los resultados microbiológicos
del aspirado y del lavado broncoalveolar fueron negativos para
bacterias, micobacterias y hongos. El análisis citológico del lavado
broncoalveolar mostró un recuento celular dentro de la normalidad.
El estudio anatomopatológico de las muestras de biopsia transbronquial
detectó un parénquima pulmonar con abundantes macrófagos
en las luces alveolares y fibrosis de los tabiques alveolares. No se evidenciaron
eosinófilos ni neutrófilos. Tampoco había membranas hialinas,
edema ni granulomas.
Con estos datos se estableció el diagnosticó de FPI, dado que cumplía
todos los criterios clínicos y radiológicos, quedando razonablemente
excluida cualquier otra patología responsable de dicho cuadro.
Dada la escasa afectación clínica y funcional del paciente se decidió
realizar un seguimiento clínico, funcional y radiológico con revisiones
programadas cada 3-6 meses. En los primeros 18 meses de seguimiento,
el paciente permaneció estable clínicamente y sin evidencia
de empeoramiento funcional ni radiológico.
A los 2 años de seguimiento, el paciente comienza a referir un significativo
aumento de la disnea (moderados-mínimos esfuerzos)
acompañado de tos seca persistente. En ese momento, las pruebas de
función pulmonar sufrieron un empeoramiento pasando a mostrar un
patrón restrictivo grave con un defecto de la difusión de monóxido de
carbono muy grave (FVC: 1.630 ml [56%]; TLC: 3.030 ml [55%]; DLCO:
7,04 ml/min/mmHg [35%]). En la prueba de la marcha de los 6 min
destacó la marcada desaturación de oxígeno, inicial del 91% y final del
78%, con una distancia recorrida de 350 m. Se le repitió la TCAR torácica
que mostró un empeoramiento significativo, con mayor área de
panalización en las bases pulmonares, de claro predominio en el lado
derecho, con pérdida de volumen asociada y sin infiltrados en vidrio
deslustrado, siendo descartado la tromboembolia pulmonar (fig. 2A y
B). En ese momento se procedió a repetir la fibrobroncoscopia con el
fin de descartar infección añadida. Con estos resultados se asumió el
diagnóstico de progresión de la enfermedad, por lo que se planteó al
paciente iniciar tratamiento con glucocorticoides orales asociado a
inmunodepresor. La respuesta al tratamiento no fue efectiva en el seguimiento,
por lo que a los 8 meses se decidió su retirada.

Discusión
Se describe un caso de FPI con componente familiar en un paciente
con 2 familiares de primer grado afectados por dicha enfermedad.
La FPI es una enfermedad intersticial que se caracteriza por disnea
progresiva, crepitantes secos bilaterales y aparición de infiltrados intersticiales
bibasales con trastorno restrictivo e hipoxemia. Su expresión
anatomopatológica es la neumonía intersticial usual (NIU). Los
síntomas iniciales aparecen en la 6-7.ª décadas de la vida. Las opciones
de tratamiento son escasas, por lo que la supervivencia media
desde el diagnóstico es de 2-6 años.
La etiología de la enfermedad sigue siendo desconocida. Se considera
que en su patogenia están implicados tanto factores genéticos
como ambientales. Entre los factores ambientales implicados más
importantes están el humo del tabaco y otros factores ocupacionales,
como exposición a maderas y metales. La relevancia de los factores
genéticos en la etiología de la FPI está fundamentada en la existencia
de formas familiares de la enfermedad. Hay estudios que han
demostrado que factores externos, como por ejemplo el humo del
tabaco, en individuos genéticamente predispuestos, con historia familiar,
contribuyen al desarrollo y progresión de la enfermedad. Se
ha estimado que entre el 0,5 y el 3,7% de los casos de FPI son familiares,
aunque hay estudios publicados con incidencias mayores, como
G.M. Mora Ortega / Arch Bronconeumol. 2012;48(Supl 2):24-26 25
Figura 1 A y B) Tomografía computarizada de alta resolución torácica en el momento del diagnóstico de la enfermedad, donde se observa engrosamiento de los septos intralobulillares
e interlobulillares de predominio periférico, subpleural y bibasal con pequeñas áreas de panalización.
Figura 2 A y B) Tomografía computarizada de alta resolución torácica a los 2 años de seguimiento, donde se observan extensas áreas de panalización, sobre todo en el pulmón
derecho.
el de Lawson et al donde en una pequeña serie de paciente de un
programa de trasplante pulmonar el 19% tenía historia familiar de
FPI 1-3 .
La FPI familiar (FPIF) se define basándose en los siguientes criterios:
hallazgos clínicos compatibles con FPI, y hallazgos radiológicos e
histológicos compatibles con NIU en al menos 2 o más miembros de
una misma familia 1-3 .
Aunque el modelo de transmisión genética de la FPIF no está bien
definido, se cree que tiene una herencia autosómica dominante con
una penetrancia variable 1-4 . Existen diversos estudios basados en la
identificación de las alteraciones genéticas implicadas en la aparición
de FPIF, siendo la mutación del gen que codifica la proteína C del surfactante
el más estudiado, de hecho se ha probado su relación con una
alteración en la síntesis de surfactante, lo que favorecería una mayor
predisposición a desarrollar la enfermedad 2,3,5 . Recientemente, también
se ha encontrado una mutación en el gen de la ABCA3 que aparece
en el 8-10% de los casos familiares, especialmente en niños y adultos
jóvenes 5 . Otras mutaciones son las de los genes de la telomerasa,
TERT/hTERC, que están relacionados con el 8-15% de los casos de
FPIF 5 .
Se han comparado los hallazgos clínicorradiológicos y anatomopatológicos
de los casos de FPIF con los de FPI esporádica, no encontrándose
diferencias significativas entre ambos grupos, excepto en la edad

26 G.M. Mora Ortega / Arch Bronconeumol. 2012;48(Supl 2):24-26
de presentación de la enfermedad, que es más temprana en los casos
de FPIF (edad media de 55 años en paciente con FPIF frente a 68 años
en pacientes con FPI esporádica) 2,4 . En el caso que presentamos, esta
característica diferencial no se cumplía ya que la edad de presentación
en nuestro paciente está dentro del rango de la edad de presentación
de la enfermedad.
Otras diferencias observadas son la menor incidencia de patrón
radiológico en panal de abeja y adenopatías en pacientes con FPIF.
Además parece que hay menos predominio en los lóbulos inferiores 4 .
El hallazgo anatomopatológico en la biopsia pulmonar de estos pacientes
es de NIU y, por tanto, superponible a los pacientes con FPI
esporádica, aunque hay estudios realizados en familias con FPIF en los
cuales se han encontrado distintas histologías de neumonías intersticiales
idiopáticas en las biopsias pulmonares realizadas a sus miembros
4 .
La supervivencia de los pacientes con FPIF es baja y similar a la de
los pacientes con FPI esporádica (2,4 años en FPIF frente a 2,78 años
en FPI esporádica) 2,4 . Dada esta baja supervivencia y la ausencia de
pruebas genéticas establecidas es muy importante, para establecer el
diagnóstico, que se disponga de los datos de la historia familiar así
como llevar a cabo un screening clínico que permita la detección precoz
de los miembros de una misma familia afectados por la enfermedad
que sean subsidiarios de tratamiento.
Conflicto de intereses
La autora declara no tener ningún conflicto de intereses.
Bibliografía
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