Dra. Rosa M. Morillas Cunill Hospital Universitari Germans

ASSAIG CLÍNIC PILOT FASE III, DOBLE CEC, ALEATORITZAT,
CONTROLAT AMB PLACEBO SOBRE LA UTILITAT D’ASSOCIAR
METRONIDAZOL A AZATIOPRINA EN LA PREVENCIÓ DE LA
RECURRÈNCIA POSTQUIRÚRGICA EN LA MALALTIA DE CROHN
Investigadora principal:
Dra. Rosa M. Morillas Cunill
Hospital Universitari Germans Trias i Pujol
Durada: 3 anys
MEMÒRIA FINAL
1. Resum
Objectius
Principal: avaluar l’eficàcia de l’associació de metronidazol (durant el
tres primers mesos després de la resecció quirúrgica) a azatioprina
en la prevenció de la recurrència postquirúrgica (RP) en la malaltia de
Crohn (MC).
Secundaris: avaluar la seguretat de la combinació d’azatioprina i
metronidazol i identificar l’existència de factors predictius de resposta
al tractament.
1

Disseny
Assaig clínic en fase III, pilot, prospectiu, multicèntric, aleatoritzat,
doble cec i controlat amb placebo.
Criteris d’inclusió:
-Edat ≥ 18 anys.
-MC diagnosticada pels criteris clàssics de Lennard-Jones.
-Pacients sotmesos a resecció ileal, ileocecal o ileocòlica i anastomosi
ileal, ileocòlica o ileorectal.
-Consentiment informat del pacient.
Criteris d’exclusió:
-Antecedent d’efectes adversos o al·lèrgia als fàrmacs en estudi.
-Activitat TPMT eritrocitària < 5 U/ml RBC.
-Tractament previ amb azatioprina per a la prevenció de l’RP.
-Antecedent de neoplàsia en els últims 5 anys.
-Infecció activa per virus o bacteris en el moment de la inclusió.
-Lactància, gestació o voluntat de gestació en els 36 mesos de
l’estudi o no utilització de mètodes anticonceptius durant el mateix
període.
Pacients i mètodes:
Tenint en compte els escassos estudis disponibles sobre recurrència
postquirúrgica en pacients que reben AZA com a prevenció de l’RP,
les diverses dosis utilitzades i el limitat nombre de malalts inclòs en
cadascun, el nostre estudi va ser inicialment concebut com un estudi
pilot. Posteriorment s’ha publicat l’estudi de Hanauer et al. (Hanauer
SB, et al. Postoperative maintenance of Crohn’s disease remission
with 6-mercaptopurine, mesalamine, or placebo: A 2-year trial-
Gastroenterology 2004;127:723-729) i s’han comunicat els resultats
de D’Haens et al. (D’Haens G. et al. Severe postoperative recurrence
of Crohn’s disease is significantly reduced with combination therapy
2

metronidazole + azathioprine: A double-blind controlled randomised
trial. JCC 2007;1:4). Amb la disponibilitat d’aquestes noves dades, i a
petició del comitè avaluador, es va fer un càlcul de la mostra que va
ser aprovat en la memòria de la segona anualitat; així, creiem que és
assumible que en una mostra de pacients amb malaltia de Crohn
sotmesos a resecció intestinal sense cap altre criteri restrictiu (és a
dir, que no siguin només pacients “d’alt risc” de recurrència precoç),
l’administració d’azatioprina seria seguida d’una taxa aproximada de
recurrència endoscòpica als 12 mesos del 40%. Assumint que
l’administració concomitant de metronidazol pogués reduir aquesta
taxa fins al 10%, amb un risc alfa de 0,05 i beta de 0,20 unilaterals,
el nombre de pacients a incloure en cada grup seria de 25.
Aquests pacients s’aleatoritzen per rebre, després de la cirurgia,
tractament amb azatioprina a dosi de 2-2,5 mg/kg/dia (durant la
durada de l’estudi) i metronidazol de 15-20 mg/kg/dia (durant els
tres primers mesos des de la inclusió en l’estudi) o azatioprina
(durant la durada de l’estudi) i placebo (3 mesos).
Seguiment:
Per avaluar l’aparició de recurrència clínica i/o endoscòpica, així com
el desenvolupament d’efectes adversos a la medicació, es realitzen
controls clínics i analítics mensuals el primer any i trimestrals durant
el segon i tercer any (amb mesurament de l’índex clínic d’activitat de
la malaltia i registre d’efectes adversos o aparició de simptomatologia
relacionada amb la malaltia), així com controls endoscòpics
semestrals el primer any i anuals el segon i tercer anys.
Es defineix com a recurrència:
-clínica: aparició de simptomatologia pròpia de la malaltia de Crohn
i/o alteració del paràmetres d’activitat biològics, que obliguen a
introduir qualsevol tractament per a la malaltia de Crohn, incloent-hi
intervenció quirúrgica, o elevació de l’índex d’activitat de Van Hees
3

(IAVH) > 100 punts per sobre del valor basal (IAVH al mes de l’alta
hospitalària)
-endoscòpica: índex endoscòpic de Rutgeerts* >1 en la valoració
endoscòpica. En cas de no accedir al neoíleum es realitzarà trànsit
intestinal baritat (es considerarà recurrència la constatació d’úlceres
lineals o profundes i estenosis).
*Índex endoscòpic de Rutgeerts (0=normal;1= 5 aftes
o lesions a

2. Resultats
Característiques basals dels pacients inclosos
S’hi ha inclòs un total de 33 pacients, el 99% dels quals s’han inclòs
en només 3 centres (67% Hospital Germans Trias i Pujol, 18% Mútua
de Terrassa, 12% Hospital de Santa Creu i Sant Pau), les
característiques generals dels quals s’expressen en la taula següent:
Sexe (homes / dones) 55 / 45
Tabaquisme (sí / no) 64 / 36
Classificació de Montreal de la malaltia de Crohn
A3
Edat al diagnòstic: 40a
Localització: ileal L1 / còlica L2 / ileocòlica L3
Patró: inflamatori B1 / estenosant B2 /
penetrant B3
Debut de la malaltia de Crohn (en el moment de la
cirurgia)
Indicació cirurgia (estenosi / abscés o plastró intraabd.
/ fracàs tx mèdic)
Resecció intestinal prèvia 9
Tipus de resecció quirúrgica (ileal / ileocecal /
ileocòlica)
*Dades expressades en freqüències
0 / 76 /
24
75 / 5 /
20
6 / 45 /
39
9
52 / 32 /
16
18 / 54 /
28
5

La distribució entre sexes ha estat similar i la mitjana d’edat dels
pacients inclosos, baixa (40 anys), corresponent tots les pacients
entre els 20 i els 66 anys d’edat, dades previsibles per l’epidemiologia
de la malaltia de Crohn. També, com era d’esperar, quasi dos terços
dels pacients eren fumadors en el moment de ser intervinguts
quirúrgicament. La indicació més freqüent va ser l’estenosi intestinal,
seguida de complicacions penetrants intraabdominals (abscés o
plastró inflamatori). Per tant, tenint en compte aquestes dades, es
podria considerar que més de dos terços dels pacients inclosos eren
“d’alt risc” de recurrència (tabaquisme actiu o indicació per malaltia
penetrant).
Dades del seguiment clínic / biològic / endoscòpic
Les dades clíniques i de recurrència postquirúrgica es troben
resumides en la taula següent:
Tabaquisme actiu (continua / abandona) 72 / 28
Recurrència postquirúrgica
Endoscòpica
Clínica
Pacients que han finalitzat el seguiment
Han completat 36 mesos sense recurrència
Han presentat recurrència en el seguiment
Han presentat esdeveniments adversos
Impossibilitat tècnica de fer la ileocolonoscòpia 0
Pèrdues de seguiment 0
Violacions de protocol 0
*Dades expressades en freqüències sobre el total de pacients
inclosos
24
3
39
23
69
8
6

Lamentablement, durant el seguiment i malgrat el consell mèdic,
quasi tres quartes parts dels fumadors han continuat fumant, de
manera que continuen sent pacients d’alt risc de recurrència. Durant
el primer any, tots els pacients han estat sotmesos a control clínic i
analític mensual i posteriorment, un cop realitzada la colonoscòpia
dels 12 mesos, els controls clínics i analítics s’han efectuat
trimestralment. No adjuntem els resultats dels controls analítics
realitzats per una qüestió d’extensió, ja que aquests es realitzen
mensualment i no ens aporten més informació que la vigilància de
possibles efectes adversos (que es comuniquen en el subapartat
següent) i per facilitar el càlcul dels índexs d’activitat que s’utilitzen
per a valorar l’aparició de recurrències clíniques.
Respecte dels controls endoscòpics, s’han realitzat un total de 26
ileocolonoscòpies als 6 mesos, 16 ileocolonoscòpies als 12 mesos, 7
ileocolonoscòpies als 24 mesos, i 3 pacients ja han finalitzat el control
endoscòpic dels 36 mesos. En tots aquests controls s'han observat 8
casos de recurrència endoscòpica, 4 dels quals es poden considerar
com a recurrència greu (índex de Rutgeerts i3 o i4), corresponents
tots ells a controls dels 6 mesos postintervenció i indicant que es
tracta de pacients amb malaltia molt agressiva. Les taxes preliminars
de recurrència endoscòpica són del 20% als 6 mesos i del 30% als 12
mesos. Globalment, aquestes taxes de recurrència són clarament
inferiors a les obtingudes en els grups placebo d’estudis controlats ja
publicats, i discretament inferiors a les obtingudes en l’estudi de
D’Haens en pacients d’alt risc de recurrència (metronidazol vs.
metronidazol + azatioprina). S’ha registrat 1 sol pacient amb
recurrència clínica als 11 mesos amb un primer control endoscòpic als
6 mesos normal.
Tenint en compte els pacients que han presentat recurrència
endoscòpica o clínica (9), els que han presentat esdeveniments
7

adversos greus (2) i els que han completat el seguiment de 36 mesos
lliure de recurrència (3), quasi el 40% dels pacients inclosos han
finalitzat l’estudi. Finalment, cal remarcar que no s’han produït
pèrdues de seguiment ni violacions del protocol fins al moment.
Esdeveniments adversos
Durant el seguiment s’han registrat un total de 8 esdeveniments
adversos (AA) (24%). D’aquests, només en 1 cas el pacient va ser
retirat de l’estudi per considerar-se un AA greu. Aquest va consistir
en un abscés intraabdominal aparegut 2 mesos després de ser inclòs
en l’estudi; per la naturalesa de l’esdeveniment caldria considerar-lo
en clara relació amb la malaltia de base, si bé el pacient presentava
limfopènia que es va atribuir al tractament amb azatioprina. En
aquest pacient, es va realitzar ileocolonoscòpia en aquell moment per
tal de constatar si existia o no recurrència postquirúrigica, que va ser
normal. Quatre AA es van atribuir a la medicació en estudi
(metronidazol vs. placebo), ja que es tractà de 2 casos de disgèusia i
2 casos de parestèsies, que es van resoldre espontàniament (n=2) o
amb la disminució de la dosi administrada (n=2). Finalment, s’han
enregistrat 3 AA atribuïbles a l’azatioprina (en tots els casos es va
tractar de limfopènia), els quals van requerir tots la disminució de la
dosi sense necessitat de retirar el fàrmac i amb millora de les xifres
de limfòcits en els controls analítics següents. Tot i ser relativament
freqüents (10-20%), no s’ha enregistrat cap cas de reaccions de tipus
al·lèrgic (pancreatitis aguda, intolerància digestiva, síndrome flu-like)
ni d’hepatotoxicitat en relació amb azatioprina.
8

3. Rellevància i possibles implicacions clíniques dels resultats
finals obtinguts
Aquest estudi és un assaig clínic doble cec i controlat amb placebo
amb un seguiment (clínic, analític i endoscòpic) de 36 mesos des de
la inclusió, la qual cosa no ens permet realitzar cap anàlisi ni
avaluació dels resultats fins trencar el cec del tractament en finalitzar
el període de seguiment de tots els pacients inclosos. Tenint en
compte que es va aprovar l’ampliació del període d’inclusió fins al
juliol de 2008, la finalització de l’estudi (i coneixement dels resultats)
no serà possible fins al final de 2011. L’equip investigador es
compromet a comunicar la marxa de l’estudi i els resultats parcials
periòdicament, fins a la finalització.
S’espera que els resultats obtinguts siguin determinants o, com a
mínim, contribueixin a l’adopció d’una estratègia eficaç per a la
prevenció de la recurrència postquirúrgica en pacients intervinguts
per malaltia de Crohn.
9