Dra. Maria Esteve Comas Hospital Mútua de Terrassa Dr. Josep ...
Dra. Maria Esteve Comas Hospital Mútua de Terrassa Dr. Josep ... Dra. Maria Esteve Comas Hospital Mútua de Terrassa Dr. Josep ...
corticosteroides a l’MII, malgrat la seva eficàcia en un percentatge elevat de pacients, no actuen induint apoptosi dels tipus cel·lulars avaluats, als pacients amb bona resposta a aquesta terapèutica (pacients corticosensibles). L’avaluació de l’apoptosi mitjançant l’expressió dels gens anti- i proapoptòtics (Bcl-2 i Bax) tampoc no apunta cap a indicar que el mecanisme d’acció terapèutica dels corticoides sigui un efecte proapoptòtic a l’MII. De fet, s’observa només un increment de l’expressió de Bcl-2 per efecte del tractament a la CU corticodependent i una tendència en el mateix sentit a la malaltia refractària. D’altra banda, l’MC, contràriament al que s’ha afirmat prèviament, no és intrínsecament una malaltia amb resistència a l’apoptosi de limfòcits (“limfòcits que viuen massa”) (Itoh J et al. Gut 2001;49:35- 41). La reducció observada de cèl·lules CD14+ i CD14+ apoptòtiques a l’MII caldrà confirmar-la en una sèrie més àmplia purificant específicament aquesta població cel·lular i pot tenir importància fisiopatològica, ja que els monòcits/macròfags participen en el reconeixement d’antígens microbians. La detecció d’un increment de cèl·lules plasmàtiques a la mucosa inflamada del còlon (↑CD38+ i ↑CD38+ apoptòtiques) es correspon amb els resultats d’estudis immunohistoquímics clàssics en què es demostrava un augment de cèl·lules plasmàtiques productores d’IgA, IgM i sobretot IgG (Scott MG et al. Clin Exp Immunol 1986; 66:209- 15 i McDermott RP et al. Gastroenterology 1986; 91:379-85). La discordança existent entre la millora clínica i endoscòpica i la resistència al canvi de l’índex histològic i de les poblacions cel·lulars inflamatòries, suggereix que les alteracions en els mecanismes d’immunoregulació detectats, no són fenòmens desencadenants primaris sinó epifenòmens de la inflamació. Diversos estudis han demostrat que en la mucosa intestinal inflamada de pacients amb MII hi ha una activació d’NFκB (Schreiber S et al. Gut. 1998; 42:477-84) i que es produeix una reducció de la seva 10
expressió per efecte dels esteroides (Ardite E et al. Br J Pharmacol. 1998;124:431-3). En canvi, no hi ha pràcticament informació sobre el seu comportament en pacients refractaris i només s’ha publicat un estudi en pacients amb elevat risc de recidiva, i per tant probablement corticodependents, en els quals s’ha detectat una expressió incrementada d’NFκB activat a la mucosa intestinal en comparació amb els pacients amb bona resposta prolongada (Wild GE. Aliment Pharmacol Ther 2003;18:309-17). En aquest sentit, tot i que s’ha suggerit que la corticodependència és una forma menor de corticorefractarietat, no hi ha a l’MII estudis de biologia cel·lular o molecular que proporcionin evidències per refermar aquesta afirmació. El present estudi avalua simultàniament un bon nombre de pacients amb MII sensibles, dependents i refractaris a esteroides. Els resultats confirmen l’increment d’NFB a la mucosa colònica inflamada i demostren que en fase activa i abans de l’inici del tractament, ni els valors d’NFκB, ni tampoc de TNFα i IL1α, serveixen per predir la seva resposta. En canvi, es demostra de forma clara que als pacients corticodependents, la persistència de valors elevats d’NFκB a la mostra posttractament, malgrat l’aparent bona resposta immediata, fa preveure l’aparició d’una recaiguda precoç. L’activació sostinguda d’NFκB als pacients corticodependents i refractaris pot tenir com a causa una incapacitat dels corticoides d’inhibir aquest factor de transcripció. L’elevació significativa d’IFN-γ, IL-4, IL12p40 i IL-10 a la mostra basal de pacients corticosensibles és una troballa inesperada i suggereix que la funció immunoreguladora (antiinflamatòria en el cas de l’IL-10) d’aquestes citocines té un paper important en la bona resposta als corticoides. El comportament biològic tant d’NFκB, com del perfil de citocines immunoreguladores i proinflamatòries als pacients corticodependents, proporcionen una base fisiopatològica que demostra per primera vegada que la corticodependència constitueix una forma menor de corticorefractarietat. 11
- Page 1 and 2: UTILITAT DE L’AVALUACIÓ DE L’A
- Page 3 and 4: p65-NFκB, TNFα i TNFr-TRAF2. Cito
- Page 5 and 6: A la CU activa s’observa un incre
- Page 7 and 8: Resposta a esteoides Corticosensibl
- Page 9: IL-10 pretract. IL-10 posttract. 40
corticosteroi<strong>de</strong>s a l’MII, malgrat la seva eficàcia en un percentatge<br />
elevat <strong>de</strong> pacients, no actuen induint apoptosi <strong>de</strong>ls tipus cel·lulars<br />
avaluats, als pacients amb bona resposta a aquesta terapèutica<br />
(pacients corticosensibles). L’avaluació <strong>de</strong> l’apoptosi mitjançant<br />
l’expressió <strong>de</strong>ls gens anti- i proapoptòtics (Bcl-2 i Bax) tampoc no<br />
apunta cap a indicar que el mecanisme d’acció terapèutica <strong>de</strong>ls<br />
corticoi<strong>de</strong>s sigui un efecte proapoptòtic a l’MII. De fet, s’observa<br />
només un increment <strong>de</strong> l’expressió <strong>de</strong> Bcl-2 per efecte <strong>de</strong>l tractament<br />
a la CU cortico<strong>de</strong>pen<strong>de</strong>nt i una tendència en el mateix sentit a la<br />
malaltia refractària.<br />
D’altra banda, l’MC, contràriament al que s’ha afirmat prèviament, no<br />
és intrínsecament una malaltia amb resistència a l’apoptosi <strong>de</strong><br />
limfòcits (“limfòcits que viuen massa”) (Itoh J et al. Gut 2001;49:35-<br />
41). La reducció observada <strong>de</strong> cèl·lules CD14+ i CD14+ apoptòtiques<br />
a l’MII caldrà confirmar-la en una sèrie més àmplia purificant<br />
específicament aquesta població cel·lular i pot tenir importància<br />
fisiopatològica, ja que els monòcits/macròfags participen en el<br />
reconeixement d’antígens microbians.<br />
La <strong>de</strong>tecció d’un increment <strong>de</strong> cèl·lules plasmàtiques a la mucosa<br />
inflamada <strong>de</strong>l còlon (↑CD38+ i ↑CD38+ apoptòtiques) es correspon<br />
amb els resultats d’estudis immunohistoquímics clàssics en què es<br />
<strong>de</strong>mostrava un augment <strong>de</strong> cèl·lules plasmàtiques productores d’IgA,<br />
IgM i sobretot IgG (Scott MG et al. Clin Exp Immunol 1986; 66:209-<br />
15 i McDermott RP et al. Gastroenterology 1986; 91:379-85). La<br />
discordança existent entre la millora clínica i endoscòpica i la<br />
resistència al canvi <strong>de</strong> l’ín<strong>de</strong>x histològic i <strong>de</strong> les poblacions cel·lulars<br />
inflamatòries, suggereix que les alteracions en els mecanismes<br />
d’immunoregulació <strong>de</strong>tectats, no són fenòmens <strong>de</strong>senca<strong>de</strong>nants<br />
primaris sinó epifenòmens <strong>de</strong> la inflamació.<br />
Diversos estudis han <strong>de</strong>mostrat que en la mucosa intestinal inflamada<br />
<strong>de</strong> pacients amb MII hi ha una activació d’NFκB (Schreiber S et al.<br />
Gut. 1998; 42:477-84) i que es produeix una reducció <strong>de</strong> la seva<br />
10
Change language