GENIO Y FIGURA DE LA BETAÍNA ALDEHÍDO DESHIDROGENASA

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MENSAJE BIOQUÍMICO, Vol. XXVIII (2004) En animales, la glicina betaína además de su función osmoprotectora que es fundamental en el riñón (14), parece ser una importante fuente de metilos. Glicina betaína reacciona con homocisteína en una reacción catalizada por la enzima betaína homocisteína metil transferasa formando dimetilglicina y metionina, la que es después convertida a Sadenosilmetionina (SAM), el principal donador de metilos que utilizan las metilasas que adicionan estos grupos al DNA, RNA, lípidos y proteínas (17) (Figura 4). Resulta interesante que en humanos los elevados niveles de homocisteína han sido asociados con un alto riesgo de enfermedades cardiovasculares, y que una dieta rica en glicina betaína o en colina estabiliza los niveles de homocisteína sanguínea y disminuye el riesgo de estas enfermedades (18). Puesto que se ha sugerido que la acumulación de homocisteína y su autooxidación generan especies reactivas de oxígeno (19), las BADHs podrían ayudar en la prevención de un estrés oxidativo letal para la célula. Además, estas enzimas también parecen estar involucradas en el metabolismo de las poliaminas, ya que pueden utilizar como sustrato a varios de los aldehídos intermediarios en dichas vías (20). Mecanismo químico La reacción catalizada por las BADHs, como la catalizada por el resto de las ALDHs, es la oxidación de un aldehído por transferencia de un hidruro (H - ) al nucleótido, NAD + o NADP + . Esto no es una tarea fácil porque exige substraer un electrón a un átomo de carbono que es deficiente en electrones debido a la avidez por éstos del oxígeno que tiene unido. Por ello, la estrategia que siguen estas enzimas es convertir el carbono trigonal planar del aldehído en un carbono tetraédrico no deficiente en electrones y al que, por tanto, sea fácil substraerle un hidruro. La formación del carbono tetraédrico lo logran mediante catálisis covalente en la que fundamentalmente intervienen tres residuos del sitio activo que están conservados en todas las enzimas secuenciadas hasta la fecha: una cisteína, un glutámico y una asparagina. Los pasos catalíticos se muestran esquemáticamente en la Figura 5 y se describen a continuación. Figura 5. Mecanismo químico de la reacción catalizada por las BADHs. 208
209 Muñoz Clares y Velasco García Una vez que el nucleótido y el aldehído se han unido a la enzima en forma reversible formando el complejo ternario productivo E-NAD(P) + -aldehído, se produce un ataque nucleofílico del residuo de cisteína catalítico sobre el sustrato formándose un tiohemiacetal intermediario con la ayuda de un residuo ácido (el glutámico catalítico) que cedería un protón (paso 1) (21). Otros autores proponen que no hay tal transferencia del protón y que por tanto se forma el oxianión del tiohemiacetal (22). En cualquier caso, la formación del intermediario tiohemiacetal implica un cambio conformacional del sustrato, ya que un carbono trigonal plano cambia a tetraédrico, lo que causa un movimiento en el átomo de oxígeno del carbonilo que pasa a ocupar una región del sitio activo que se conoce como “el hoyo del oxianión”, en donde el oxianión, o el hidroxilo, forma un puente de hidrógeno con el grupo amida de la asparagina catalítica. Se estabiliza así este intermediario permitiendo una eficiente transferencia del hidruro hacia la posición C4 de la coenzima, que queda reducida al mismo tiempo que el tiohemiacetal se oxida al correspondiente tioéster (paso 2). Un residuo aminoacídico básico (el glutámico catalítico) desprotona a una molécula de agua, que ataca e hidroliza al tióester, formando el producto ácido de la reacción, la glicina betaína (paso 3) (22). Posteriormente se produce la liberación ordenada de los productos regenerándose la enzima libre (pasos 4 y 5). En el caso de la BADH de hoja de amaranto tiene lugar posteriormente la isomerización de la forma libre de la enzima (paso no mostrado en el esquema de la Figura 5). Mucho más fácil que oxidar a un aldehído por abstracción de un ion hidruro sería oxidar a un hidrato de aldehído, como lo es oxidar a un alcohol, puesto que en estos casos el carbono es tetraédrico y no deficiente en electrones. Y dado que los aldehídos en solución acuosa están en equilibrio con sus hidratos, de hecho en la mayoría de los casos el equilibrio está muy desplazado hacia los hidratos, surge la pregunta: ¿por qué las aldehído deshidrogenasas no usan a los hidratos de aldehído como sustratos de oxidación y en lugar de ello oxidan a los aldehídos? El objetivo inmediato de la reacción de oxidación catalizada por estas enzimas es producir el ácido correspondiente al aldehído y/o equivalentes de reducción y este objetivo podría alcanzarse por cualquiera de los dos caminos. No es lógico suponer que la primera enzima en la que surgió esta actividad enzimática, el ancestro de las enzimas que hoy conocemos, eligió por azar, de entre los dos sustratos posibles, al aldehído y que así se ha mantenido hasta nuestros días en todas las ALDHs. Porque igualmente podría haber surgido la actividad que oxida al hidrato de aldehído. Pero si ésta surgió, lo que es probable, parece que fue eliminada en el curso de la evolución y ello fuertemente indicaría que esta actividad no satisfizo los requerimientos de una ALDH. ¿Y por qué, si ambas como dijimos serían capaces de producir el ácido y el nucleótido reducido? La respuesta podría estar en que la oxidación del hidrato de aldehído, por un mecanismo semejante a la oxidación del alcohol, es totalmente reversible mientras que la oxidación del aldehído es irreversible bajo condiciones fisiológicas y experimentales. La pregunta inmediata a esta respuesta es: ¿y para qué se requiere una reacción irreversible? Para tratar de contestar esta pregunta tendremos que considerar la(s) función(es) fisiológica(s) que desempeñan estas enzimas. Los aldehídos, son compuestos electrofílicos, altamente reactivos, que interactúan con tioles y grupos amino. Pocos de ellos son benéficos o terapéuticos, como el retinaldehído (retinal), cuyas propiedades de absorción de la luz son indispensables para la visión (23). La mayoría son citotóxicos, genotóxicos, mutagénicos y/o carcinogénicos, aun a muy bajas concentraciones (24). Por ello se podría considerar a la actividad de muchas de las ALDHs como una forma efectiva de destoxificación y es claro que ésta será mucho más efectiva si la reacción no es reversible. Pero centrándonos en la reacción catalizada por la BADH también encontramos claras ventajas de una reacción irreversible sobre una reversible. Así, en aquellos organismos que en respuesta a un estrés osmótico acumulan glicina betaína, ésta es el producto final de una ruta metabólica y la irreversibilidad de la reacción en que se produce es muy conveniente para lograr que se acumule hasta las altas concentraciones requeridas para su función como un osmoprotector. Además, los organismos productores de glicina betaína con fines de osmoprotección, como Escherichia coli (25) o las
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