GENIO Y FIGURA DE LA BETAÍNA ALDEHÍDO DESHIDROGENASA

MENSAJE BIOQUÍMICO, Vol. XXVIII (2004)
sustratos, productos, activadores o inhibidores - o de modificación covalente. El mecanismo de
esta regulación puede involucrar un cambio en la conformación de la enzima provocado ya sea
por la unión de los ligandos o por la modificación covalente. De aquí el nombre de regulación a
corto plazo, ya que ocurre en un tiempo muy corto, que va desde los micro o milisegundos
requeridos para un ciclo catalítico, hasta unos pocos minutos que ciertos cambios
conformacionales requieren. Generalmente los cambios son reversibles, pero pudieran ser
irreversibles o de reversión lenta.
Hasta el momento no se conoce ningún compuesto fisiológico o no fisiológico activador
de las BADHs, ni de las ALDHs en general, pero sí se conocen inhibidores reversibles -
productos, sustratos y metabolitos análogos de éstos - y compuestos no fisiológicos que actúan
a través de modificación química irreversible. Hablaremos a continuación de los compuestos
fisiológicos que producen inhibición reversible.
Inhibición por producto
Aun cuando la reacción catalizada por la BADH es irreversible, para lograr que el
aldehído se convierta eficientemente en el ácido se requiere que este producto no sea un
inhibidor de la reacción, de manera que no inhiba su propia síntesis. La regla general es que el
producto de cualquier reacción catalizada, aunque ésta sea irreversible, es un inhibidor porque
forma complejos con la enzima reduciendo así su concentración disponible para unir al sustrato
y/o realizar la catálisis. Debido a ello, para que un producto no inhiba la reacción en la que es
formado la enzima que participa debe tener una afinidad muy baja por él, de manera que las
concentraciones de estado estacionario de los complejos de la enzima con este producto sean
muy bajas, prácticamente despreciables, aun a concentraciones altas del producto. En todas las
ALDHs en las que se ha estudiado la posible inhibición por el producto ácido se ha encontrado
que éste no inhibe. En el caso concreto de la BADH, hemos encontrado que aun a
concentraciones superiores a 100 mM la glicina betaína no inhibe significativamente la reacción
en que es producida, lo que permite que se acumule hasta los niveles necesarios para ejercer su
función osmoprotectora. A pesar de la relevancia de este aspecto para la función fisiológica de
las ALDHs, hasta el momento no se conoce cuál o cuáles son las características del sitio activo
de estas enzimas que permiten el tener una afinidad alta por el aldehído y muy baja por ácido.
El otro producto de la reacción, el nucleótido reducido NAD(P)H, sí es un inhibidor: mixto
con respecto al NAD + en el caso de la BADH de hoja de amaranto (8), y competitivo con
respecto a NADP + y mixto con respecto a NAD + en el caso de la enzima de P. aeruginosa (10).
Las constantes de inhibición están en el intervalo de 50-180 µM, indicando una alta afinidad por
la enzima. Particularmente efectiva puede ser la inhibición mixta por NADH con respecto al
NAD + , que contrasta con la inhibición competitiva observada en mayoría de las deshidrogenasas
conocidas. La inhibición competitiva puede ser revertida por el incremento de la concentración
del sustrato que inevitablemente sigue a la inhibición, mientras que el componente incompetitivo
de la inhibición mixta hace que el grado de inhibición no sólo no disminuya sino que se
incremente a medida que se acumula el sustrato (36). Esto significa que en el mecanismo Iso y
en la reacción NAD + -dependiente de la BADH de P. aeruginosa, el nucleótido reducido es un
inhibidor mucho más efectivo que si produjese inhibición competitiva, y por tanto puede ejercer
un mayor control sobre la velocidad de la reacción.
Sin embargo, en cualquier caso, si el nucleótido reducido es oxidado por otras
reacciones a una velocidad tal que evite su acumulación, y por tanto la inhibición, la reacción de
oxidación del aldehído puede continuar hasta el agotamiento de este último. Pero ¿qué ocurriría
si hay un suministro continuo del aldehído por una reacción precedente, como ocurre en la ruta
de biosíntesis de glicina betaína o en el catabolismo de colina en las bacterias, y la velocidad de
regeneración del NAD(P) + es menor que la de producción del nucleótido reducido?. Aun cuando
el incremento en los niveles del NAD(P)H inhiban en cierto grado su propia producción, si esta
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