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ES 2 217 754 T3
b1) Los grupos desplazables adecuados incluyen halo o triflato. Los catalizadores adecuados incluyen tetraquis
(trifenilfosfina)paladio (0), cloruro cuproso o una cantidad estequiométrica de óxido cuproso. La reacción se puede
realizar convenientemente en un disolvente inerte adecuado, tal como un alcohol inferior, o una mezcla de piridina y
quinolina, o N-metilpirrolidinona, o dimetilformamida, y en presencia de una base tal como, por ejemplo, metóxido
de sodio, si se requiere, a una temperatura de 25-180ºC.
c1) Un grupo saliente adecuado es fluoro. Una base adecuada es carbonato potásico. La reacción se puede realizar
convenientemente a una temperatura en el intervalo de 30 hasta 200ºC, y en un disolvente tal como N,Ndimetilformamida,
1,3-dimetil-3,4,5,6-tetrahidro-2(1H)-pirimidinona, DMSO, o etilenglicol.
d1) Esta reacción con una amina se realiza convenientemente en presencia de un catalizador adecuado, tal como,
por ejemplo, dicloruro de bis(trifenilfosfina)paladio o diclorobis(trifenilfosfina)paladio (II), y a una temperatura en
el intervalo de 0ºC hasta la temperatura de reflujo, y en un disolvente tal como, por ejemplo, tetrahidrofurano, 1,3dimetil-3,4,5,6-tetrahidro-2(1H)-pirimidinona,
dimetilsulfóxido, o usando una amina como el disolvente requerido, tal
como, por ejemplo, tributilamina.
e2) La reacción se puede llevar a cabo convenientemente en presencia de una base tal como, por ejemplo, piridina,
trietilamina o carbonato de potasio, a una temperatura en el intervalo de 0 hasta 120ºC, en un disolvente adecuado tal
como, por ejemplo, diclorometano, éter dietílico, N,N-dimetilformamida, o acetonitrilo.
Si no están comercialmente disponibles, los materiales de partida necesarios para los procedimientos tales como
los descritos anteriormente se pueden obtener por procedimientos que se seleccionan a partir de técnicas estándares de
química orgánica, técnicas las cuales son análogas a la síntesis de compuestos conocidos, estructuralmente similares,
o técnicas las cuales son análogas al procedimiento anteriormente descrito o a los procedimientos descritos en los
ejemplos.
Por ejemplo, se apreciará que ciertos sustituyentes aromáticos opcionales, en los compuestos de la presente invención,
se pueden introducir mediante reacciones de sustitución aromática estándares, o se pueden generar mediante
modificaciones de grupos funcionales convencionales, bien antes o bien inmediatamente después de los procedimientos
mencionados anteriormente, y como tales se incluyen en el aspecto del procedimiento de la invención. Tales
reacciones y modificaciones incluyen, por ejemplo, la introducción de un sustituyente por medio de una reacción de
sustitución aromática, la reducción de sustituyentes, la alquilación de sustituyentes y la oxidación de sustituyentes. Los
reactivos y las condiciones de reacción para tales procedimientos son bien conocidos en la técnica química. Ejemplos
particulares de reacciones de sustitución aromática incluyen la introducción de un grupo nitro usando ácido nítrico
concentrado, la introducción de un grupo acilo usando, por ejemplo, un haluro de acilo y un ácido de Lewis (tal como
tricloruro de aluminio) en condiciones de Friedel Crafts, la introducción de un grupo alquilo usando un haluro de
alquilo y un ácido de Lewis (tal como tricloruro de aluminio) en condiciones de Friedel Crafts, y la introducción de
un grupo halógeno. Ejemplos particulares de modificaciones incluyen la reducción un grupo nitro a un grupo amino,
por ejemplo, mediante hidrogenación catalítica con un catalizador de níquel, o por tratamiento con hierro en presencia
de ácido clorhídrico y calentamiento; la oxidación de alquiltio a alquilsulfinilo o alquilsulfonilo usando, por ejemplo,
peróxido de hidrógeno en ácido acético con calentamiento o ácido 3-cloroperbenzoico.
Ejemplos específicos de las técnicas usadas para obtener los materiales de partida descritos anteriormente se ilustran
pero no están limitados por los siguientes ejemplos, en los que los grupos variables son como se definen para la
fórmula (I), excepto que se establezca de otro modo.
1) Preparación de compuestos de fórmula (II)
a) Los compuestos de fórmula (II), en la que A-B es -OCH 2-, -SCH 2- o -NHCH 2-, se pueden obtener tratando el
compuesto correspondiente de fórmula (VII), en la que J es -OH, -SH, o -NH2, con un compuesto de fórmula (XXV):
en la que Z es un grupo saliente, por ejemplo, mesilato, en presencia de una base tal como un hidruro de metal alcalino
(por ejemplo, hidruro de sodio), en un disolvente tal como tetrahidrofurano, dimetilsulfóxido, N,N-dimetilformamida
o 1,3-dimetil-3,4,5,6-tetrahidro-2(1H)-pirimidinona, y a una temperatura desde la temperatura ambiente hasta la de
reflujo.
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