USO DE COMPUESTOS PARA ELEVAR LA ACTIVIDAD DE ... - Inicio

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ES 2 217 754 T3
Para evitar cualquier duda, se entenderá que, cuando X 1 es, por ejemplo, un grupo de fórmula -NR 8 CO-, es el
átomo de nitrógeno, que tiene el grupo R 8 , el que está unido al anillo C, y el grupo carbonilo está unido a R 5 ; mientras
que, cuando X 1 es, por ejemplo, un grupo de fórmula -CONR 7 -, es el grupo carbonilo el que está unido al anillo C, y
el átomo de nitrógeno que tiene el grupo R 7 está unido a R 5 . Cuando X 1 es -NR 11 SO 2-, es el átomo de nitrógeno que
tiene el grupo R 11 el que está unido al anillo C, y es el grupo sulfonilo el que está unido a R 5 . Se aplican convenciones
análogas a grupos similares. Cuando X 1 es -NR 6 -, es el átomo de nitrógeno que tiene el grupo R 6 el que está enlazado
al anillo C y a R 5 . Cuando X 1 es -OCO-, es el primer átomo de oxígeno el que está unido al anillo C, y el grupo
carbonilo está unido a R 5 . Cuando X 1 es -COO-, es el grupo carbonilo el que está enlazado al anillo C, y el otro átomo
de oxígeno está unido a R 5 . Convenciones análogas se aplican a grupos similares. Se entenderá además que cuando X 1
representa -NR 6 -, y R 6 es alcoxi(C1−3)alquilo C2−3, es el resto alquilo C2−3 el que está enlazado al átomo de nitrógeno
de X 1 , y se aplica una convención análoga a los otros grupos.
Cuando X 3 es -OCONR 49 -, es el primer oxígeno el que está enlazado al anillo Ar 2 y al grupo carbonilo, mientras
que el átomo de nitrógeno está enlazado al grupo carbonilo, a R 49 y a R 5 .
Cuando X 3 es -NR 47 SO2-, es el átomo de nitrógeno el que está enlazado a Ar 2 , a R 47 y al grupo sulfonilo, y es el
grupo sulfonilo el que está enlazado a R 5 , y se aplican convenciones análogas a grupos similares.
Para evitar cualquier duda, se entenderá que, cuando un grupo alquilo C5−6 tiene un sustituyente alcoxicarbonilo
C1−4, es el resto carbonilo el que está unido al alquilo C5−6, y se aplica una convención análoga a otros grupos.
En la presente invención se entenderá que un compuesto de la fórmula (I), o una sal del mismo, puede mostrar el
fenómeno de tautomería, y que los dibujos de las fórmulas dentro de esta memoria descriptiva pueden representar sólo
una de las posibles formas tautómeras. Se entenderá que la invención engloba cualquier forma tautómera que eleva
la actividad de PDH, y no está limitada simplemente a una forma tautómera cualquiera utilizada en los dibujos de las
fórmulas. Los dibujos de las fórmulas dentro de esta memoria descriptiva pueden representar sólo una de las posibles
formas tautómeras, y se entenderá que la memoria descriptiva engloba todas las posibles formas tautómeras de los
compuestos dibujados, no sólo aquellas formas las cuales ha sido posible mostrar gráficamente en este documento.
Se apreciará por los expertos en la técnica que ciertos compuestos de fórmula (I) contienen un átomo de carbono
y/o de azufre asimétricamente sustituido, y en consecuencia pueden existir, y se pueden aislar, en formas ópticamente
activas y formas racémicas. Algunos compuestos pueden mostrar polimorfismos. Se entenderá que la presente invención
engloba cualquier forma racémica, forma ópticamente activa, forma polimórfica o forma esteroisómera, o mezclas
de las mismas, las cuales poseen propiedades útiles elevando la actividad de PDH, siendo bien conocido en la técnica
cómo preparar formas ópticamente activas (por ejemplo, por resolución de la forma racémica mediante técnicas
de recristalización, mediante síntesis a partir de materiales de partida ópticamente activos, mediante síntesis quiral,
mediante resolución enzimática (por ejemplo, documento WO 97/38124), mediante biotransformación, o mediante
separación cromatográfica usando una fase estacionaria quiral), y cómo determinar la eficacia para elevar la actividad
de PDH mediante los ensayos estándares descritos en este documento a continuación.
Los profármacos rompibles in vivo de los compuestos de la fórmula (I) incluyen, por ejemplo, ésteres hidrolizables
in vivo de compuestos de la fórmula (I) que contienen un grupo carboxi, por ejemplo, un éster farmacéuticamente
aceptable que se hidroliza en el cuerpo del ser humano o del animal para producir el ácido progenitor, por ejemplo,
un éster farmacéuticamente aceptable formado con un alcohol C 1−6, tal como metanol, etanol, etilenglicol, propanol
o butanol, o con un fenol o un alcohol bencílico, tal como fenol o alcohol bencílico, o fenol o alcohol bencílico
sustituidos, en el que el sustituyente es, por ejemplo, un grupo halo (tal como fluoro o cloro), alquilo C1−4 (tal como
metilo) o alcoxi C1−4 (metoxi).
Los profármacos rompibles in vivo de compuestos de fórmula (I) también incluyen, por ejemplo, amidas hidrolizables
in vivo de compuestos de la fórmula (I) que contienen un grupo carboxi, por ejemplo, una N-alquil(C1−6)- o
N,N-di-alquil(C1−6)amida, tal como N-metil-, N-etil-, N-propil-, N,N-dimetil-, N-etil-N-metil- o N,N-dietilamida.
También se entenderá que ciertos compuestos de la fórmula (I), y sales de los mismos, pueden existir en forma
solvatada así como no solvatada, tales como, por ejemplo, formas hidratadas. Se entenderá que la invención engloba
todas las citadas formas solvatadas que elevan la actividad de PDH.
Un compuesto de la fórmula (I), o una sal del mismo, y otros compuestos de la invención (como se definen en lo
sucesivo) se pueden preparar por cualquier procedimiento conocido aplicable a la preparación de compuestos químicamente
relacionados. Tales procedimientos incluyen, por ejemplo, los ilustrados en las publicaciones de solicitudes de
patentes europeas n os 0524781, 0617010, 0625516, y en los documentos GB 2278054, WO 9323358 y WO 9738124.
Otro aspecto de la presente invención proporciona un procedimiento para preparar un compuesto de fórmula (I),
o una sal farmacéuticamente aceptable o un éster hidrolizable in vivo del mismo, procedimiento (en el que los grupos
variables son como se definen para la fórmula (I), excepto que se establezca de otro modo) el cual comprende:
(a) para compuestos de fórmula (I), en la que R 4 es hidroxi, desproteger un compuesto protegido de fórmula (II):
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