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ES 2 217 754 T3
DESCRIPCIÓN
Uso de compuestos para elevar la actividad de piruvato deshidrogenasa.
La presente invención se refiere a compuestos que elevan la actividad de piruvato deshidrogenasa (PDH), a procedimientos
para su preparación, a composiciones farmacéuticas que los contienen como ingredientes activos, a su uso
como medicamentos y a su uso en la fabricación de medicamentos para uso en la elevación de la actividad de PDH en
animales de sangre caliente, tales como seres humanos.
En los tejidos, el trifosfato de adenosina (ATP) proporciona la energía para la síntesis de moléculas complejas y,
en el músculo, para la contracción. El ATP se genera a partir de la ruptura de sustratos ricos en energía, tales como
glucosa o ácidos grasos libres de cadena larga. En tejidos oxidativos, tales como el músculo, la mayoría del ATP se
genera a partir de acetil CoA que entra en el ciclo de ácido cítrico, y de este modo el suministro de acetil CoA es
un determinante crítico de la producción de ATP en tejidos oxidativos. La acetil CoA se produce por β-oxidación de
ácidos grasos, o como resultado del metabolismo de la glucosa mediante la ruta glicolítica. La enzima reguladora clave
que controla la velocidad de formación de acetil CoA a partir de glucosa es PDH, que cataliza la oxidación de piruvato
a acetil CoA y a dióxido de carbono, con la reducción concomitante de la nicotinamida adenina dinucleótido (NAD) a
NADH.
En estados mórbidos, tales como diabetes mellitus tanto no insulinodependiente (NIDDM) como insulinodependiente
(IDDM), aumenta la oxidación de lípidos con una reducción concomitante en la utilización de glucosa, lo que
contribuye a la hiperglicemia. La utilización reducida de la glucosa tanto en IDDM como en NIDDM está asociada
con una reducción en la actividad de PDH. Además, una consecuencia adicional de una reducción de la actividad de
PDH puede ser que un aumento en la concentración de piruvato dé como resultado un aumento de la disponibilidad
de lactato como sustrato para gluconogénesis hepática. Es razonable esperar que al aumentar la actividad de PDH se
pueda aumentar la velocidad de oxidación de glucosa y por tanto la utilización global de glucosa, además de reducir
la producción de glucosa hepática. Otro factor que contribuye a la diabetes mellitus es la secreción deteriorada de
insulina, que se ha demostrado que está asociada con una reducción de la actividad de PDH en células β pancreáticas
(en un modelo genético de diabetes mellitus de roedor, Zhou et al. (1996) Diabetes 45: 580-586).
La oxidación de glucosa es capaz de producir más moléculas de ATP por mol de oxígeno que la oxidación de
ácidos grasos. En condiciones en las que la demanda de energía puede superar el suministro de energía, tales como
isquemia de miocardio, claudicación intermitente, isquemia cerebral y reperfusión (Zaidan et al., 1998; J. Neurochem,
70: 233-241), es de esperar que el desplazamiento del equilibrio de la utilización del sustrato a favor del metabolismo
de la glucosa, mediante elevación de la actividad de PDH, mejore la capacidad para mantener niveles de ATP y por
tanto la función.
También es de esperar que un agente que sea capaz de elevar la actividad de PDH sea beneficioso en el tratamiento
de estados en los que se manifiesta un exceso de ácido láctico circulante, tal como en ciertos casos de septicemia.
El agente ácido dicloroacético (DCA), que aumenta la actividad de PDH después de la administración aguda en
animales (Vary et al., 1988; Circ. Shock, 24: 3-18), ha demostrado tener los efectos predichos reduciendo la glicemia
(Stacpoole et al., 1978; N. Engl. J. Med. 298: 526-530), y como una terapia para isquemia de miocardio (Bersin y
Stacpoole 1997; American Heart Journal, 134: 841-855) y acidemia láctica (Stacpoole et al., 1983; N. Engl. J. Med.
309: 390-396).
La PDH es un complejo multienzimático intramitocondrial que consta de múltiples copias de varias subunidades,
que incluyen tres actividades enzimáticas E1, E2 y E3, requeridas para la terminación de la conversión de piruvato
a acetil CoA (Patel y Roche 1990; FASEB J., 4: 3224-3233). La E1 cataliza la eliminación no reversible de CO2 del
piruvato; la E2 forma acetil CoA; y la E3 reduce NAD a NADH. Hay asociadas con el complejo dos actividades
enzimáticas adicionales: una quinasa específica, que es capaz de fosforilar E1 en tres restos de serina, y una fosfatasa
específica débilmente asociada que invierte la fosforilación. La fosforilación de uno sólo de los tres restos de serina
inactiva la E1. La proporción de la PDH en su estado activo (desfosforilado) se determina mediante un equilibrio
entre la actividad de la quinasa y de la fosfatasa. La actividad de la quinasa se puede regular in vivo mediante las
concentraciones relativas de sustratos metabólicos tales como NAD/NADH, CoA/acetilCoA, y difosfato de adenina
(ADP)/ATP, así como mediante la disponibilidad del propio piruvato.
Las publicaciones de patentes europeas n os 617010 y 524781 describen compuestos que son capaces de relajar el
músculo liso del intestino, y que se pueden usar en el tratamiento de incontinencia apremiante. Se ha encontrado que
los compuestos de la presente invención son muy buenos elevando la actividad de PDH, una propiedad no descrita en
ninguna parte en los documentos EP 0617010 y EP 524781.
La presente invención se basa en el descubrimiento sorprendente de que ciertos compuestos elevan la actividad
de PDH, una propiedad valiosa en el tratamiento de estados mórbidos asociados con trastornos de la utilización de
glucosa, tales como diabetes mellitus, obesidad (Curto et al., 1997; Int. J. Obes. 21: 1137-1142), y acidemia láctica.
Adicionalmente, se puede esperar que los compuestos tengan utilidad en enfermedades en las que el suministro de sustratos
ricos en energía a los tejidos está limitado, tales como enfermedad vascular periférica (que incluye claudicación
intermitente), insuficiencia cardiaca y ciertas miopatías cardiacas, debilidad muscular, hiperlipidemias y aterosclerosis
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