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5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 Método 53 6-Yodoquinazolindiona ES 2 217 754 T3 Se calentó a 160ºC, durante 6 horas, una mezcla de ácido 2-amino-5-yodobenzoico (3,5 g) y urea (1,56 g) en NMP (15 ml), y después se enfrió. Se añadió agua (200 ml), y el precipitado resultante se recogió, se lavó con agua y se secó para dar el compuesto del título (3,35 g) como un sólido. MS (CI + ): 289 (M+H) + . Método 54 1,3-Dimetil-6-yodoquinazolindiona Se añadió en porciones hidruro de sodio (0,24 g de una dispersión al 60% en aceite) a una disolución agitada de 6-yodoquinazolindiona (0,58 g) (Método 53) y yodometano (0,63 ml) en DMF (10 ml). La mezcla se agitó durante 1 hora, y entonces se añadió con cuidado a una disolución acuosa saturada de cloruro amónico (200 ml). La extracción con acetato de etilo, seguido de recristalización en etanol más un poco de cloroformo, dio el compuesto del título (0,48 g) como un sólido. MS (CI + ): 317 (M+H) + . Método 55 N-[2-Fluoro-4-(4-metilsulfanilfenilsulfanil)fenil]-2-t-butildimetilsililoxi-2-trifluorometil-3,3,3-trifluoropropanamida Se añadió DMF (2 gotas) y cloruro de oxalilo (0,23 ml) a una disolución agitada de éster t-butildimetilsilílico del ácido 2-t-butildimetilsililoxi-2-trifluorometil-3,3,3-trifluoropropanoico (Método 56) (1,05 g) en DCM (10 ml). La mezcla de reacción se agitó durante 17 horas y entonces se añadió a una disolución de 2-fluoro-4-(4-metilsulfanilfenilsulfanil)anilina (Método 6) (0,63 g) en DCM (5 ml) y piridina (0,22 ml). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 48 horas, se evaporó a presión reducida, y el residuo se purificó mediante cromatografía en una columna Mega Bond Elut con gel de sílice, eluyendo con 5-20% de acetato de etilo/iso-hexano, para dar el compuesto del título (0,278 g) como una goma amarilla. NMR(CDCl3): 0,29(s, 6H), 0,98(s, 9H), 2,48(s, 3H), 6,96-7,0(m, 1H), 7,06(d, 1H), 7,2(d, 2H), 7,31(d, 2H), 8,23(t, 1H), 8,62(brs, 1H). Método 56 Éster t-butildimetilsilílico del ácido 2-t-butildimetil-sililoxi-2-trifluorometil-3,3,3-trifluoropropanoico Una disolución agitada de ácido 2-hidroxi-2-trifluorometil-3,3,3-trifluoropropanoico (2,26 g) en DMF anhidra (11 ml) en argón se trató con cloruro de t-butildimetilsililo (3,37 g) seguido de imidazol (3,02 g). La mezcla de reacción se agitó durante 17 horas, después se extrajo con iso-hexano (3 x 100 ml), y la fase orgánica se lavó con hidrogenocarbonato de sodio acuoso (2 x 200 ml), y se secó. El material volátil se eliminó por evaporación para dar el compuesto del título (3,09 g) como un aceite. NMR (CDCl3): 0,01(s, 6H), 0,87(s, 9H); MS (EI+) 383 (M-C4H9). Método 57 (R)-N-(2-(2-Trimetilsililetinil)-4-(4-mesilfenilsulfonil)-fenil]-2-hidroxi-2-metil-3,3,3-trifluoropropanamida Se añadió cloruro de bis(trifenilfosfina)paladio (II) (0,01 g), trifenilfosfina (0,0038 g), trimetilsililacetileno (0,17 ml), trietilamina (0,16 ml) y yoduro de cobre (I) (0,0013 g) a una disolución de (R)-N-[2-bromo-4-(4-mesilfenilsulfonil)fenil]-2-hidroxi-2-metil-3,3,3-trifluoropropanamida (Ejemplo 140) (0,311 g) en THF anhidro (10 ml) en argón. La mezcla se calentó a 50ºC durante 3 horas, y después se añadió más cloruro de bis(trifenilfosfina)paladio (II) (0,01 g) y trimetilsililacetileno (0,17 ml), y el calentamiento se continuó durante otras 3 horas. La mezcla de reacción se dejó enfriar, se añadió acetato de etilo (50 ml), y la mezcla se filtró a través de una almohadilla de tierra de diatomeas que se lavó con acetato de etilo (3 x 20 ml). Los filtrados se combinaron, y el material volátil se eliminó por evaporación. El residuo se purificó mediante cromatografía eluyendo con 10-40% de acetato de etilo/iso-hexano para dar el compuesto del título (con un rendimiento de 89%) como un sólido. NMR(CDCl3): 0,29(s, 9H), 1,74(s, 3H), 3,05(s, 3H), 3,69(s, 1H), 7,88-7,92(m, 1H), 8,02(d, 1H), 8,05-8,13(m, 4H), 8,61(d, 1H), 9,46(s, 1H); MS(ESP − ): 546. Método 58 5-Yodo-2H-bencimidazol-2-ona Se calentó hasta 80ºC durante 1 hora una mezcla de monocloruro de yodo y 2H-bencimidazol-2-ona (0,67 g) (Método 59) en ácido acético glacial (8 ml), y después se enfrió. La mezcla se repartió entre disolución acuosa saturada de sulfito sódico y DCM. La capa orgánica se evaporó hasta sequedad, y después se redisolvió en acetato de etilo. la capa acuosa se extrajo con acetato de etilo, y después todos los extractos de acetato de etilo se combinaron y se lavaron con disolución acuosa saturada de hidrogenocarbonato de sodio, agua y salmuera. Los extractos orgánicos se hicieron 150
5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 ES 2 217 754 T3 pasar a través de una columna Varian Chem Elut, y se lavaron con acetato de etilo. El material volátil se eliminó por evaporación para dar el compuesto del título (0,36 g) como un sólido que se usó sin purificación adicional. MS (ESP + ): 261 (M+H) + . Método 59 2H-Bencimidazol-2-ona Se enfrió hasta 5ºC una disolución de fenilendiamina (6,48 g) en THF seco (150 ml). A esta disolución se añadió una suspensión de 1,1-carbonildiimidazol (10,7 g en THF (100 ml), durante 15 minutos, manteniendo la temperatura por debajo de 10ºC. La mezcla se agitó durante 16 horas, y el sólido resultante se recogió y se secó para dar el compuesto del título (4,5 g). NMR: 6,9(s, 4H), 10,5(s, 2H); MS (ESP + ): 135 (M+H) + . Métodos 60-62 Los siguientes compuestos se prepararon siguiendo el procedimiento del Ejemplo 197 y usando el material de partida apropiado. 151
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