USO DE COMPUESTOS PARA ELEVAR LA ACTIVIDAD DE ... - Inicio

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Método 53
6-Yodoquinazolindiona
ES 2 217 754 T3
Se calentó a 160ºC, durante 6 horas, una mezcla de ácido 2-amino-5-yodobenzoico (3,5 g) y urea (1,56 g) en NMP
(15 ml), y después se enfrió. Se añadió agua (200 ml), y el precipitado resultante se recogió, se lavó con agua y se secó
para dar el compuesto del título (3,35 g) como un sólido. MS (CI + ): 289 (M+H) + .
Método 54
1,3-Dimetil-6-yodoquinazolindiona
Se añadió en porciones hidruro de sodio (0,24 g de una dispersión al 60% en aceite) a una disolución agitada de
6-yodoquinazolindiona (0,58 g) (Método 53) y yodometano (0,63 ml) en DMF (10 ml). La mezcla se agitó durante 1
hora, y entonces se añadió con cuidado a una disolución acuosa saturada de cloruro amónico (200 ml). La extracción
con acetato de etilo, seguido de recristalización en etanol más un poco de cloroformo, dio el compuesto del título (0,48
g) como un sólido. MS (CI + ): 317 (M+H) + .
Método 55
N-[2-Fluoro-4-(4-metilsulfanilfenilsulfanil)fenil]-2-t-butildimetilsililoxi-2-trifluorometil-3,3,3-trifluoropropanamida
Se añadió DMF (2 gotas) y cloruro de oxalilo (0,23 ml) a una disolución agitada de éster t-butildimetilsilílico
del ácido 2-t-butildimetilsililoxi-2-trifluorometil-3,3,3-trifluoropropanoico (Método 56) (1,05 g) en DCM (10 ml). La
mezcla de reacción se agitó durante 17 horas y entonces se añadió a una disolución de 2-fluoro-4-(4-metilsulfanilfenilsulfanil)anilina
(Método 6) (0,63 g) en DCM (5 ml) y piridina (0,22 ml). La mezcla de reacción se agitó a temperatura
ambiente durante 48 horas, se evaporó a presión reducida, y el residuo se purificó mediante cromatografía en una
columna Mega Bond Elut con gel de sílice, eluyendo con 5-20% de acetato de etilo/iso-hexano, para dar el compuesto
del título (0,278 g) como una goma amarilla. NMR(CDCl3): 0,29(s, 6H), 0,98(s, 9H), 2,48(s, 3H), 6,96-7,0(m, 1H),
7,06(d, 1H), 7,2(d, 2H), 7,31(d, 2H), 8,23(t, 1H), 8,62(brs, 1H).
Método 56
Éster t-butildimetilsilílico del ácido 2-t-butildimetil-sililoxi-2-trifluorometil-3,3,3-trifluoropropanoico
Una disolución agitada de ácido 2-hidroxi-2-trifluorometil-3,3,3-trifluoropropanoico (2,26 g) en DMF anhidra
(11 ml) en argón se trató con cloruro de t-butildimetilsililo (3,37 g) seguido de imidazol (3,02 g). La mezcla de reacción
se agitó durante 17 horas, después se extrajo con iso-hexano (3 x 100 ml), y la fase orgánica se lavó con
hidrogenocarbonato de sodio acuoso (2 x 200 ml), y se secó. El material volátil se eliminó por evaporación para
dar el compuesto del título (3,09 g) como un aceite. NMR (CDCl3): 0,01(s, 6H), 0,87(s, 9H); MS (EI+) 383
(M-C4H9).
Método 57
(R)-N-(2-(2-Trimetilsililetinil)-4-(4-mesilfenilsulfonil)-fenil]-2-hidroxi-2-metil-3,3,3-trifluoropropanamida
Se añadió cloruro de bis(trifenilfosfina)paladio (II) (0,01 g), trifenilfosfina (0,0038 g), trimetilsililacetileno (0,17
ml), trietilamina (0,16 ml) y yoduro de cobre (I) (0,0013 g) a una disolución de (R)-N-[2-bromo-4-(4-mesilfenilsulfonil)fenil]-2-hidroxi-2-metil-3,3,3-trifluoropropanamida
(Ejemplo 140) (0,311 g) en THF anhidro (10 ml) en argón.
La mezcla se calentó a 50ºC durante 3 horas, y después se añadió más cloruro de bis(trifenilfosfina)paladio (II) (0,01
g) y trimetilsililacetileno (0,17 ml), y el calentamiento se continuó durante otras 3 horas. La mezcla de reacción se
dejó enfriar, se añadió acetato de etilo (50 ml), y la mezcla se filtró a través de una almohadilla de tierra de diatomeas
que se lavó con acetato de etilo (3 x 20 ml). Los filtrados se combinaron, y el material volátil se eliminó
por evaporación. El residuo se purificó mediante cromatografía eluyendo con 10-40% de acetato de etilo/iso-hexano
para dar el compuesto del título (con un rendimiento de 89%) como un sólido. NMR(CDCl3): 0,29(s, 9H), 1,74(s,
3H), 3,05(s, 3H), 3,69(s, 1H), 7,88-7,92(m, 1H), 8,02(d, 1H), 8,05-8,13(m, 4H), 8,61(d, 1H), 9,46(s, 1H); MS(ESP − ):
546.
Método 58
5-Yodo-2H-bencimidazol-2-ona
Se calentó hasta 80ºC durante 1 hora una mezcla de monocloruro de yodo y 2H-bencimidazol-2-ona (0,67 g)
(Método 59) en ácido acético glacial (8 ml), y después se enfrió. La mezcla se repartió entre disolución acuosa saturada
de sulfito sódico y DCM. La capa orgánica se evaporó hasta sequedad, y después se redisolvió en acetato de etilo. la
capa acuosa se extrajo con acetato de etilo, y después todos los extractos de acetato de etilo se combinaron y se lavaron
con disolución acuosa saturada de hidrogenocarbonato de sodio, agua y salmuera. Los extractos orgánicos se hicieron
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