USO DE COMPUESTOS PARA ELEVAR LA ACTIVIDAD DE ... - Inicio

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ES 2 217 754 T3
en acetato de etilo (100 ml), se lavó con hidróxido sódico acuoso 1 M (50 ml), agua (50 ml) y salmuera (50 ml), y
entonces se secó y se reconcentró para dar el compuesto del título (0,45 g) como un sólido; MS (ESP + ): 264 (M+H) + .
Método 48
(R)-N-[2-Cloro-4-(fenilsulfanil)fenil]-2-(t-butoxicarbonil-amino)propanamida
(Basado en el procedimiento de Villeneuve, G. B. et al., Tetrahedron Letters (1997), 38 (37), 6489).
Se añadió trifenilfosfina (0,0612 g) a una disolución enfriada (-78ºC) de hexacloroacetona (0,18 ml) y N-t-butiloxicarbonil-2-metilalanina
(0,441 g) en DCM seco (15 ml) en argón. La mezcla resultante se agitó a baja temperatura
durante 20 minutos. Entonces se añadió 2-cloro-4-(fenilsulfanil)anilina (0,5 g) (Método 5) y trietilamina seca (0,33
ml). La mezcla resultante se calentó lentamente hasta temperatura ambiente, en argón, antes de agitarla durante 1 hora
a temperatura ambiente. Se añadió disolución acuosa saturada de cloruro amónico (15 ml), y la mezcla se extrajo con
DCM (2 x 50 ml). Los extractos orgánicos se combinaron, se lavaron con salmuera y se secaron. El material volátil se
eliminó por evaporación, y el residuo se purificó mediante cromatografía en una columna con gel de sílice, eluyendo
con 2% de acetato de etilo/DCM, para dar el compuesto del título. NMR(CDCl 3): 1,40-1,45(m, 12H), 4,29-4,40(m,
1H), 4,86-4,95(m, 1H), 7,20-7,40(m, 7H), 8,30-8,38(m, 1H), 8,64(brs, 1H); ºMS(ESP − ): 405.
Método 49
Cloruro de (S)-2-acetoxi-2-metil-3,3,3-trifluoropropanoilo
Se añadió gota a gota cloruro de acetilo (11,7 ml) a una disolución agitada de ácido (R)-2-hidroxi-2-metil-3,3,3trifluoropropanoico
(10 g) (Método 9) en tolueno (100 ml) enfriado en un baño de hielo. La mezcla se calentó entonces
hasta 80ºC, y la suspensión se disolvió para dar una disolución clara. Después de 2 horas, la mezcla de reacción se
enfrió y entonces se concentró para dar un aceite. Este aceite se redisolvió entonces en DCM (140 ml), y se añadió
DMF (4 gotas) seguido de cloruro de oxalilo (6 ml). La disolución burbujeaba vigorosamente, y la mezcla de reacción
se dejó agitar durante 15 horas. La disolución resultante del compuesto del título se usó directamente sin purificación
adicional.
Método 50
(R)-N-(2-Cloro-4-{3-t-butoxi-2-hidroxipropilamino}fenil)-2-acetoxi-2-metil-3,3,3-trifloropropananamida
Se añadió t-butilglicidiléter (0,19 ml) y trifluorometanosulfonato de cobre (II) (0,018 g) a una disolución de (R)-
N-(2-cloro-4-aminofenil)-2-acetoxi-2-metil-3,3,3-trifluoropropanamida (0,325 g) (Método 32) en éter dietílico (5 ml).
La mezcla se agitó durante 40 horas, y después el material volátil se eliminó por evaporación y el residuo se purificó
mediante cromatografía para dar el compuesto del título (0,141 g) como una espuma; MS(ESP − ): 453.
Método 51
3,4-Difluorobencenotiol
Una disolución de trifenilfosfina (37,0 g) y DMF (2 ml) en DCM (100 ml) se mantuvo a 20ºC con un baño de hielo
durante la adición de cloruro de 3,4-difluoro-bencenosulfonilo (10 g). La mezcla se agitó a temperatura ambiente
durante 2 horas, y después se añadió ácido clorhídrico acuoso (50 ml de una disolución 1 M). La mezcla se agitó
durante otra hora. La capa orgánica se separó, se secó y el disolvente se eliminó por evaporación para dar el compuesto
del título como un aceite que se usó sin purificación adicional.
Método 52
2-(4-Triisopropilsililsulfanilfenil)pirimidina
Se añadió tetraquis(trifenilfosfina)paladio (0) (0,28 g) a una disolución de 2-(4-bromofenil)pirimidina (1,751 g)
(preparada como se describe en la Solicitud de Patente US 96-692869 (CA 129:136175)) en tolueno (40 ml) y la mezcla
se calentó a 80ºC en argón durante 1 hora. Se añadió gota a gota triisopropilsilanotiol (2,14 ml) a una suspensión
agitada de hidruro de sodio (0,4 g de una dispersión al 60% en aceite) en THF seco (20 ml) enfriado con hielo/agua.
Se retiró el baño de enfriamiento, y la mezcla se agitó durante 10 minutos para dar una disolución clara. Esta disolución
se añadió a los reactivos en tolueno, y la mezcla se agitó a reflujo durante 16 horas, y entonces se enfrió. Se añadió
agua (50 ml), y la mezcla se extrajo con acetato de etilo (3 x 50 ml). Los extractos se combinaron, se lavaron con
salmuera (100 ml) y se secaron. El material volátil se eliminó por evaporación, y el residuo se purificó mediante
cromatografía, eluyendo con 20% de acetato de etilo/hexano, para dar el compuesto del título (1,49 g) como un sólido.
NMR(a 69,85ºC): 0,86-1,07(m, 21H), 7,4(t, 1H), 7,7(m, 2H), 8,39(m, 2H), 8,87(m, 2H); MS(EI): 344(M + ).
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