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5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 Métodos 3-8 ES 2 217 754 T3 1 El compuesto bruto se purificó haciéndolo pasar a través de una columna ISOLUTE SPE que contiene residuos básicos, usando DCM. Los siguientes compuestos se prepararon siguiendo el procedimiento del Ejemplo 187 y usando los materiales de partida apropiados (SM1 y SM2). 1 Se usó metanol como el disolvente de la reacción, en lugar de etanol. 2 Se usó el doble de la cantidad de catalizador de paladio. El producto se usó sin purificación. 140
5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 Método 9 Ácido (R)-(+)-2-hidroxi-2-metil-3,3,3-trifluoropropanoico ES 2 217 754 T3 El compuesto del título se resolvió según el método de resolución descrito en la Solicitud de Patente Europea nº EP 524781 (descrito para la preparación del ácido (S)-(-)), excepto que se usó (1S,2R)-norefedrina en lugar de (1R,2S)norefedrina o (S)-(-)-1-feniletilamina. El análisis de RMN del ácido en presencia de (R)-(+)-1-feniletilamina dio una pureza enantiomérica de >98%; NMR (CDCl3): 1,27 (s, 3H) para el enantiómero (R), 1,21 (s, 3H) para el enantiómero (S). Método 10 4-(4-Acetamidofenilsulfonil)-2-cloroanilina Se añadió polvo de hierro (2,5 g) a una mezcla agitada de 4-(4-acetamidofenilsulfonil)-2-cloro-nitrobenceno (Método 13) (0,67 g), agua (2 ml), ácido clorhídrico concentrado (0,5 ml) y etanol (10 ml). La mezcla se calentó a reflujo durante 1 hora, y después se evaporó hasta casi sequedad y se repartió entre acetato de etilo y agua. La capa orgánica se separó, la capa acuosa se extrajo con acetato de etilo (3 x 15 ml). Los extractos orgánicos se combinaron y se secaron. El material volátil se eliminó por evaporación, y el residuo se purificó mediante cromatografía en una columna Mega Bond Elut con gel de sílice, eluyendo con 0-2% de metanol/DCM, para dar el compuesto del título (0,18 g) como un sólido. NMR: 2,05(s, 3H), 6,4(s, 2H), 6,8(d, 1H), 7,5(d, 1H), 7,6(d, 1H), 7,8(q, 4H), 10,3(brs, 1H); MS(ESP − ): 323. Métodos 11-12 Los siguientes compuestos se prepararon siguiendo el procedimiento del Método 10 y usando el material de partida apropiado. Método 13 4-(4-Acetamidofenilsulfonil)-2-cloronitrobenceno Se añadió peróxido de hidrógeno (0,9 ml de una disolución al 30% en peso en agua) a una disolución de 4-(4acetamidofenilsulfanil)-2-cloronitrobenceno (Método 14) (0,78 g) en ácido acético glacial (5 ml), y la mezcla se agitó y se calentó a 95ºC durante 75 minutos, y después se vertió en agua (15 ml) y se extrajo con acetato de etilo (3 x 10 ml). Los extractos orgánicos se combinaron, se lavaron con salmuera y entonces se secaron. El material volátil se eliminó por evaporación, y el residuo se purificó mediante cromatografía en una columna Mega Bond Elut con gel de sílice, eluyendo con 0-50% de acetato de etilo/hexano, para dar el compuesto del título (0,68 g). NMR: 2,05(s, 3H), 7,8(d, 2H), 7,98(d, 2H), 8,2-8,3(m, 2H), 8,35-8,45(m, 1H), 10,4(brs, 1H); MS(ESP − ): 353. 141
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