5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 ES 2 217 754 T3 136
5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 Ejemplo 413 ES 2 217 754 T3 1 La reacción de alquilación se llevó a cabo con calentamiento a reflujo y con adición de yoduro de sodio. 2 Para la alquilación, se calentó a reflujo y se sustituyó el 1,2-epoxibutano por haluro de alquilo. 3 Para la alquilación, se calentó a reflujo y se usó 1,2-epoxi-2-metilpropano. 4 Se aisló y se purificó el intermedio tiólico; se usó metóxido sódico como la base para la etapa de alquilación subsiguiente. 5 Sólo se llevó a cabo la etapa de destilación. N-[2-Fluoro-4-(4-metilsulfanilfenilsulfanil)fenil]-2-hidroxi-2-trifluorometil-3,3,3-trifluoropropanamida Se añadió fluoruro de tetra-n-butilamonio (0,48 ml de una disolución 1 M en THF) a una disolución agitada de N-[2-fluoro-4-(4-metilsulfanilfenilsulfanil)fenil]-2-(t-butildimetilsililoxi)-2-trifluorometil-3,3,3-trifluoro-propanamida (0,278 g) (Método 55) en THF anhidro (5 ml), a -78ºC en argón. Después de 30 minutos, se añadió acetato de etilo (50 ml), y la mezcla se lavó con ácido clorhídrico acuoso (2 M, 30 ml), y salmuera (30 ml), y después se secó. El material volátil se eliminó por evaporación, y el residuo se purificó en una columna Mega Bond Elut con gel de sílice, eluyendo con 10-30% de acetato de etilo/iso-hexano, para dar el compuesto del título (0,199 g) como un sólido amarillo pálido. NMR(CDCl3): 2,50(s, 3H), 5,12(s, 1H), 6,98(d, 1H), 7,05(d, 1H), 7,23(d, 2H), 7,35(d, 2H), 8,05-8,08 (m, 1H); MS(ESP − ): 458. Ejemplo 414 (R)-N-{2-Cloro-4-(2-propenilsulfonil)fenil]-2-hidroxi-2-metil-3,3,3-trifluoropropanamida Se añadió una disolución de Oxone (1,44 g) en agua (15 ml) a una disolución de (R)-N-{2-cloro-4-(2-fenilsulfanil)fenil}-2-hidroxi-2-metil-3,3,3-trifluoropropanamida (Ejemplo 407) (0,389 g) en metanol (15 ml). La mezcla se agitó durante 1,5 horas. Se añadió agua (50 ml), y la mezcla se extrajo en acetato de etilo (100 ml), y se secó. El material volátil se eliminó por evaporación, y el residuo se purificó en una columna Mega Bond Elut con gel de sílice, eluyendo con 20-30% de acetato de etilo/iso-hexano, para dar el compuesto del título como una espuma (0,180 g). NMR: 1,61 (s, 3H), 4,18(d, 2H), 5,18-5,32(m, 2H), 5,61-5,75(m, 1H), 7,82-7,85(m, 1H), 7,98(s, 1H), 8,01(s, 1H), 8,33(d, 1H), 9,91(s, 1H); MS(ESP − ): 370. Ejemplo 415 (R)-N-[2-Cloro-4-(2-hidroxietilsulfanil)fenil]-2-hidroxi-2-metil-3,3,3-trifluoropropanamida Se añadió una disolución de (R)-N-[2-cloro-4-yodofenil]-2-hidroxi-2-metil-3,3,3-trifluoropropanamida (Ejemplo 197) (0,8 g) en piridina (1 ml) a una disolución desoxigenada de 2-mercaptoetanol (0,18 ml), metóxido sódico (0,14 g) y cloruro de cobre (I) (0,2 g) en quinolina (2 ml) y piridina (2 ml). La mezcla se calentó hasta 190ºC en argón durante 18 horas. La mezcla se dejó enfriar hasta temperatura ambiente, y después se disolvió en acetato de etilo (100 ml), se lavó con ácido clorhídrico acuoso diluido (2 x 50 ml) y salmuera (2 x 50 ml), y después se secó. El material volátil se eliminó por evaporación, y el residuo se purificó mediante cromatografía en una columna Mega Bond Elut con gel de sílice, eluyendo con 10-60% de acetato de etilo/iso-hexano, para dar el compuesto del título como una goma. NMR (CDCl3): 1.76(s, 3H), 3.10(t, 2H), 3,75-3,80(m, 2H), 7,31-7,34(m, 1H), 7,47(s, 1H), 8,31(d, 1H), 8,86(s, 1H); MS (ESP − ): 342. Ejemplos 416-427 Los siguientes compuestos se prepararon siguiendo el procedimiento del Ejemplo 415 y usando los materiales de partida apropiados. 137