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ES 2 217 754 T3 

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OFICINA ESPAÑOLA DE 

PATENTES Y MARCAS 

ESPAÑA 

11○ Número de publicación: 2 217 754 

51○ Int. Cl. 7 : A61K 31/165 

C07C 317/40 

C07C 317/44 

A61P 3/00 

A61P 3/10 

A61P 9/10 

12○ TRADUCCIÓN DE PATENTE EUROPEA T3 

86○ Número de solicitud europea: 99923767 .0 

86○ Fecha de presentación: 26.05.1999 

87○ Número de publicación de la solicitud: 1082110 

87○ Fecha de publicación de la solicitud: 14.03.2001 

54○ Título: Uso de compuestos para elevar la actividad de piruvato deshidrogenasa. 

30○ Prioridad: 29.05.1998 GB 9811427 

45○ Fecha de publicación de la mención BOPI: 

01.11.2004 

45○ Fecha de la publicación del folleto de la patente: 

01.11.2004 

73○ Titular/es: AstraZeneca AB. 

151 85 Södertälje, SE 

72○ Inventor/es: Butlin, Roger John; 

Nowak, Thorsten; 

Burrows, Jeremy Nicholas y 

Block, Michael Howard 

74○ Agente: Lehmann Novo, María Isabel 

Aviso: En el plazo de nueve meses a contar desde la fecha de publicación en el Boletín europeo de patentes, de 

la mención de concesión de la patente europea, cualquier persona podrá oponerse ante la Oficina Europea 

de Patentes a la patente concedida. La oposición deberá formularse por escrito y estar motivada; sólo se 

considerará como formulada una vez que se haya realizado el pago de la tasa de oposición (art. 99.1 del 

Convenio sobre concesión de Patentes Europeas). 

Venta de fascículos: Oficina Española de Patentes y Marcas. C/Panamá, 1 – 28036 Madrid

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DESCRIPCIÓN 

Uso de compuestos para elevar la actividad de piruvato deshidrogenasa. 

La presente invención se refiere a compuestos que elevan la actividad de piruvato deshidrogenasa (PDH), a procedimientos 

para su preparación, a composiciones farmacéuticas que los contienen como ingredientes activos, a su uso 

como medicamentos y a su uso en la fabricación de medicamentos para uso en la elevación de la actividad de PDH en 

animales de sangre caliente, tales como seres humanos. 

En los tejidos, el trifosfato de adenosina (ATP) proporciona la energía para la síntesis de moléculas complejas y, 

en el músculo, para la contracción. El ATP se genera a partir de la ruptura de sustratos ricos en energía, tales como 

glucosa o ácidos grasos libres de cadena larga. En tejidos oxidativos, tales como el músculo, la mayoría del ATP se 

genera a partir de acetil CoA que entra en el ciclo de ácido cítrico, y de este modo el suministro de acetil CoA es 

un determinante crítico de la producción de ATP en tejidos oxidativos. La acetil CoA se produce por β-oxidación de 

ácidos grasos, o como resultado del metabolismo de la glucosa mediante la ruta glicolítica. La enzima reguladora clave 

que controla la velocidad de formación de acetil CoA a partir de glucosa es PDH, que cataliza la oxidación de piruvato 

a acetil CoA y a dióxido de carbono, con la reducción concomitante de la nicotinamida adenina dinucleótido (NAD) a 

NADH. 

En estados mórbidos, tales como diabetes mellitus tanto no insulinodependiente (NIDDM) como insulinodependiente 

(IDDM), aumenta la oxidación de lípidos con una reducción concomitante en la utilización de glucosa, lo que 

contribuye a la hiperglicemia. La utilización reducida de la glucosa tanto en IDDM como en NIDDM está asociada 

con una reducción en la actividad de PDH. Además, una consecuencia adicional de una reducción de la actividad de 

PDH puede ser que un aumento en la concentración de piruvato dé como resultado un aumento de la disponibilidad 

de lactato como sustrato para gluconogénesis hepática. Es razonable esperar que al aumentar la actividad de PDH se 

pueda aumentar la velocidad de oxidación de glucosa y por tanto la utilización global de glucosa, además de reducir 

la producción de glucosa hepática. Otro factor que contribuye a la diabetes mellitus es la secreción deteriorada de 

insulina, que se ha demostrado que está asociada con una reducción de la actividad de PDH en células β pancreáticas 

(en un modelo genético de diabetes mellitus de roedor, Zhou et al. (1996) Diabetes 45: 580-586). 

La oxidación de glucosa es capaz de producir más moléculas de ATP por mol de oxígeno que la oxidación de 

ácidos grasos. En condiciones en las que la demanda de energía puede superar el suministro de energía, tales como 

isquemia de miocardio, claudicación intermitente, isquemia cerebral y reperfusión (Zaidan et al., 1998; J. Neurochem, 

70: 233-241), es de esperar que el desplazamiento del equilibrio de la utilización del sustrato a favor del metabolismo 

de la glucosa, mediante elevación de la actividad de PDH, mejore la capacidad para mantener niveles de ATP y por 

tanto la función. 

También es de esperar que un agente que sea capaz de elevar la actividad de PDH sea beneficioso en el tratamiento 

de estados en los que se manifiesta un exceso de ácido láctico circulante, tal como en ciertos casos de septicemia. 

El agente ácido dicloroacético (DCA), que aumenta la actividad de PDH después de la administración aguda en 

animales (Vary et al., 1988; Circ. Shock, 24: 3-18), ha demostrado tener los efectos predichos reduciendo la glicemia 

(Stacpoole et al., 1978; N. Engl. J. Med. 298: 526-530), y como una terapia para isquemia de miocardio (Bersin y 

Stacpoole 1997; American Heart Journal, 134: 841-855) y acidemia láctica (Stacpoole et al., 1983; N. Engl. J. Med. 

309: 390-396). 

La PDH es un complejo multienzimático intramitocondrial que consta de múltiples copias de varias subunidades, 

que incluyen tres actividades enzimáticas E1, E2 y E3, requeridas para la terminación de la conversión de piruvato 

a acetil CoA (Patel y Roche 1990; FASEB J., 4: 3224-3233). La E1 cataliza la eliminación no reversible de CO2 del 

piruvato; la E2 forma acetil CoA; y la E3 reduce NAD a NADH. Hay asociadas con el complejo dos actividades 

enzimáticas adicionales: una quinasa específica, que es capaz de fosforilar E1 en tres restos de serina, y una fosfatasa 

específica débilmente asociada que invierte la fosforilación. La fosforilación de uno sólo de los tres restos de serina 

inactiva la E1. La proporción de la PDH en su estado activo (desfosforilado) se determina mediante un equilibrio 

entre la actividad de la quinasa y de la fosfatasa. La actividad de la quinasa se puede regular in vivo mediante las 

concentraciones relativas de sustratos metabólicos tales como NAD/NADH, CoA/acetilCoA, y difosfato de adenina 

(ADP)/ATP, así como mediante la disponibilidad del propio piruvato. 

Las publicaciones de patentes europeas n os 617010 y 524781 describen compuestos que son capaces de relajar el 

músculo liso del intestino, y que se pueden usar en el tratamiento de incontinencia apremiante. Se ha encontrado que 

los compuestos de la presente invención son muy buenos elevando la actividad de PDH, una propiedad no descrita en 

ninguna parte en los documentos EP 0617010 y EP 524781. 

La presente invención se basa en el descubrimiento sorprendente de que ciertos compuestos elevan la actividad 

de PDH, una propiedad valiosa en el tratamiento de estados mórbidos asociados con trastornos de la utilización de 

glucosa, tales como diabetes mellitus, obesidad (Curto et al., 1997; Int. J. Obes. 21: 1137-1142), y acidemia láctica. 

Adicionalmente, se puede esperar que los compuestos tengan utilidad en enfermedades en las que el suministro de sustratos 

ricos en energía a los tejidos está limitado, tales como enfermedad vascular periférica (que incluye claudicación 

intermitente), insuficiencia cardiaca y ciertas miopatías cardiacas, debilidad muscular, hiperlipidemias y aterosclerosis 

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(Stacpoole et al., 1978; N. Engl. J. Med. 298: 526-530). Un compuesto que activa PDH también puede ser útil tratando 

la enfermedad de Alzheimer (AD) (J Neural Transm (1998) 105, 855-870). 

Según un aspecto de la presente invención, se proporciona el uso de compuestos de fórmula (I): 

en la que: 

el anillo C es como se define en (a) o (b); 

R 1 es como se define en (c) o (d); 

n es 1 ó 2; 

R 2 y R 3 son como se definen en (e) o (f); 

A-B es como se define en (g) o (h), y 

R 4 es como se define en (i) o (j), 

en la que: 

(a) el anillo C es fenilo o heteroarilo enlazado a carbono seleccionado de piridilo, pirazinilo, pirimidinilo y piridazinilo; 

en el que dicho fenilo o heteroarilo está sustituido en un carbono en una o ambas posiciones meta a la posición 

de unión de A-B, o en un carbono en la posición para a la posición de unión de A-B, mediante P 1 o P 2 (en los que P 1 

y P 2 son como se definen en lo sucesivo); y, además, en el que dicho fenilo o heteroarilo está opcionalmente sustituido 

en un carbono en cualquier posición o posiciones meta restantes, o en cualquier posición para, mediante P 1 o P 3 (en 

los que P 1 y P 3 son como se definen en lo sucesivo); 

(b) el anillo C se selecciona de los siguientes cinco grupos: 

i) fenilo o heteroarilo enlazado a carbono seleccionado de piridilo, pirazinilo, pirimidinilo y piridazinilo, en el que 

dicho fenilo o heteroarilo no está sustituido excepto con (R 1 ) n, en el que R 1 y n son como se definen en lo sucesivo; 

ii) una triazina enlazada a carbono, opcionalmente sustituida en un carbono del anillo, en una posición meta o para 

a la unión de A-B, con un sustituyente seleccionado de P 1 , P 2 , P 3 y P 4 , en el que P 1 , P 2 , P 3 y P 4 son como se definen 

en lo sucesivo; 

iii) un grupo heteroarilo enlazado a carbono, de 6 miembros, que contiene 1-3 átomos de nitrógeno, en el que uno o 

más átomos de nitrógeno del anillo están oxidados para formar el N-óxido, grupo heteroarilo el cual está opcionalmente 

sustituido en cualquiera de las posiciones meta o para a la unión de A-B con 1-3 sustituyentes seleccionados de P 1 , 

P 2 , P 3 y P 4 , en los que P 1 , P 2 , P 3 y P 4 son como se definen en lo sucesivo; 

iv) fenilo o heteroarilo enlazado a carbono seleccionado de piridilo, pirazinilo, pirimidinilo y piridazinilo, en el 

que dicho fenilo o heteroarilo está sustituido, en una posición meta o para a la unión de A-B, con un sustituyente 

seleccionado de P 3 y P 4 , en el que P 3 y P 4 son como se definen en lo sucesivo; y 

v) fenilo o heteroarilo enlazado a carbono seleccionado de piridilo, pirazinilo, pirimidinilo y piridazinilo, en el 

que dicho fenilo o heteroarilo está sustituido, en cualquiera de las posiciones meta o para a la unión A-B, con 2-3 

sustituyentes seleccionados de P 1 , P 2 , P 3 y P 4 , con la condición de que, si uno o más de los sustituyentes es P 1 o P 2 , 

entonces al menos uno de los otros sustituyentes es P 4 , en el que P 1 , P 2 , P 3 y P 4 son como se definen en lo sucesivo; 

P 1 es ciano, trifluorometilo, nitro, trifluorometoxi o trifluorometilsulfanilo; 

P 2 es -Y 1 Ar 1 , en el que Ar 1 se selecciona del grupo que consta de fenilo, un anillo heteroarílico de 6 miembros, 

enlazado a carbono, que contiene 1-2 átomos de nitrógeno, y un anillo heteroarílico de 5 miembros, enlazado a carbono, 

que contiene 1-2 heteroátomos seleccionados independientemente de O, N y S, en el que dicho fenilo o anillo 

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heteroarílico está opcionalmente sustituido en el carbono con 1-4 sustituyentes seleccionados de Q 1 , en el que Q 1 es 

como se define en lo sucesivo; e Y 1 se selecciona de -CO-, -SO- y -SO2-; 

P 3 es alquilo C 1−4, haloalquilo C 2−4, alcoxi C 1−4, haloalcoxi C 2−4, alqueniloxi C 2−4, halo o hidroxi; 

P 4 se selecciona de los siguientes ocho grupos: 

1) halosulfonilo, cianosulfanilo; 

2) -X 1 -R 5 , en el que X 1 es un enlace directo, -O-, -S-, -SO-, -SO2-, -OSO2-, -SO2O-, -NR 6 -, -N + O − R 6 -, -CO-, 

-COO-, -OCO-, -CONR 7 -, -NR 8 CO-, -OCONR 9 -, -CONR 10 SO2-, -NR 11 SO2-, -CH2-, -NR 12 COO-, -CSNR 13 -, -NR 14 

CS-, -NR 15 CSNR 16 -, -NR 17 CONR 18 - o -NR 19 CONR 20 SO2- (en los que R 6 , R 7 , R 8 , R 9 , R 10 , R 11 , R 12 , R 13 , R 14 , R 15 , R 16 , 

R 17 , R 18 , R 19 y R 20 son cada uno independientemente hidrógeno o alquilo C 1−4, alquilo C 1−4el cual puede estar opcionalmente 

sustituido con uno o más grupos seleccionados de hidroxi, amino, halo, alcoxicarbonilo C 1−4, carboxi, alcoxi 

C1−6, o alquilsulfanilo C1−3), y R 5 se selecciona de hidrógeno, alquilo C1−6, cicloalquilo C3−7, alquenilo C2−6, y alquinilo 

C2−6, los cuales están opcionalmente sustituidos con uno o más grupos seleccionados de hidroxi, amino, halo, alcoxicarbonilo 

C 1−4, carboxi, alcoxi C 1−6, e hidroxialquilo C 1−6, con la condición de que P 4 no sea trifluorometilsulfanilo, 

hidroxi, alquilo C 1−4, haloalquilo C 1−4, alcoxi C 1−4, haloalcoxi C 1−4, alqueniloxi C 2−4; 

3) -X 1 -alquilo C1−6-X 2 -R 21 , en el que X 1 es como se define aquí anteriormente, X 2 es un enlace directo, -O-, 

-S-, -SO-, -SO2-, -OSO2-, -SO2O-, -NR 22 -, -N + O − R 22 -, -CO-, -COO-, -OCO-, -CONR 23 -, -NR 24 CO-, -NR 25 COO-, 

-SO 2NR 26 -, -NR 27 SO 2-, -CH 2-, -SO 2NR 28 CO-, -OCONR 29 -, -CSNR 30 -, -NR 31 CS-, -NR 32 CSNR 33 -, -NR 34 CONR 35 -, 

-CONR 36 SO 2-, -NR 37 CONR 38 SO 2-, -SO 2NR 39 CONR 40 - o -SO 2NR 39 CNHNR 40 - (en los que R 22 , R 23 , R 24 , R 25 , R 26 , R 27 , 

R 28 , R 29 , R 30 , R 31 , R 32 , R 33 , R 34 , R 35 , R 36 R 37 , R 38 , R 39 y R 40 representan cada uno independientemente hidrógeno o 

alquilo C1−4, alquilo C1−4 el cual puede estar opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados de hidroxi, 

amino, halo, alcoxicarbonilo C1−4, carboxi, alcoxi C1−6, o alquilsulfanilo C1−3), y R 21 es hidrógeno o alquilo C1−4, 

alquilo C 1−4 el cual puede estar opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados de hidroxi, amino, 

halo, alcoxicarbonilo C 1−4, carboxi, alcoxi C 1−6 e hidroxialquilo C 1−6, o R 21 es R 41 , en el que R 41 es fenilo o un resto 

heterocíclico de 4-12 miembros que contiene 1-4 heteroátomos seleccionados independientemente de O, N y S, resto 

heterocíclico el cual puede ser aromático o no aromático, y el cual (fenilo o resto heterocíclico) está opcionalmente 

sustituido con 1-6 sustituyentes seleccionados de Q 3 , en el que Q 3 es como se define en lo sucesivo, con la condición 

de que P 4 no sea alquilo C 1−4, haloalquilo C 1−4, alcoxi C 1−4, o haloalcoxi C 1−4; 

4) -X 1 -alquenilo C2−6-X 2 -R 21 , en el que X 1 , X 2 y R 21 son como se definen aquí anteriormente, con la condición de 

que P 4 no sea alqueniloxi C2−4; 

5) -X 1 -alquinilo C 2−6-X 2 -R 21 , en el que X 1 , X 2 y R 21 son como se definen aquí anteriormente; 

6) -X 1 -cicloalquilo C3−7-X 2 -R 21 , en el que X 1 , X 2 y R 21 son como se definen aquí anteriormente 

7) -X 1 -alquil(C 1−6)cicloalquilo C 3−7-X 2 -R 21 , en el que X 1 , X 2 y R 21 son como se definen aquí anteriormente; y 

8) -Y 2 Ar 2 en el que Y 2 es X 1 , en el que X 1 es como se define aquí anteriormente, y Ar 2 se selecciona de los 

siguientes seis grupos: 

(i) fenilo, un anillo heteroarílico de 6 miembros, enlazado a carbono, que contiene 1-2 átomos de nitrógeno, y un 

anillo heteroarílico de 5 miembros, enlazado a carbono, que contiene 1-2 heteroátomos seleccionados independientemente 

de O, N, y S, en el que dicho fenilo o anillo heteroarílico está sustituido, en el carbono, con 1-4 sustituyentes 

seleccionados de Q 1 y Q 2 que incluyen al menos un sustituyente seleccionado de Q 2 , en el que Q 1 y Q 2 son como se 

definen aquí en lo sucesivo; 

(ii) una triazina enlazada a carbono, o un anillo heteroarílico de 5 miembros, enlazado a carbono, que contiene 3-4 

heteroátomos seleccionados independientemente de O, N y S, en el que dicho anillo heteroarílico está opcionalmente 

sustituido con 1-4 sustituyentes seleccionados de Q 1 y Q 2 , en los que Q 1 y Q 2 son como se definen aquí en lo sucesivo; 

(iii) un resto heterocíclico no aromático de 4-12 miembros, que contiene 1-4 heteroátomos seleccionados independientemente 

de O, N y S, en el que dicho resto heterocíclico está opcionalmente sustituido con 1-6 sustituyentes 

seleccionados de Q 3 , en el que Q 3 es como se define aquí en lo sucesivo, con la condición de que, si Ar 2 es un anillo 

heterocíclico enlazado a nitrógeno, Y 2 no sea -SO 2-; 

(iv) un anillo heteroarílico de 5 miembros, que contiene 1-4 heteroátomos seleccionados independientemente de 

O, N y S, anillo heteroarílico el cual contiene al menos un átomo de nitrógeno sustituido con un grupo seleccionado 

de alquilo C 1−6, alcanoilo C 1−6, alquilsulfonilo C 1−6, alcoxicarbonilo C 1−6, carbamoilo, N-(alquil C 1−6)carbamoilo, N- 

N-(alquil C 1−6) 2carbamoilo, benzoilo o fenilsulfonilo, anillo heteroarílico el cual está opcionalmente sustituido con 1- 

3 sustituyentes seleccionados de Q 3 , en el que Q 3 es como se define aquí en lo sucesivo; 

(v) un resto heterocíclico aromático de 7-12 miembros, enlazado a carbono, que contiene 1-4 heteroátomos seleccionados 

independientemente de O, N y S, en el que dicho resto heterocíclico está opcionalmente sustituido con 1-6 

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sustituyentes seleccionados de Q 3 , en el que Q 3 es como se define aquí en lo sucesivo; y 

(vi) Ar 1 , con la condición de que, si Ar 2 tiene un valor Ar 1 , entonces Y 2 no es -CO-, -SO- o -SO2-; 

Q 1 es alquilo C1−4, haloalquilo C1−4, alcoxi C1−4, haloalcoxi C1−4, alqueniloxi C2−4, ciano, nitro, halo o trifluorometilsulfanilo; 

Q 2 se selecciona de los siguientes diez grupos: 

1) oxígeno (que forma un grupo oxo cuando se enlaza a un carbono del anillo, y que forma un N-óxido cuando un 

nitrógeno del anillo está oxidado); 



-COO-, -OCO-, -CONR 43 -, -NR 44 CO-, -NR 45 COO-, -SO2NR 46 -, -NR 47 SO2-, -CH2-, -SO2NR 48 CO-, -OCONR 49 -, 

-CSNR 50 -, -NR 51 CS-, -NR 52 CSNR 53 -, -NR 54 CONR 55 -, -CONR 56 SO 2-, -NR 57 CONR 58 SO 2-, -SO 2NR 57 CNHNR 58 - o 

-SO 2NR 59 CONR 60 - (en los que R 42 , R 43 , R 44 , R 45 , R 46 , R 47 , R 48 , R 49 , R 50 , R 51 , R 52 , R 53 , R 54 , R 55 , R 56 , R 57 , R 58 , R 59 

y R 60 representan cada uno independientemente hidrógeno o alquilo C1−4, alquilo C1−4 el cual puede estar opcionalmente 

sustituido con uno o más grupos seleccionados de hidroxi, amino, halo, alcoxicarbonilo C1−4, carboxi, alcoxi 

C1−6, o alquilsulfanilo C1−3), y R 5 es como se define aquí antes, pero con la condición de que Q 2 no sea hidrógeno, 

trifluorometilsulfanilo, alquilo C 1−4, haloalquilo C 1−4, alcoxi C 1−4, haloalcoxi C 1−4, o alqueniloxi C 2−4; 

4) R 41 , en el que R 41 es como se define aquí antes; 

5) -X 3 -alquilo C 1−6-X 2 -R 21 , en el que X 3 , X 2 y R 21 son como se definen aquí anteriormente, pero con la condición 

de que Q 2 no sea alquilo C 1−4, haloalquilo C 1−4, alcoxi C 1−4, o haloalcoxi C 1−4; 

6) -X 3 -alquenilo C2−6-X 2 -R 21 , en el que X 3 , X 2 y R 21 son como se definen aquí anteriormente, pero con la condición 

de que Q 2 no sea alqueniloxi C2−4; 

7) -X 3 -alquinilo C2−6-X 2 -R 21 , en el que X 3 , X 2 y R 21 son como se definen aquí anteriormente; 

8) -X 3 -cicloalquilo C3−7-X 2 -R 21 , en el que X 3 , X 2 y R 21 son como se definen aquí anteriormente; 

9) -X 3 -alquil(C 1−6)cicloalquilo C 3−7-X 2 -R 21 , en el que X 3 , X 2 y R 21 son como se definen aquí anteriormente; y 

10) -X 3 -R 41 , en el que R 41 y X 3 son como se definen aquí anteriormente; 

Q 3 se selecciona de los siguientes cuatro grupos: 



2) ciano, nitro o halo; 

3) halosulfonilo, cianosulfanilo; y 

4) -X 4 -R 61 , en el que X 4 es un enlace directo, -O-, -S-, -SO-, -SO 2-, -OSO 2-, -SO 2O-, -NR 62 -, -N + O − R 62 -, -CO-, 


-CSNR 70 -, -NR 71 CS-, -NR 72 CSNR 73 -, -NR 74 CONR 75 -, -CONR 76 SO2-, -NR 77 CONR 78 SO2-, -SO2NR 79 CNHNR 80 - o 

-SO2NR 79 CONR 80 - (en los que R 62 , R 63 , R 64 , R 65 , R 66 , R 67 , R 68 , R 69 , R 70 , R 71 , R 72 , R 73 , R 74 , R 75 , R 76 , R 77 , R 78 , R 79 

y R 80 representan cada uno independientemente hidrógeno o alquilo C 1−4, alquilo C 1−4 el cual puede estar opcionalmente 

sustituido con uno o más grupos seleccionados de hidroxi, amino, halo, alcoxicarbonilo C 1−4, carboxi, alcoxi 


C2−6, los cuales están opcionalmente sustituidos con uno o más grupos seleccionados de hidroxi, amino, halo, 

alcoxicarbonilo C 1−4, carboxi, alcoxi C 1−6, e hidroxialquilo C 1−6; 

(c) R 1 está enlazado al anillo C en un carbono orto a la posición de unión de A-B, y se selecciona del grupo que 

consta de alquilo C1−4, haloalquilo C1−4, alcoxi C1−4, o haloalcoxi C1−4, alqueniloxi C2−4, ciano, nitro, halo, trifluorometilsulfanilo 

e hidroxi; 

(d) R 1 está enlazado al anillo C en un átomo de carbono orto a la posición de unión de A-B, y se selecciona de los 

siguientes dos grupos: 

1) -X 5 -R 81 , en el que X 5 es un enlace directo, -O-, -S-, -SO-, -SO 2-, -OSO 2-, -SO 2O-, -NR 82 -, -CO-, -COO-, -OCO-, 

-CONR 83 -, -NR 84 CO-, -NR 85 COO-, -SO 2NR 86 -, -NR 87 SO 2-, -CH 2-, -SO 2NR 88 CO-, -OCONR 89 -, -CSNR 90 -, -NR 91 CS-, 

-NR 92 CSNR 93 -, -NR 94 CONR 95 -, -CONR 96 SO2-, -NR 97 CONR 98 SO2-, -SO2NR 99 CNHNR 100 - o -SO2NR 99 CONR 100 - (en 

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los que R 82 , R 83 , R 84 , R 85 , R 86 , R 87 , R 88 , R 89 , R 90 , R 91 , R 92 , R 93 , R 94 , R 95 , R 96 , R 97 , R 98 , R 99 y R 100 representan cada 

uno independientemente hidrógeno o alquilo C1−4, alquilo C1−4 el cual puede estar opcionalmente sustituido con uno o 

más grupos seleccionados de hidroxi, amino, halo, alcoxicarbonilo C1−4, carboxi, alcoxi C1−6, o alquilsulfanilo C1−3), 

y R 81 se selecciona de hidrógeno, alquilo C 1−6, cicloalquilo C 3−7, alquenilo C 2−6, y alquinilo C 2−6, los cuales están 

opcionalmente sustituidos con uno o más grupos seleccionados de hidroxi, amino, halo, alcoxicarbonilo C 1−4, carboxi, 

alcoxi C1−6, e hidroxialquilo C1−6, con la condición de que R 1 no sea trifluorometilsulfanilo, hidroxi, alquilo C1−4, 

haloalquilo C1−4, alcoxi C1−4, haloalcoxi C1−4, o alqueniloxi C2−4; y 

2) -X 6 -R 101 , en el que X 6 se selecciona de un enlace directo, -CO-, -O-, -OCH 2-, -S-, -SO-, -SO 2- y -NR 102 - (en el 

que R 102 es hidrógeno o alquilo C1−4, alquilo C1−4 el cual puede estar opcionalmente sustituido con uno o más grupos 

seleccionados de hidroxi, amino, halo, alcoxicarbonilo C1−4, carboxi, alcoxi C1−6, o alquilsulfanilo C1−3), y R 101 es 

fenilo que está opcionalmente sustituido con 1-4 sustituyentes seleccionados de ciano, nitro, trifluorometilsulfanilo, 

alquilo C 1−6, haloalquilo C 1−6, alcoxi C 1−6, haloalcoxi C 1−6, o alqueniloxi C 2−4, halo, hidroxi y amino; 

n es 1 ó 2; 

(e) R 2 y R 3 son independientemente alquilo C1−3 opcionalmente sustituido con 1 a 2k+1 átomos seleccionados de 

fluoro y cloro, en el que k es el número de átomos de carbono en dicho alquilo C 1−3, con la condición de que R 2 y R 3 

no sean ambos metilo; 

o R 2 y R 3 , junto con el átomo de carbono al que están unidos, forman un anillo cicloalquílico de 3-5 miembros 

opcionalmente sustituido con 1 a 2m-2 átomos de flúor, en el que m es el número de átomos de carbono en dicho 

anillo; 

(f) R 2 y R 3 son ambos metilo, o uno de R 2 y R 3 es hidrógeno o halo y el otro es halo o alquilo C1−3 opcionalmente 

sustituido con 1 a 2k+1 átomos seleccionados de fluoro y cloro, en el que k es el número de átomos de carbono en 

dicho alquilo C 1−3, con la condición de que, cuando R 2 o R 3 es halo, R 4 no sea hidroxi, y con la condición de que, 

cuando R 2 o R 3 es hidrógeno, R 4 no sea hidrógeno; 

(g) A-B se selecciona de -NHCO-, -OCH2-, -SCH2-, -NHCH2-, trans-vinileno, y etinileno; 

(h) A-B es -NHCS- o -COCH 2-; 

(i) R 4 es hidroxi; 

(j) R 4 es hidrógeno, halo, amino o metilo; 

pero excluyendo los compuestos en los que el anillo C se selecciona de (a), y R 1 se selecciona sólo de (c), y R 2 y 

R 3 se seleccionan de (e), y A-B se selecciona de (g), y R 4 se selecciona de (i); 

y sales del mismo; 

y profármacos farmacéuticamente aceptables, rompibles in vivo, de dicho compuesto de fórmula (I); 

y sales farmacéuticamente aceptables de dicho compuesto o dichos profármacos; 

en la fabricación de un medicamento para uso en el tratamiento de enfermedades susceptibles a la elevación de 

la actividad de PDH en animales de sangre caliente, tales como seres humanos, seleccionadas de diabetes mellitus, 

enfermedad vascular periférica (incluyendo claudicación intermitente), insuficiencia cardiaca y ciertas miopatías cardiacas, 

isquemia de miocardio, isquemia cerebral y reperfusión, debilidad muscular, hiperlipidemias, enfermedad de 

Alzheimer, aterosclerosis, obesidad, y acidemia láctica. 

Ventajosamente, Q 1 es alquilo C1−2, haloalquilo C1−2, alcoxi C1−2, ciano o halo. 

En una realización de la presente invención, Ar 1 es fenilo o 4-piridilo, y está opcionalmente sustituido como se 

define aquí anteriormente. 

En otra realización de la presente invención, Ar 1 es fenilo, y está opcionalmente sustituido como se define aquí 

anteriormente. 

Preferiblemente, Y 1 es -SO2- o -SO-, más preferiblemente -SO2-. 

Valores ventajosos para X 1 son un enlace directo, -O-, -S-, -SO-, -SO 2-, -NR 6 -, -CO-, -COO-, -OCO-, -CONR 7 -, 

-NR 8 CO-, -OCONR 9 -, -CONR 10 SO2-, -NR 11 SO2-, -CH2-, -NR 12 COO-, -CSNR 13 -, -NR 14 CS-, -NR 15 CSNR 16 -, -NR 17 

CONR 18 - y -NR 19 CONR 20 SO2- (en los que R 6 , R 7 , R 8 , R 9 , R 10 , R 11 , R 12 , R 13 , R 14 , R 15 , R 16 , R 17 , R 18 , R 19 y R 20 representan 

cada uno independientemente hidrógeno, alquilo C1−2, o alcoxi(C1−2)etilo). 

Valores preferidos para X 1 son -O-, -SO-, -SO 2-, -NR 6 -, -COO-, -CONR 7 -, -NR 8 CO-, -NR 11 SO 2-, -CH 2- y 

6

5 

10 

15 

20 

25 

30 

35 

40 

45 

50 

55 

60 

65 

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-NR 12 COO- (en los que R 6 , R 7 , R 8 , R 11 y R 12 representan cada uno independientemente hidrógeno, alquilo C1−2, o 

alcoxi(C1−2)etilo). 

Valores más preferidos de X 1 son -SO- y -SO 2-. 

Ventajosamente, R 5 se selecciona de hidrógeno, alquilo C1−4, cicloalquilo C3−7, alquenilo C2−4, y alquinilo C2−4, los 

cuales están opcionalmente sustituidos como se definen aquí antes. 

Preferiblemente, R 5 se selecciona de hidrógeno, alquilo C 1−4 y cicloalquilo C 3−7, los cuales están opcionalmente 

sustituidos como se definen aquí antes. 

Valores ventajosos para X 2 son -O-, -NR 22 -, -S-, -SO- y -SO2- (en el que R 22 es hidrógeno o alquilo C1−4). 

Valores preferidos para X 2 son -O-, -NR 22 -, -S-, -SO- y -SO 2- (en el que R 22 es hidrógeno o alquilo C 1−2). 

Los valores más preferidos para X 2 son -O- y -NR 22 - (en el que R 22 es hidrógeno o alquilo C1−2). 

Valores ventajosos para X 4 son un enlace directo, -O-, -S-, -SO-, -SO 2-, -NR 62 -, -CO-, -COO-, -OCO-, -CONR 63 -, 

-NR 64 CO-, -NR 65 COO-, -SO2NR 66 -, -NR 67 SO2-, -CH2-, -SO2NR 68 CO-, -OCONR 69 -, -CSNR 70 -, -NR 71 CS-, -NR 72 CSN 

R 73 -, -NR 74 CONR 75 -, -CONR 76 SO2-, -NR 77 CONR 78 SO2-, y-SO2NR 79 CONR 80 - (en los que R 62 , R 63 , R 64 , R 65 , R 66 , R 67 , 

R 68 , R 69 , R 70 , R 71 , R 72 , R 73 , R 74 , R 75 , R 76 , R 77 , R 78 , R 79 y R 80 representan cada uno independientemente hidrógeno, 

alquilo C 1−2, o alcoxi(C 1−2)etilo). 

Valores preferidos para X 4 son -O-, -S-, -SO-, -SO2-, -NR 62 -, -COO-, -CONR 63 -, -NR 64 CO- y -NR 67 SO2- (en los 

que R 62 , R 63 , R 64 y R 67 representan cada uno independientemente hidrógeno, alquilo C1−2, o alcoxi(C1−2)etilo). 

Los valores más preferidos para X 4 son -O-, -S-, -SO- y -SO 2-. 

En otro aspecto de la invención, valores más preferidos para X 4 son -O-, -S-, -SO-, -CONR 63 - y -SO2-. 

Ventajosamente, R 61 se selecciona de hidrógeno, alquilo C 1−4, cicloalquilo C 3−7, alquenilo C 2−4, y alquinilo C 2−4, 

los cuales están opcionalmente sustituidos como se definen aquí antes. 

Preferiblemente, R 61 se selecciona de hidrógeno, alquilo C1−4 y cicloalquilo C3−7, los cuales están opcionalmente 

sustituidos como se definen aquí antes. 

Ventajosamente, Q 3 se selecciona de los siguientes tres grupos: 

(i) oxígeno (que forma un grupo oxo cuando se enlaza a un carbono del anillo, y que forma un N-óxido cuando un 


(ii) ciano, nitro o halo; y 

(iii) -X 4 -R 61 , en el que X 4 y R 61 son como se definen aquí antes. 

Ventajosamente, R 41 es fenilo, un anillo aromático heterocíclico de 5-6 miembros, que contiene 1-4 heteroátomos 

seleccionados independientemente de O, N y S, o un resto no aromático heterocíclico de 5-7 miembros, que contiene 

1-2 heteroátomos seleccionados independientemente de O, N y S, el cual (fenilo, anillo aromático heterocíclico o resto 

no aromático heterocíclico) está opcionalmente sustituido como se define aquí antes. 

Ventajosamente, R 21 es hidrógeno o alquilo C1−4. 

Ventajosamente, X 3 es un enlace directo, -O-, -S-, -SO-, -SO 2-, -NR 42 -, -CO-, -COO-, -OCO-, -CONR 43 -, -NR 44 

CO-, -NR 45 COO-, -SO 2NR 46 -, -NR 47 SO 2-, -CH 2-, -SO 2NR 48 CO-, -OCONR 49 -, -CSNR 50 -, -NR 51 CS-, -NR 52 CSNR 53 -, 

-NR 54 CONR 55 -, -CONR 56 SO2-, -NR 57 CONR 58 SO2- o -SO2NR 59 CONR 60 - (en los que R 42 , R 43 , R 44 , R 45 , R 46 , R 47 , R 48 , 

R 49 , R 50 , R 51 , R 52 , R 53 , R 54 , R 55 , R 56 , R 57 , R 58 , R 59 y R 60 representan cada uno independientemente hidrógeno o alquilo 

C1−2, o alcoxi(C1−2)etilo). 

Preferiblemente, X 3 es -O-, -S-, -SO-, -SO 2-, -NR 42 -, -COO-, -CONR 43 -, -NR 44 CO-, -SO 2NR 46 -, -NR 47 SO 2-, 

-SO2NR 48 CO-, -CONR 56 SO2- (en los que R 42 , R 43 , R 44 , R 46 , R 47 , R 48 y R 56 representan cada uno independientemente 

hidrógeno o alquilo C1−2, o alcoxi(C1−2)etilo). 

Ventajosamente, Q 2 se selecciona de los siguientes siete grupos: 




7

5 

10 

15 

20 

25 

30 

35 

40 

45 

50 

55 

60 

65 

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3) -X 3 -R 5 , en el que X 3 y R 5 son como se definen aquí anteriormente, pero con la condición de que Q 2 no sea 

hidrógeno, trifluorometilsulfanilo, alquilo C1−4, haloalquilo C1−4, alcoxi C1−4, haloalcoxi C1−4, o alqueniloxi C2−4; 

4) R 41 , en el que R 41 es como se define aquí anteriormente; 

5) -X 3 -alquilo C1−4-X 2 -R 21 , en el que X 3 , X 2 y R 21 son como se definen aquí anteriormente; 

6) -X 3 -cicloalquilo C 3−7-X 2 -R 21 , en el que X 3 , X 2 y R 21 son como se definen aquí anteriormente; 

7) -X 3 -R 41 , en el que R 41 y X 3 son como se definen aquí antes. 

Preferiblemente, Q 2 es -X 3 -R 5 , en el que X 3 y R 5 son como se definen aquí anteriormente, pero con la condición 

de que Q 2 no sea hidrógeno, trifluorometilsulfanilo, alquilo C 1−4, haloalquilo C 1−4, alcoxi C 1−4, haloalcoxi C 1−4, o 

alqueniloxi C2−4. 

Ventajosamente, Ar 2 se selecciona de los siguientes dos grupos: 





definen aquí en lo sucesivo; y 

(ii) Ar 1 , con la condición de que, si Ar 2 tiene un valor Ar 1 , entonces Y 2 no sea -CO-, -SO- o -SO2-. 

Preferiblemente, Ar 2 es fenilo sustituido con un sustituyente seleccionado de Q 2 . 

Ventajosamente, P 4 se selecciona de los siguientes cinco grupos: 


2) -X 1 -R 5 , en el que X 1 y R 5 son como se definen aquí anteriormente, con la condición de que P 4 no sea trifluorometilo, 

trifluorometoxi, trifluorometilsulfanilo, hidroxi, alquilo C1−4, haloalquilo C1−4, alcoxi C1−4, haloalcoxi C1−4, 

alqueniloxi C2−4; 

3) -X 1 -alquilo C 1−4-X 2 -R 21 , en el que X 1 , X 2 y R 21 son como se definen aquí anteriormente; 

4) -X 1 -cicloalquilo C3−7-X 2 -R 21 , en el que X 1 , X 2 y R 21 son como se definen aquí anteriormente; y 

5) -Y 2 Ar 2 , en el que Y 2 y Ar 2 son como se definen aquí anteriormente. 

Preferiblemente, P 4 se selecciona de los siguientes tres grupos: 




alqueniloxi C2−4; y 


Ventajosamente, R 101 es fenilo que está opcionalmente sustituido con 1-4 sustituyentes seleccionados de ciano, 

nitro, trifluorometilsulfanilo, alquilo C 1−4, haloalquilo C 1−4, alcoxi C 1−4, haloalcoxi C 1−4, alqueniloxi C 2−4, halo, hidroxi 

y amino. 

Ventajosamente, X 6 se selecciona de un enlace directo, -CO-, -O-, -OCH2-, -S-, -SO-, -SO2- y -NR 102 - (en el que 

R 102 es hidrógeno o alquilo C1−2). 

Ventajosamente, R 81 se selecciona de hidrógeno, alquilo C 1−4, cicloalquilo C 3−7, alquenilo C 2−4, y alquinilo C 2−4, 

los cuales están opcionalmente sustituidos como se definen aquí anteriormente. 

Preferiblemente, R 81 se selecciona de hidrógeno, alquilo C 1−4 y cicloalquilo C 3−7, los cuales están opcionalmente 

sustituidos como se definen aquí anteriormente. 

Ventajosamente, X 5 es un enlace directo, -O-, -S-, -SO-, -SO2-, -NR 82 -, -CO-, -COO-, -OCO-, -CONR 83 -, -NR 84 

CO-, -NR 85 COO-, -SO2NR 86 -, -NR 87 SO2-, -CH2-, -SO2NR 88 CO-, -OCONR 89 -, -CSNR 90 -, -NR 91 CS-, -NR 92 CSNR 93 -, 

-NR 94 CONR 95 -, -CONR 96 SO 2-, -NR 97 CONR 98 SO 2- o -SO 2NR 99 CONR 100 - (en los que R 82 , R 83 , R 84 , R 85 , R 86 , R 87 , R 88 , 

8

5 

10 

15 

20 

25 

30 

35 

40 

45 

50 

55 

60 

65 

ES 2 217 754 T3 

R 89 , R 90 , R 91 , R 92 , R 93 , R 94 , R 95 , R 96 , R 97 , R 98 , R 99 y R 100 representan cada uno independientemente hidrógeno, alquilo 

C1−2, o alcoxi(C1−2)etilo). 

Preferiblemente, X 5 es un enlace directo, -O-, -NR 82 -, -CO-, -COO-, -CONR 83 -, -NR 84 CO-, -NR 87 SO 2- (en los que 

R 82 , R 83 , R 84 y R 87 representan cada uno independientemente hidrógeno, alquilo C1−2, o alcoxi(C1−2)etilo). 

Valores ventajosos para R 1 en el grupo (c) son alquilo C1−4, haloalquilo C1−4, alcoxi C1−4, ciano, nitro, halo, e 

hidroxi. 

Valores preferidos para R 1 en el grupo (c) son alquilo C1−2, alcoxi C1−2, ciano, nitro, halo, e hidroxi. 

Valores más preferidos para R 1 en el grupo (c) son metilo, metoxi, nitro, fluoro, cloro, bromo e hidroxi. 

Valores particulares para R 1 en el grupo (c) son metoxi, nitro, fluoro, cloro, bromo e hidroxi. 

En un aspecto de la invención, R 1 se selecciona preferiblemente de halo, nitro, alquilo C1−4, alcoxi C1−4, alquenilo 

C 2−4, alquinilo C 2−4 e hidrógeno. 

En otro aspecto de la invención, R 1 se selecciona preferiblemente de alcoxi C1−4, halo, nitro, o R 1 es -X 5 -R 81 , en el 

que X 5 es un enlace directo, -NH-, -NHCO-, -SO-, -SO2-, -NHSO2-, y R 81 es hidrógeno, alquilo C1−6, alquenilo C2−6, 

alquinilo C2−6, o R 1 es -X 6 -R 101 , en el que X 6 es -CO- y R 101 es fenilo sustituido con halo. 

En un aspecto más de la invención, R 1 se selecciona preferiblemente de fluoro y cloro. 

En un aspecto adicional de la invención, preferiblemente R 1 no es hidrógeno. 

Preferiblemente, n es 1. 

Un valor preferido para A-B en el grupo (g) es NHCO. 

Valores ventajosos para el anillo C en el grupo (a) son: 

fenilo o piridilo enlazado a carbono, en el que dicho fenilo o piridilo está sustituido como se define aquí anteriormente. 

Valores más ventajosos para el anillo C en el grupo (a) son: 

fenilo o piridilo enlazado a carbono, en el que dicho fenilo o piridilo está sustituido en un carbono, en la posición 

para a la posición de unión de A-B, con un grupo seleccionado de ciano, trifluorometilo, nitro, trifluorometoxi, 

trifluorometilsulfanilo y un grupo P 2 (en el que A-B y P 2 son como se definen aquí anteriormente). 

Valores preferidos para el anillo C en el grupo (a) son: 


para a la posición de unión de A-B, con un grupo seleccionado de ciano, trifluorometilo, nitro, y un grupo P 2 (en el 

que A-B y P 2 son como se definen aquí anteriormente). 

Valores más preferidos para el anillo C en el grupo (a) son: 


para a la posición de unión de A-B, con un grupo P 2 (en el que A-B y P 2 son como se definen aquí anteriormente). 

Un valor particular para el anillo C en el grupo (a) es fenilo que está sustituido como se define aquí anteriormente. 

Un valor más particular para el anillo C en el grupo (a) es fenilo que está sustituido en un carbono, en la posición 

para a la posición de unión de A-B, con un grupo P 2 (en el que A-B y P 2 son como se definen aquí anteriormente). 

Valores ventajosos para el anillo C en el grupo (b) son: 

(i) fenilo o piridilo, en el que dicho fenilo o piridilo no está sustituido excepto con (R 1 )n, en el que R 1 y n son como 

se definen aquí anteriormente; 

(ii) una triazina enlazada a carbono, opcionalmente sustituida en un carbono del anillo, en una posición para a la 

unión de A-B, con un sustituyente seleccionado de P 1 , P 2 , P 3 y P 4 , en el que A-B, P 1 , P 2 , P 3 y P 4 son como se definen 

aquí anteriormente; 

(iii) un grupo heteroarílico enlazado a carbono, de 6 miembros, que contiene 1-3 átomos de nitrógeno, en el que 

uno o más átomos de nitrógeno del anillo están oxidados para formar el N-óxido, grupo heteroarílico el cual está 

9

5 

10 

15 

20 

25 

30 

35 

40 

45 

50 

55 

60 

65 

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opcionalmente sustituido, en una posición para a la unión de A-B, con 1 sustituyente seleccionado de P 1 , P 2 , P 3 y P 4 , 

en el que A-B, P 1 , P 2 , P 3 y P 4 son como se definen aquí anteriormente; 

(iv) fenilo o piridilo enlazado a carbono, en el que dicho fenilo o piridilo está sustituido, en una posición para 

a la unión de A-B, con un sustituyente seleccionado de P 3 y P 4 , en el que A-B, P 3 y P 4 son como se definen aquí 

anteriormente; y 

(v) fenilo o piridilo enlazado a carbono, en el que dicho fenilo o piridilo está sustituido, en cualquiera de las 

posiciones meta o para a la unión A-B, con 2-3 sustituyentes seleccionados de P 1 , P 2 , P 3 y P 4 , con la condición de que, 

si uno o más de los sustituyentes es P 1 o P 2 , entonces al menos uno de los otros sustituyentes es P 4 , en el que A-B, P 1 , 

P 2 , P 3 y P 4 son como se definen aquí anteriormente. 

Valores más ventajosos para el anillo C en el grupo (b) son: 



(ii) un grupo heteroarílico enlazado a carbono, de 6 miembros, que contiene 1-3 átomos de nitrógeno, en el que 

uno o más átomos de nitrógeno del anillo están oxidados para formar el N-óxido, grupo heteroarílico el cual está 

opcionalmente sustituido, en una posición para a la unión de A-B, con 1 sustituyente seleccionado de P 1 , P 2 , P 3 y P 4 , 

en el que A-B, P 1 , P 2 , P 3 y P 4 son como se definen aquí anteriormente; 

(iii) fenilo o piridilo enlazado a carbono, en el que dicho fenilo o piridilo está sustituido, en una posición para 



Valores preferidos para el anillo C en el grupo (b) son: 


se definen aquí anteriormente; y 

(ii) fenilo o piridilo enlazado a carbono, en el que dicho fenilo o piridilo está sustituido, en una posición para 



Valores más preferidos para el anillo C en el grupo (b) son: 



(ii) fenilo o piridilo enlazado a carbono, en el que dicho fenilo o piridilo está sustituido, en una posición para a la 

unión de A-B, con -Y 2 Ar 2 , en el que A-B, Y 2 y Ar 2 son como se definen aquí anteriormente. 

Un valor particular para el anillo C en el grupo (b) es fenilo, en el que dicho fenilo está sustituido, en la posición 

para a la unión de A-B, con -Y 2 Ar 2 , en el que A-B, Y 2 y Ar 2 son como se definen aquí anteriormente. 

En una característica adicional de la invención, el anillo C es preferiblemente fenilo sustituido con un grupo 

seleccionado de P 4 , en el que P 4 es como se define anteriormente. 

Más preferiblemente, el anillo C es fenilo sustituido, en una posición para a A-B, con un grupo seleccionado de: 

1) -X 1 -R 5 , en el que X 1 es un enlace directo, -O-, -S-, -SO-, -SO2-, -NR 6 - o -CONR 7 - (en los que R 6 y R 7 representan 

cada uno independientemente hidrógeno o alquilo C1−4, alquilo C1−4 el cual puede estar opcionalmente sustituido con 

uno o más grupos seleccionados de hidroxi o alcoxi C 1−6), y R 5 se selecciona de hidrógeno y alquilo C 1−6, alquilo C 1−6 

el cual está opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados de hidroxi y alcoxi C 1−6 e hidroxialquilo 

C1−6, con la condición de que -X 1 -R 5 no sea hidroxi, alquilo C1−4, o alcoxi C1−4; 

2) -X 1 -alquilo C1−6-X 2 -R 21 , en el que X 1 es un enlace directo, -O-, -S-, -SO-, -SO2-, -NR 6 - o -CONR 7 - (en los 

que R 6 y R 7 representan cada uno independientemente hidrógeno o alquilo C 1−4, alquilo C 1−4 el cual puede estar 

opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados de hidroxi o alcoxi C 1−6), X 2 es un enlace directo, -O-, 

-S-, -SO-, -SO2-, -NR 22 - o -CONR 23 - (en los que R 22 y R 23 representan cada uno independientemente hidrógeno o 

alquilo C1−4, alquilo C1−4 el cual puede estar opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados de hidroxi 

o alcoxi C 1−6), y R 21 es hidrógeno o alquilo C 1−4, alquilo C 1−4 el cual puede estar opcionalmente sustituido con uno o 

más grupos seleccionados de hidroxi o alcoxi C 1−6, o R 21 es R 41 , en el que R 41 es como se define aquí anteriormente, 

con la condición de que -X 1 -alquilo C1−6-X 2 -R 21 no sea alquilo C1−4 o alcoxi C1−4; 

3) -Y 2 Ar 2 , en el que Y 2 es X 1 , y en el que X 1 es un enlace directo, -O-, -S-, -SO-, -SO2-, -NR 6 - o -CONR 7 - (en 

los que R 6 y R 7 representan cada uno independientemente hidrógeno o alquilo C 1−4, alquilo C 1−4 el cual puede estar 

10

5 

10 

15 

20 

25 

30 

35 

40 

45 

50 

55 

60 

65 

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opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados de hidroxi o alcoxi C1−6), y Ar 2 es como se define aquí 


Ventajosamente, cuando se seleccionan del grupo (e), R 2 y R 3 son independientemente alquilo C 1−3 opcionalmente 

sustituido con 1 a 2k+1 átomos, seleccionados de fluoro y cloro, en el que k es el número de átomos de carbono en 

dicho alquilo C1−3, con la condición de que R 2 y R 3 no sean ambos metilo; o 

R 2 y R 3 , junto con el átomo de carbono al que están unidos, forman un anillo ciclopropánico opcionalmente 

sustituido con 1 a 4 átomos de flúor. 

Preferiblemente, cuando se seleccionan del grupo (e), R 2 y R 3 son independientemente alquilo C1−3 opcionalmente 

sustituido con 1 a 2k+1 átomos de flúor, en el que k es el número de átomos de carbono en dicho alquilo C1−3, con la 

condición de que R 2 y R 3 no sean ambos metilo; o 



Más preferiblemente, cuando se seleccionan del grupo (e), R 2 y R 3 son independientemente metilo, fluorometilo, 

difluorometilo, trifluorometilo, 2,2,2-trifluoroetilo, y perfuloroetilo, con la condición de que R 2 y R 3 no sean ambos 

metilo; o 



Particularmente, cuando se seleccionan del grupo (e), R 2 y R 3 son independientemente metilo, fluorometilo, difluorometilo 

y trifluorometilo, con la condición de que R 2 y R 3 no sean ambos metilo; o 



Ventajosamente, cuando se seleccionan del grupo (f), R 2 y R 3 son ambos metilo, o uno de R 2 y R 3 es hidrógeno o 

halo y el otro es halo o alquilo C1−3 opcionalmente sustituido con 1 a 2k+1 átomos, seleccionados de fluoro y cloro, 

en el que k es el número de átomos de carbono en dicho alquilo C1−3, con la condición de que, cuando R 2 o R 3 es halo, 

R 4 no sea hidroxi, y con la condición de que, cuando R 2 o R 3 es hidrógeno, R 4 no sea hidrógeno. 

Más ventajosamente, cuando se seleccionan del grupo (f), R 2 y R 3 son ambos metilo, o uno de R 2 y R 3 es hidrógeno 

o cloro y el otro es cloro o metilo, con la condición de que, cuando R 2 o R 3 sea cloro, R 4 no sea hidroxi, y con la 

condición de que, cuando R 2 o R 3 es hidrógeno, R 4 no sea hidrógeno. 

Preferiblemente, cuando se seleccionan del grupo (f), R 2 y R 3 son ambos metilo, o ambos son cloro, con la condición 

de que, cuando R 2 y R 3 son ambos cloro, R 4 no sea hidroxi. 

Más preferiblemente, cuando se seleccionan del grupo (f), R 2 y R 3 son ambos metilo. 

Preferiblemente, cuando se selecciona del grupo (j), R 4 es hidrógeno. 

Cuando sea aplicable, la configuración R generalmente representa una estereoquímica preferida para los compuestos 

de fórmula (I). 

Preferiblemente, R 1 se selecciona del grupo (c) como se define aquí anteriormente. 

Preferiblemente, A-B se selecciona del grupo (g) como se define aquí anteriormente. 

Preferiblemente, R 4 se selecciona del grupo (i) como se define aquí anteriormente. 

En otro aspecto de la invención, R 4 es preferiblemente hidroxi, hidrógeno o metilo. 

Ventajosamente, el anillo C se selecciona de los siguientes valores del grupo (a): 

fenilo sustituido en la posición para a la posición de unión de A-B con -Y 1 Ar 1 , en el que Y 1 es -SO- o -SO2-, y Ar 1 

es fenilo o 3-piridilo, fenilo o 3-piridilo el cual está opcionalmente sustituido como se define aquí anteriormente; 

o a partir de los siguientes valores del grupo (b): 

(i) fenilo no sustituido, excepto con (R 1 )n, en el que R 1 y n son como se definen aquí anteriormente; y 

(ii) fenilo sustituido en la posición para a la unión de A-B con 1 sustituyente seleccionado de P 3 y P 4 , en el que P 3 

y P 4 son como se definen aquí anteriormente. 

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Más ventajosamente, el anillo C se selecciona de los siguientes valores del grupo (a): 




(i) fenilo no sustituido, excepto con (R 1 ) n, en el que R 1 y n son como se definen aquí anteriormente; y 

(ii) fenilo sustituido en la posición para a la unión de A-B con 1 sustituyente seleccionado de halo y P 4 , en el que 

P 4 se selecciona de los siguientes tres grupos: 




alqueniloxi C 2−4; y 


Preferiblemente, el anillo C se selecciona de los siguientes valores del grupo (a): 




(i) fenilo no sustituido, excepto con (R 1 )n, en el que R 1 y n son como se definen aquí anteriormente; y 

(ii) fenilo sustituido en la posición para a la unión de A-B con 1 sustituyente seleccionado de halo y P 4 , en el que 

P 4 se selecciona de los siguientes tres grupos: 

1) halosulfonilo; 


trifluorometoxi, trifluorometilsulfanilo, hidroxi, alquilo C 1−4, haloalquilo C 1−4, alcoxi C 1−4, haloalcoxi C 1−4, 

alqueniloxi C2−4; y 

3) -Y 2 Ar 2 , en el que 

(i) Ar 2 es fenilo o 3-piridilo, en el que dicho fenilo o piridilo está sustituido en el carbono con 1-4 sustituyentes 

seleccionados de Q 1 y Q 2 , incluyendo al menos un sustituyente seleccionado de Q 2 , en el que Q 1 y Q 2 son como se 

definen aquí anteriormente, e Y 2 es -S-, -SO-, -SO2- o -CONR 7 -, en el que R 7 es hidrógeno, alquilo C1−4, o alcoxi 

(C 1−3)-alquilo C 2−3; o 

(ii) Ar 2 es fenilo o 3-piridilo, en el que dicho fenilo o piridilo está sustituido en el carbono con 1-4 sustituyentes 

seleccionados de Q 1 , en el que Q 1 es como se define aquí anteriormente, e Y 2 es -S- o -CONR 7 -, en el que R 7 es 

hidrógeno, alquilo C1−4, o alcoxi(C1−3)-alquilo C2−3. 

Preferiblemente, R 2 y R 3 se seleccionan de los siguientes valores del grupo (e): 

R 2 y R 3 son independientemente metilo, fluorometilo, difluorometilo y trifluorometilo, con la condición de que R 2 

y R 3 no sean ambos metilo; o 

R 2 y R 3 se seleccionan de los siguientes valores del grupo (f): 

R 2 y R 3 son ambos metilo. 

Más preferiblemente, uno de R 2 y R 3 es trifluorometilo y el otro es metilo, o R 2 y R 3 son ambos metilo. 

En un aspecto de la invención, preferiblemente R 2 y R 3 son independientemente alquilo Ck opcionalmente sustituido 

con 1 a 2k+1 átomos seleccionados de fluoro y cloro, en el que k es 1-3, 

o R 2 y R 3 , junto con el átomo de carbono al que están unidos, forman un anillo cicloalquílico de 3 miembros. 

En otro aspecto de la invención, preferiblemente R 2 y R 3 son independientemente alquilo Ck opcionalmente sustituido 

con 1 a 2k+1 átomos seleccionados de fluoro y cloro, en el que k es 1-3. 

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Según un aspecto adicional de la presente invención, se proporciona el uso de compuestos de fórmula (I): 

en la que: 



n es 1 ó 2; 




en la que: 


en el que dicho fenilo o heteroarilo está sustituido en un carbono en una o ambas posiciones meta con respecto a 

la posición de unión de A-B, o en un carbono en la posición para con respecto a la posición de unión de A-B, mediante 

P 1 o P 2 (en los que P 1 y P 2 son como se definen en lo sucesivo); y, además, en el que dicho fenilo o heteroarilo está 

opcionalmente sustituido en un carbono en cualquier posición o posiciones meta restantes, o en cualquier posición 

para, mediante P 1 o P 3 (en los que P 1 y P 3 son como se definen en lo sucesivo); 


(i) fenilo o heteroarilo enlazado a carbono seleccionado de piridilo, pirazinilo, pirimidinilo y piridazinilo, en el que 

dicho fenilo o heteroarilo no está sustituido excepto con (R 1 )n, en el que R 1 y n son como se definen en lo sucesivo; 

(ii) una triazina enlazada a carbono, opcionalmente sustituida en un carbono del anillo, en una posición meta o 

para a la unión de A-B, con un sustituyente seleccionado de P 1 , P 2 , P 3 y P 4 , en el que P 1 , P 2 , P 3 y P 4 son como se 

definen en lo sucesivo; 

(iii) un grupo heteroarilo enlazado a carbono, de 6 miembros, que contiene 1-3 átomos de nitrógeno, en el que uno o 




(iv) fenilo o heteroarilo enlazado a carbono seleccionado de piridilo, pirazinilo, pirimidinilo y piridazinilo, en el 



(v) fenilo o heteroarilo enlazado a carbono seleccionado de piridilo, pirazinilo, pirimidinilo y piridazinilo, en el 






enlazado a carbono, que contiene 1-2 átomos de nitrógeno, y un anillo heteroarílico de 5 miembros, enlazado a carbono, 

que contiene 1-2 heteroátomos seleccionados independientemente de O, N y S, en el que dicho fenilo o anillo 


como se define en lo sucesivo; e Y 1 se selecciona de -CO-, -SO- y -SO 2-; 

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P 3 es alquilo C1−4, haloalquilo C2−4, alcoxi C1−4, haloalcoxi C2−4, alqueniloxi C2−4, halo o hidroxi; 

P 4 se selecciona de los siguientes cinco grupos: 


2) -X 1 -R 5 , en el que X 1 es un enlace directo, -O-, -S-, -SO-, -SO2-, -NR 6 -, -CO-, -COO-, -OCO-, -CONR 7 -, 

-NR 8 CO-, -OCONR 9 -, -CONR 10 SO 2-, -NR 11 SO 2-, -CH 2-, -NR 12 COO-, -CSNR 13 -, -NR 14 CS-, -NR 15 CSNR 16 -, -NR 17 

CONR 18 - o -NR 19 CONR 20 SO 2- (en los que R 6 , R 7 , R 8 , R 9 , R 10 , R 11 , R 12 , R 13 , R 14 , R 15 , R 16 , R 17 , R 18 , R 19 y R 20 representan 

cada uno independientemente hidrógeno, alquilo C1−4 o alcoxi(C1−3)alquilo C2−3), y R 5 se selecciona de 

hidrógeno, alquilo C1−6, cicloalquilo C3−7, alquenilo C2−6, y alquinilo C2−6, los cuales están opcionalmente sustituidos 

con uno o más grupos seleccionados de hidroxi, amino, halo, alcoxicarbonilo C1−4, carboxi, alcoxi C1−6, e hidroxialquilo 

C 1−6, con la condición de que P 4 no sea trifluorometilo, trifluorometoxi, trifluorometilsulfanilo, hidroxi, alquilo 

C 1−4, haloalquilo C 1−4, alcoxi C 1−4, haloalcoxi C 1−4, o alqueniloxi C 2−4; 


-S-, -SO-, -SO 2-, -NR 22 -, -CO-, -COO-, -OCO-, -CONR 23 -, -NR 24 CO-, -NR 25 COO-, -SO 2NR 26 -, -NR 27 SO 2-, -CH 2-, 

-SO 2NR 28 CO-, -OCONR 29 -, -CSNR 30 -, -NR 31 CS-, -NR 32 CSNR 33 -, -NR 34 CONR 35 -, -CONR 36 SO 2-, -NR 37 CONR 38 

SO2-, -SO2NR 39 CONR 40 - (en los que R 22 , R 23 , R 24 , R 25 , R 26 , R 27 , R 28 , R 29 , R 30 , R 31 , R 32 , R 33 , R 34 , R 35 , R 36 R 37 , R 38 , R 39 y 

R 40 representan cada uno independientemente hidrógeno, alquilo C1−4 o alcoxi(C1−3)alquilo C2−3), y R 21 es hidrógeno, 

alquilo C1−4, o R 41 , en el que R 41 es fenilo o un resto heterocíclico de 4-12 miembros que contiene 1-4 heteroátomos 

seleccionados independientemente de O, N y S, resto heterocíclico el cual puede ser aromático o no aromático, y el 

cual (fenilo o resto heterocíclico) está opcionalmente sustituido con 1-6 sustituyentes seleccionados de Q 3 , en el que 

Q 3 es como se define en lo sucesivo; 

4) -X 1 -cicloalquilo C 3−7-X 2 -R 21 , en el que X 1 , X 2 y R 21 son como se definen aquí anteriormente; y 

5) -Y 2 Ar 2 , en el que Y 2 es X 1 , en el que X 1 es como se define aquí anteriormente, y Ar 2 se selecciona de los 

siguientes cuatro grupos: 




seleccionados de Q 1 y Q 2 , que incluyen al menos un sustituyente seleccionado de Q 2 , en el que Q 1 y Q 2 son como se 








heterocíclico enlazado a nitrógeno, Y 2 no sea -SO 2-; y 

(iv) Ar 1 , con la condición de que, si Ar 2 tiene un valor Ar 1 , entonces Y 2 no es -CO-, -SO- o -SO2-; 


Q 2 se selecciona de los siguientes siete grupos: 




3) -X 3 -R 5 , en el que X 3 es un enlace directo, -O-, -S-, -SO-, -SO 2-, -NR 42 -, -CO-, -COO-, -OCO-, -CONR 43 -, 

-NR 44 CO-, -NR 45 COO-, -SO 2NR 46 -, -NR 47 SO 2-, -CH 2-, -SO 2NR 48 CO-, -OCONR 49 -, -CSNR 50 -, -NR 51 CS-, -NR 52 CS 

NR 53 -, -NR 54 CONR 55 -, -CONR 56 SO2-, -NR 57 CONR 58 SO2-, -SO2NR 59 CONR 60 - (en los que R 42 , R 43 , R 44 , R 45 , R 46 , R 47 , 


alquilo C1−4, o alcoxi(C1−3)alquilo C2−3), y R 5 es como se define aquí antes, pero con la condición de que Q 2 no sea 



5) -X 3 -alquilo C1−6-X 2 -R 21 , en el que X 3 , X 2 y R 21 son como se definen aquí anteriormente; 

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6) -X 3 -cicloalquilo C3−7-X 2 -R 21 , en el que X 3 , X 2 y R 21 son como se definen aquí anteriormente; y 

7) -X 3 -R 41 , en el que R 41 y X 3 son como se definen aquí antes; 







-NR 64 CO-, -NR 65 COO-, -SO2NR 66 -, -NR 67 SO2-, -CH2-, -SO2NR 68 CO-, -OCONR 69 -, -CSNR 70 -, -NR 71 CS-, -NR 72 CSN 

R 73 -, -NR 74 CONR 75 -, -CONR 76 SO2-, -NR 77 CONR 78 SO2-, -SO2NR 79 CONR 80 - (en los que R 62 , R 63 , R 64 , R 65 , R 66 , R 67 , 


alquilo C 1−4 o alcoxi(C 1−3)alquilo C 2−3), y R 61 se selecciona de hidrógeno, alquilo C 1−6, cicloalquilo C 3−7, alquenilo 

C2−6, y alquinilo C2−6, los cuales están opcionalmente sustituidos con uno o más grupos seleccionados de hidroxi, 

amino, halo, alcoxicarbonilo C1−4, carboxi, alcoxi C1−6, e hidroxialquilo C1−6; 



e hidroxi; 




-NR 84 CO-, -NR 85 COO-, -SO 2NR 86 -, -NR 87 SO 2-, -CH 2-, -SO 2NR 88 CO-, -OCONR 89 -, -CSNR 90 -, -NR 91 CS-, -NR 92 CSN 

R 93 -, -NR 94 CONR 95 -, -CONR 96 SO 2-, -NR 97 CONR 98 SO 2- o -SO 2NR 99 CONR 100 - (en los que R 82 , R 83 , R 84 , R 85 , R 86 , R 87 , 


alquilo C1−4, o alcoxi(C1−3)alquilo C2−3), y R 81 se selecciona de hidrógeno, alquilo C1−6, cicloalquilo C3−7, alquenilo 

C2−6, y alquinilo C2−6, los cuales están opcionalmente sustituidos con uno o más grupos seleccionados de hidroxi, 

amino, halo, alcoxicarbonilo C 1−4, carboxi, alcoxi C 1−6, e hidroxialquilo C 1−6, con la condición de que R 1 no sea 

trifluorometilsulfanilo, hidroxi, alquilo C 1−4, haloalquilo C 1−4, alcoxi C 1−4, haloalcoxi C 1−4, o alqueniloxi C 2−4; y 

2) -X 6 -R 101 , en el que X 6 se selecciona de un enlace directo, -CO-, -O-, -OCH2-, -S-, -SO-, -SO2- y -NR 102 - (en el 

que R 102 es hidrógeno o alquilo C 1−4), y R 101 es fenilo que está opcionalmente sustituido con 1-4 sustituyentes seleccionados 

de ciano, nitro, trifluorometilsulfanilo, alquilo C 1−6, haloalquilo C 1−6, alcoxi C 1−6, haloalcoxi C 1−6, alqueniloxi 

C2−4, halo, hidroxi y amino; 

n es 1 ó 2; 

(e) R 2 y R 3 son independientemente alquilo C1−3 opcionalmente sustituido con 1 a 2k+1 átomos seleccionados de 

fluoro y cloro, en el que k es el número de átomos de carbono en dicho alquilo C1−3, con la condición de que R 2 y R 3 




anillo; 

(f) R 2 y R 3 son ambos metilo, o uno de R 2 y R 3 es hidrógeno o halo y el otro es halo o alquilo C 1−3 opcionalmente 


dicho alquilo C1−3, con la condición de que, cuando R 2 o R 3 es halo, R 4 no sea hidroxi, y con la condición de que, 


(g) A-B se selecciona de -NHCO-, -OCH 2-, -SCH 2-, -NHCH 2-, trans-vinileno, y etinileno; 

(h) A-B es -NHCS- o -COCH2-; 


(j) R 4 es hidrógeno, halo o metilo; 



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en la fabricación de un medicamento para uso en el tratamiento de enfermedades susceptibles a la elevación de la 

actividad de PDH en animales de sangre caliente, tales como seres humanos, seleccionadas de las enfermedades como 

se define en la reivindicación 1. 

En un aspecto adicional de la invención, se proporciona un compuesto de fórmula (I’): 

en la que: 

n es 1 ó 2; 

R a es cloro, fluoro, bromo, nitro o metoxi; 

R b es alquilo C 1−6 opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados de hidroxi, amino, halo, alcoxicarbonilo 

C1−4, carboxi o alcoxi C1−6, o R b es fenilo, un anillo heteroarílico de 6 miembros, enlazado a carbono, que 

contiene 1-2 átomos de nitrógeno, o un anillo heteroarílico de 5 miembros, enlazado a carbono, que contiene 1-3 heteroátomos 

seleccionados independientemente de O, N, y S, en el que dicho fenilo o anillo heteroarílico está sustituido 

con uno o más grupos seleccionados de i)-iii), y está opcionalmente sustituido además con un grupo seleccionado de 

iv): 

i) -X a -R c , en el que X a es un enlace directo, -O-, -S-, -SO-, -SO2-, -NR d - o -CONR e - (en los que R d y R e representan 

cada uno independientemente hidrógeno o alquilo C 1−4, alquilo C 1−4 el cual está opcionalmente sustituido con uno o 

más seleccionados de hidroxi o alcoxi C 1−4), y R c se selecciona de hidrógeno o alquilo C 1−6, alquilo C 1−6 el cual está 

opcionalmente sustituido con uno o más hidroxi o alcoxi C1−4, con la condición de que -X a -R c no sea hidrógeno, 

alquilo C1−4 o alcoxi C1−4; 

ii) un resto heterocíclico de 4-12 miembros que contiene 1-4 heteroátomos seleccionados independientemente de 

O, N y S, resto heterocíclico el cual puede ser aromático o no aromático, y está opcionalmente sustituido con uno o 

más grupos seleccionados de hidroxi, halo, alcoxi C1−4, alquilo C1−4 o ciano; 

iii) -X a -alquil C 1−6-X b -R c , en el que X a y R c son como se definen aquí anteriormente, y X b es -S-, -SO- o -SO 2-; 

iv) ciano, hidroxi, halo, alcoxi C1−4, alquilo C1−4; 



y sales farmacéuticamente aceptables de dicho compuesto o dichos profármacos. 

Los valores preferibles para un compuesto de fórmula (I’) son los siguientes: 

Preferiblemente, R a es cloro o fluoro. 

Más preferiblemente, R a es cloro. 

Preferiblemente, R b es alquilo C1−4 opcionalmente sustituido con uno o más hidroxi, o R b es fenilo, un anillo 

heteroarílico de 6 miembros, enlazado a carbono, que contiene 1-2 átomos de nitrógeno, o un anillo heteroarílico de 

5 miembros, enlazado a carbono, que contiene 1-2 heteroátomos, en el que dicho fenilo o anillo heteroarílico está 

sustituido con uno o más grupos seleccionados de i)-iii): 

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i) -X a -R c , en el que X a es -SO-, -SO2-, -NR d - o -CONR e - (en los que R d y R e representan cada uno independientemente 

hidrógeno o alquilo C1−4), y R c se selecciona de hidrógeno o alquilo C1−6, alquilo C1−6 el cual está opcionalmente 

sustituido con uno o más hidroxi; 


O, N y S, resto heterocíclico el cual puede ser aromático o no aromático; 

iii) -X a -alquil C 1−6-X b -R c , en el que X a y R c son como se definen aquí anteriormente, y X b es -S-. 

Más preferiblemente, R b es alquilo C1−4 opcionalmente sustituido con hidroxi, o R b es fenilo, en el que dicho fenilo 

está sustituido con un grupo seleccionado de i)-iii): 

i) -X a -R c , en el que X a es -SO-, -SO 2-, -NR d - o -CONR e - (en los que R d y R e representan cada uno independientemente 





iii) -X a -alquil C1−6-X b -R c , en el que X a y R c son como se definen aquí anteriormente, y X b es -S-. 

Particularmente, R b es etilo, 2-hidroxietilo, 4-N,N-dimetilcarbamoilfenilo, 4-(2-hidroxietilamino)fenilo, 4-metilsulfinilfenilo, 

4-mesilfenilo, 4-aminofenilo, 4-(2-oxopirrolid-1-il)fenilo y 4-(2-metiltioetilamino)fenilo. 

En un aspecto de la invención, n es preferiblemente 1. 

En otro aspecto de la invención, n es preferiblemente 2. 

En un aspecto de la invención, el grupo R b -S(O)n- está preferiblemente en para con respecto al grupo -NH-C(O)-. 

En otro aspecto de la invención, el grupo R b -S(O) n- está preferiblemente en meta con respecto al grupo -NH-C 

(O)-. 

Preferiblemente, el centro terciario -C(OH)(CF3)(Me) de la fórmula (I’) tiene la estereoquímica R. 

Los compuestos preferidos de fórmula (I) o (I’) son los de los Ejemplos 14, 43, 63, 71, 74, 87, 128, 144, 215 y 355, 

y sales de los mismos, y profármacos farmacéuticamente aceptables rompibles in vivo de dicho compuesto de fórmula 

(I), y sales farmacéuticamente aceptables de dicho compuesto o de dichos profármacos. 

Los compuestos de la presente invención incluyen: 

N-(2,6-dimetilfenil)-2-hidroxi-2-metil-3,3,3-trifluoropropanamida; 

N-(2-cianofenil)-2-hidroxi-2-metil-3,3,3-trifluoropropanamida; 

N-2-cloro-4-[2-hidroxi-2-metil-3,3,3-trifluoropropanamido]fenil-2-hidroxi-2-metil-3,3,3-trifluoropropanamida; 

N-2-nitro-4-[2-hidroxi-2-metil-3,3,3-trifluoropropanamido]fenil-2-hidroxi-2-metil-3,3,3-trifluoropropanamida; 

N-[2-(4-clorobenzoil)fenil]-2-hidroxi-2-metil-3,3,3-trifluoropropanamida; 

N-[2-carboxi-4-(fenilsulfonil)fenil]-2-hidroxi-2-metil-3,3,3- trifluoropropanamida; 

N-(4-bromo-2-clorofenil)-2-hidroxi-2-metil-3,3,3-trifluoropropanamida; 

N-(2,4-diclorofenil)-2-hidroxi-2-metil-3,3,3-trifluoropropanamida; 

N-(2-clorofenil)-2-hidroxi-2-metil-3,3,3-trifluoropropanamida; 

N-(2-fluorofenil)-2-hidroxi-2-metil-3,3,3-trifluoropropanamida; 

N-(bifen-2-il)-2-hidroxi-2-metil-3,3,3-trifluoropropanamida; 

N-(2-acetilfenil)-2-hidroxi-2-metil-3,3,3-trifluoropropanamida; 

N-(2-yodofenil)-2-hidroxi-2-metil-3,3,3-trifluoropropanamida; 

N-(2-bromofenil)-2-hidroxi-2-metil-3,3,3-trifluoropropanamida; 

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ES 2 217 754 T3 

2-hidroxi-2-metil-N-[2-(fenilsulfonil)fenil]-3,3,3-trifluoropropanamida; 

N-(2-metoxifenil)-2-hidroxi-2-metil-3,3,3-trifluoropropanamida; 

N-(2-hidroxifenil)-2-hidroxi-2-metil-3,3,3-trifluoropropanamida; 

(R)-N-(4-bromo-2,6-diclorofenil)-2-hidroxi-2-metil-3,3,3-trifluoropropanamida; 

(R)-N-[2-cloro-4-(fenilsulfanil)fenil]-2-hidroxi-2-metil-3,3,3-trifluoropropanamida; 

(S)-N-[2-cloro-4-(fenilsulfanil)fenil]-2-hidroxi-2-metil-3,3,3-trifluoropropanamida; 

(R)-N-[2-fluoro-4-(fenilsulfanil)fenil]-2-hidroxi-2-metil-3,3,3-trifluoropropanamida; 

(R)-N-(4-bromo-2-metilfenil)-2-hidroxi-2-metil-3,3,3-trifluoropropanamida; 

N-[2-cloro-4-(fenilsulfonil)fenil]-2-hidroxipropanamida; 

N-(2-fluoro-4-yodofenil)-2-hidroxipropanamida; 

N-{4-[(benciloxicarbonil)amino]-2-fluorofenil}-2-hidroxi-2-metil-3,3,3-trifluoropropanamida; 

N-[2-(hidroximetil)-4-yodofenil]-2-hidroxi-2-metil-3,3,3-trifluoropropanamida; 

N-(4-bencil-2-metilfenil)-2-hidroxi-2-metil-3,3,3-trifluoropropanamida; 

N-(2-carbamoil-4-yodofenil)-2-hidroxi-2-metil-3,3,3-trifluoropropanamida; 

N-(4-yodo-2-metoxicarbonilfenil)-2-hidroxi-2-metil-3,3,3-trifluoropropanamida; 

N-(4-yodo-2-nitrofenil)-2-hidroxi-2-metil-3,3,3-trifluoropropanamida; 

N-(2-bromo-4-metoxicarbonilfenil)-2-hidroxi-2-metil-3,3,3-trifluoropropanamida; 

N-(4-bromo-2-metilfenil)-2-hidroxi-2-metil-3,3,3-trifluoropropanamida; 

N-[2-cloro-4-(benzoilamino)fenil]-2-hidroxi-2-metilpropanamida; 

N-2-cloro-4-[(fenilsulfonil)amino]fenil-2-hidroxi-2-metilpropanamida; 

N-(4-cloro-2-metoxifenil)-2-hidroxi-2-metil-3,3,3-trifluoropropanamida; 

2-hidroxi-N-(4-metoxi-2-metilfenil)-2-metil-3,3,3-trifluoropropanamida; 

N-(2,3-dimetilfenil)-2-hidroxi-2-metil-3,3,3-trifluoropropanamida; 

N-(3-cloro-2-metilfenil)-2-hidroxi-2-metil-3,3,3-trifluoropropanamida; 

N-(4-bromo-2-trifluorometilfenil)-2-hidroxi-2-metil-3,3,3-trifluoropropanamida; 

N-(4-cloro-2-benzoilfenil)-2-hidroxi-2-metil-3,3,3-trifluoropropanamida; 

N-(4-cloro-2-trifluorometilfenil)-2-hidroxi-2-metil-3,3,3-trifluoropropanamida; 

N-(4-cloro-2-metilfenil)-2-hidroxi-2-metil-3,3,3-trifluoropropanamida; 

N-[4-cloro-2-(2-clorobenzoil)fenil]-2-hidroxi-2-metil-3,3,3- trifluoropropanamida; 

N-(2-cloro-4-mesilfenil)-2-hidroxi-2-metil-3,3,3-trifluoropropanamida; 

N-(2-cloro-4-fluorosulfonilfenil)-2-hidroxi-2-metil-3,3,3-trifluoropropanamida; 

N-(2,4-diyodofenil)-2-hidroxi-2-metil-3,3,3-trifluoropropanamida; 

N-(2-bromo-4-metilfenil)-2-hidroxi-2-metil-3,3,3-trifluoropropanamida; 

N-(2-bromo-4-butilfenil)-2-hidroxi-2-metil-3,3,3-trifluoropropanamida; 

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N-(2-cloro-4-tiocianatofenil)-2-hidroxi-2-metil-3,3,3-trifluoropropanamida; 

N-[2-fluoro-4-(aliloxicarbonil)fenil]-2-hidroxi-2-metil-3,3,3-trifluoropropanamida; 

N-[2-fluoro-4-{N-[(1,3-dietoxicarbonil)propil]carbamoil}-fenil]-2-hidroxi-2-metil-3,3,3-trifluoropropanamida; 

N-(4-amino-2-clorofenil)-2-hidroxi-2-metilpropanamida; 

N-[2-cloro-4-(4-aminofenilsulfanil)fenil]-2-hidroxi-2-metilpropanamida; 

y los Ejemplos 106, 108, 110-113, 149, 151, 171, 173, 197 y 205; 

y sales de los mismos, y ésteres o sulfuros farmacéuticamente aceptables rompibles in vivo de dichos compuestos, 

y sales farmacéuticamente aceptables de dichos compuestos o ésteres o sulfuros. 

Compuestos ventajosos de la presente invención incluyen los Ejemplos 184-186, y sales de los mismos, y ésteres o 

sulfuros farmacéuticamente aceptables rompibles in vivo de dichos compuestos, y sales farmacéuticamente aceptables 

de dichos compuestos o ésteres o sulfuros. 

Los compuestos preferidos de la presente invención incluyen los Ejemplos 15, 114, 171, 172 y 182, y sales de los 

mismos, y ésteres o sulfuros farmacéuticamente aceptables rompibles in vivo de dichos compuestos, y sales farmacéuticamente 

aceptables de dichos compuestos o ésteres o sulfuros. 

Los compuestos más preferidos de la presente invención incluyen los Ejemplos 14 y 87, y sales de los mismos, y 

ésteres o sulfuros farmacéuticamente aceptables rompibles in vivo de dichos compuestos, y sales farmacéuticamente 

aceptables de dichos compuestos o ésteres o sulfuros. 

Los compuestos particulares de la presente invención incluyen los Ejemplos 1, 2, 13, 16, 54, 86, 104, 212, 213 y 

214, y sales de los mismos, y ésteres o sulfuros farmacéuticamente aceptables rompibles in vivo de dichos compuestos, 

y sales farmacéuticamente aceptables de dichos compuestos o ésteres o sulfuros. 

En otro aspecto de la invención, los compuestos preferidos son uno cualquiera de los Ejemplos 1-428, y sales de 

los mismos, y profármacos farmacéuticamente aceptables rompibles in vivo de dicho compuesto de fórmula (I), y sales 

farmacéuticamente aceptables de dicho compuesto o de dichos profármacos. 

Aspectos preferidos de la invención son aquellos que se refieren al compuesto o a una sal farmacéuticamente 

aceptable del mismo. 

En esta memoria descriptiva, el término “alquilo” incluye grupos alquilo tanto de cadena lineal como ramificada, 

pero las referencias a grupos alquilo individuales, tal como “propilo”, son específicas para la versión de cadena lineal 

solamente. Una convención análoga se aplica a otros términos genéricos. Excepto que se establezca de otro modo, 

el término “alquilo” se refiere ventajosamente a cadenas con 1-6 átomos de carbono, preferiblemente 1-4 átomos de 

carbono. 

En esta memoria descriptiva, el término “alcoxi” se refiere a un grupo alquilo, como se define aquí anteriormente, 

enlazado a un átomo de oxígeno. 

En esta memoria descriptiva, el término “cicloalquilo” se refiere a anillos cíclicos no aromáticos de átomos de 

carbono. 

En esta memoria descriptiva, el término “cicloalcoxi” se refiere a un grupo cicloalquilo, como se define aquí 

anteriormente, enlazado a un átomo de oxígeno. 

En esta memoria descriptiva, el término “halo” incluye fluoro, cloro, bromo y yodo, excepto que se establezca de 

otro modo. 

En esta memoria descriptiva, el término “haloalquilo” incluye un grupo alquilo, como se define aquí anteriormente, 

sustituido con uno o más grupos halo, incluyendo, por ejemplo, trifluorometilo. 

En esta memoria descriptiva, el término “hidroxialquilo” incluye un grupo alquilo, como se define aquí anteriormente, 

sustituido con uno o más grupos hidroxi. 

En esta memoria descriptiva, el término “arilo” incluye grupos aromáticos C 5−12 que pueden tener, si se desea y 

excepto que se defina de otro modo, uno o más sustituyentes seleccionados de halo, alquilo, alcoxi, ciano, nitro o 

trifluorometilo (en el que alquilo o alcoxi son como se definen aquí anteriormente). Los valores adecuados para arilo 

incluyen fenilo o naftilo. 

El término “ariloxi” significa un grupo arilo, como se define aquí anteriormente, enlazado a un átomo de oxígeno. 

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Los valores adecuados para ariloxi incluyen fenoxi y naft-1-iloxi. 

El término “heteroarilo” incluye grupos arilo, como se define aquí anteriormente, que contienen uno o más heteroátomos 

seleccionados de O, N y S. 

Los valores adecuados para “un grupo heteroarílico de 6 miembros enlazado a carbono, que contiene 1-3 átomos 

de nitrógeno, en el que uno o más átomos de nitrógeno del anillo están oxidados para formar el N-óxido” incluyen 

N-óxido de piridilo, N-óxido de pirimidilo, y N-óxido de pirazinilo. 

Los valores adecuados para “un anillo heteroarílico de 6 miembros enlazado a carbono, que contiene 1-2 átomos 

de nitrógeno” incluyen piridilo, pirimidilo, pirazinilo y piridazinilo. 

Los valores adecuados para “un anillo heteroarílico de 5 miembros enlazado a carbono, que contiene 1-2 heteroátomos 

seleccionados independientemente de O, N y S” incluyen furilo, tienilo, pirrolilo, tiazolilo, isoxazolilo, oxazolilo, 

imidazolilo y pirazolilo. 

Los valores adecuados para “un anillo heteroarílico de 5 miembros enlazado a carbono, que contiene 3-4 heteroátomos 

seleccionados independientemente de O, N y S” incluyen oxadiazolilo, furazanilo, triazolilo y tiadiazolilo. 

Los valores adecuados para un “anillo aromático heterocíclico de 5-6 miembros que contiene 1-4 heteroátomos 

seleccionados independientemente de O, N y S” incluyen furilo, tienilo, pirrolilo, tiazolilo, isoxazolilo, oxazolilo y 

pirazolilo, tetrazolilo, imidazolilo, oxadiazolilo, furazanilo, triazolilo, tiadiazolilo, piridilo, pirimidilo, pirazinilo y 

piridazinilo. 

Los valores adecuados para “un resto no aromático heterocíclico de 5-7 miembros que contiene 1-2 heteroátomos 

seleccionados independientemente de O, N y S” incluyen morfolino, piperazinilo, piperidinilo, homopiperazinilo, 

oxazolidinilo, tiazolinilo, oxazolinilo, dihidropiranilo y tetrapiranilo. 

Los valores adecuados para “un anillo heteroarílico de 5 miembros, que contiene 1-4 heteroátomos seleccionados 

independientemente de O, N y S” incluyen pirrolilo, furilo, tienilo, pirazolilo, imidazolilo, triazolilo y tetrazolilo. 

Los valores adecuados para “un anillo heteroarílico de 5 miembros enlazado a carbono, que contiene 1-3 heteroátomos” 

incluyen pirrolilo, furilo, tienilo, pirazolilo, imidazolilo y triazolilo. 

Los valores adecuados para “un resto heterocíclico aromático de 7-12 miembros que contiene 1-4 heteroátomos, 

seleccionado independientemente de O, N y S” incluyen indolilo, benzofurilo, benzotienilo, bencimidazolilo, purinilo, 

quinolinilo e isoquinolinilo. 

Un “resto heterocíclico de 4-12 miembros, que contiene 1-4 heteroátomos seleccionados independientemente de 

O, N y S, resto heterocíclico que puede ser aromático o no aromático” es un anillo mono- o bicíclico saturado, parcialmente 

saturado o insaturado (incluyendo aromático), que puede estar, excepto que se especifique de otro modo, 

enlazado a carbono o a nitrógeno, y, excepto que se especifique de otro modo, cualquiera de los sustituyentes (opcionales) 

puede ser un sustituyente en un carbono o un nitrógeno del anillo (en el que dicho anillo es un anillo que 

contiene un resto -NH-, sustituyendo de este modo la sustitución al hidrógeno), en el que un grupo -CH 2- se puede 

sustituir opcionalmente por un -C(O)-, un átomo de nitrógeno del anillo puede llevar opcionalmente un grupo alquilo 

C1−6 y formar un compuesto cuaternario, o un átomo de nitrógeno y/o de azufre del anillo se puede oxidar opcionalmente 

para formar el N-óxido y/o los S-óxidos. Ejemplos y valores adecuados de la expresión “grupo heterocíclico” 

son morfolino, piperidilo, piridilo, piranilo, pirrolilo, isotiazolilo, oxazolinilo oxazolidinilo, indolilo, quinolilo, tienilo, 

1,3-benzodioxolilo, tiadiazolilo, piperazinilo, tiazolidinilo, pirrolidinilo, tiomorfolino, pirrolinilo, homopiperazinilo, 

tetrahidropiranilo, imidazolilo, pirimidilo, pirazinilo, piridazinilo, isoxazolilo, N-metilpirrolilo, 4-piridona, 1-isoquinolona, 

2-pirrolidona, 4-tiazolidona, N-óxido de piridina y N-óxido de quinolina. 

Un “resto heterocíclico no aromático de 4-12 miembros, que contiene 1-4 heteroátomos seleccionados independientemente 

de O, N y S” es como se define en el párrafo anterior, pero excluye aquellos compuestos que son totalmente 

aromáticos. 

En esta memoria descriptiva, “no aromático” incluye anillos completamente saturados así como anillos parcialmente 

saturados, pero no incluye anillos insaturados aromáticos. 

El término “heterocíclico” incluye restos cíclicos aromáticos y no aromáticos que contienen uno o más heteroátomos 

seleccionados de O, N y S. 

En esta memoria descriptiva, excepto que se establezca de otro modo, el término “alquenilo” incluye grupos alquenilo 

tanto de cadena lineal como ramificada, pero las referencias a grupos alquenilo individuales, tales como 2butenilo, 

son específicas para la versión de cadena lineal solamente. En esta memoria descriptiva, excepto que se establezca 

de otro modo, el término “alquinilo” incluye grupos alquinilo tanto de cadena lineal como ramificada, pero 

las referencias a grupos alquinilo individuales, tales como 2-butinilo, son específicas para la versión de cadena lineal 

solamente. 

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Para evitar cualquier duda, se entenderá que, cuando X 1 es, por ejemplo, un grupo de fórmula -NR 8 CO-, es el 

átomo de nitrógeno, que tiene el grupo R 8 , el que está unido al anillo C, y el grupo carbonilo está unido a R 5 ; mientras 

que, cuando X 1 es, por ejemplo, un grupo de fórmula -CONR 7 -, es el grupo carbonilo el que está unido al anillo C, y 

el átomo de nitrógeno que tiene el grupo R 7 está unido a R 5 . Cuando X 1 es -NR 11 SO 2-, es el átomo de nitrógeno que 

tiene el grupo R 11 el que está unido al anillo C, y es el grupo sulfonilo el que está unido a R 5 . Se aplican convenciones 

análogas a grupos similares. Cuando X 1 es -NR 6 -, es el átomo de nitrógeno que tiene el grupo R 6 el que está enlazado 

al anillo C y a R 5 . Cuando X 1 es -OCO-, es el primer átomo de oxígeno el que está unido al anillo C, y el grupo 

carbonilo está unido a R 5 . Cuando X 1 es -COO-, es el grupo carbonilo el que está enlazado al anillo C, y el otro átomo 

de oxígeno está unido a R 5 . Convenciones análogas se aplican a grupos similares. Se entenderá además que cuando X 1 

representa -NR 6 -, y R 6 es alcoxi(C1−3)alquilo C2−3, es el resto alquilo C2−3 el que está enlazado al átomo de nitrógeno 

de X 1 , y se aplica una convención análoga a los otros grupos. 

Cuando X 3 es -OCONR 49 -, es el primer oxígeno el que está enlazado al anillo Ar 2 y al grupo carbonilo, mientras 

que el átomo de nitrógeno está enlazado al grupo carbonilo, a R 49 y a R 5 . 

Cuando X 3 es -NR 47 SO2-, es el átomo de nitrógeno el que está enlazado a Ar 2 , a R 47 y al grupo sulfonilo, y es el 

grupo sulfonilo el que está enlazado a R 5 , y se aplican convenciones análogas a grupos similares. 

Para evitar cualquier duda, se entenderá que, cuando un grupo alquilo C5−6 tiene un sustituyente alcoxicarbonilo 

C1−4, es el resto carbonilo el que está unido al alquilo C5−6, y se aplica una convención análoga a otros grupos. 

En la presente invención se entenderá que un compuesto de la fórmula (I), o una sal del mismo, puede mostrar el 

fenómeno de tautomería, y que los dibujos de las fórmulas dentro de esta memoria descriptiva pueden representar sólo 

una de las posibles formas tautómeras. Se entenderá que la invención engloba cualquier forma tautómera que eleva 

la actividad de PDH, y no está limitada simplemente a una forma tautómera cualquiera utilizada en los dibujos de las 

fórmulas. Los dibujos de las fórmulas dentro de esta memoria descriptiva pueden representar sólo una de las posibles 

formas tautómeras, y se entenderá que la memoria descriptiva engloba todas las posibles formas tautómeras de los 

compuestos dibujados, no sólo aquellas formas las cuales ha sido posible mostrar gráficamente en este documento. 

Se apreciará por los expertos en la técnica que ciertos compuestos de fórmula (I) contienen un átomo de carbono 

y/o de azufre asimétricamente sustituido, y en consecuencia pueden existir, y se pueden aislar, en formas ópticamente 

activas y formas racémicas. Algunos compuestos pueden mostrar polimorfismos. Se entenderá que la presente invención 

engloba cualquier forma racémica, forma ópticamente activa, forma polimórfica o forma esteroisómera, o mezclas 

de las mismas, las cuales poseen propiedades útiles elevando la actividad de PDH, siendo bien conocido en la técnica 

cómo preparar formas ópticamente activas (por ejemplo, por resolución de la forma racémica mediante técnicas 

de recristalización, mediante síntesis a partir de materiales de partida ópticamente activos, mediante síntesis quiral, 

mediante resolución enzimática (por ejemplo, documento WO 97/38124), mediante biotransformación, o mediante 

separación cromatográfica usando una fase estacionaria quiral), y cómo determinar la eficacia para elevar la actividad 

de PDH mediante los ensayos estándares descritos en este documento a continuación. 

Los profármacos rompibles in vivo de los compuestos de la fórmula (I) incluyen, por ejemplo, ésteres hidrolizables 

in vivo de compuestos de la fórmula (I) que contienen un grupo carboxi, por ejemplo, un éster farmacéuticamente 

aceptable que se hidroliza en el cuerpo del ser humano o del animal para producir el ácido progenitor, por ejemplo, 

un éster farmacéuticamente aceptable formado con un alcohol C 1−6, tal como metanol, etanol, etilenglicol, propanol 

o butanol, o con un fenol o un alcohol bencílico, tal como fenol o alcohol bencílico, o fenol o alcohol bencílico 

sustituidos, en el que el sustituyente es, por ejemplo, un grupo halo (tal como fluoro o cloro), alquilo C1−4 (tal como 

metilo) o alcoxi C1−4 (metoxi). 

Los profármacos rompibles in vivo de compuestos de fórmula (I) también incluyen, por ejemplo, amidas hidrolizables 

in vivo de compuestos de la fórmula (I) que contienen un grupo carboxi, por ejemplo, una N-alquil(C1−6)- o 

N,N-di-alquil(C1−6)amida, tal como N-metil-, N-etil-, N-propil-, N,N-dimetil-, N-etil-N-metil- o N,N-dietilamida. 

También se entenderá que ciertos compuestos de la fórmula (I), y sales de los mismos, pueden existir en forma 

solvatada así como no solvatada, tales como, por ejemplo, formas hidratadas. Se entenderá que la invención engloba 

todas las citadas formas solvatadas que elevan la actividad de PDH. 

Un compuesto de la fórmula (I), o una sal del mismo, y otros compuestos de la invención (como se definen en lo 

sucesivo) se pueden preparar por cualquier procedimiento conocido aplicable a la preparación de compuestos químicamente 

relacionados. Tales procedimientos incluyen, por ejemplo, los ilustrados en las publicaciones de solicitudes de 

patentes europeas n os 0524781, 0617010, 0625516, y en los documentos GB 2278054, WO 9323358 y WO 9738124. 

Otro aspecto de la presente invención proporciona un procedimiento para preparar un compuesto de fórmula (I), 

o una sal farmacéuticamente aceptable o un éster hidrolizable in vivo del mismo, procedimiento (en el que los grupos 

variables son como se definen para la fórmula (I), excepto que se establezca de otro modo) el cual comprende: 

(a) para compuestos de fórmula (I), en la que R 4 es hidroxi, desproteger un compuesto protegido de fórmula (II): 

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en la que Pg es un grupo protector de alcohol; 

ES 2 217 754 T3 

(b) para compuestos de fórmula (I), en la que Y 1 , Y 2 o X 1 es -C(O)-, oxidar un alcohol correspondiente de fórmula 

(III): 

en la que el anillo D 1 tiene cualquiera de los valores definidos aquí anteriormente para el anillo C, pero en el que el 

lugar de uno de los posibles sustituyentes en el anillo C está tomado por ArCH(OH), y R a1 es un grupo unido a Y 1 , Y 2 

o X 1 (con un valor posible como se define anteriormente); 

(c) para compuestos de fórmula (I), en la que Y 1 , Y 2 o X 1 es -C(O)-, desproteger un compuesto correspondiente de 

fórmula (IV): 


lugar de uno de los posibles sustituyentes en el anillo C está tomado por Ar-C(-O-(CH 2) 3-O-)-, y R a1 es como se define 

anteriormente; 

(d) para compuestos de fórmula (I), en la que el anillo C tiene un sustituyente R a2 -CH2- unido al mismo, en el que 

R a2 es un grupo que está unido vía un resto -CH 2- al anillo C (valores posibles como se define anteriormente), reducir 

un compuesto de fórmula (III) o (V): 


lugar de uno de los posibles sustituyentes en el anillo C está tomado por ArC(O)-; 

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(e) para compuestos de fórmula (I), en la que el anillo C tiene un sustituyente R a3 -C(O)-, en el que R a3 es un resto 

aromático o un resto alquenílico (valores posibles como se define anteriormente), tratar un compuesto de fórmula (VI): 


lugar de uno de los posibles sustituyentes en el anillo C está tomado por G 1 , y G 1 es un grupo saliente, con monóxido 

de carbono y un compuesto de estaño que tiene la fórmula (R 6 ) p1Sn(R a3 ) p2 (en la que R 6 es alquilo C 1−4 y p1 + p2 = 4), 

o un compuesto de aluminio que tiene la fórmula (R 6 )p3Al(R a3 )p4 (en la que R 6 es alquilo C1−4 y p3 + p4 = 3); 

(f) para compuestos de fórmula (I), en la que el anillo C tiene un sustituyente R a4 S(O)- o R a4 S(O)2-, R a4 es un grupo 

unido a través de un resto sulfóxido o sulfona (valores posibles como se define anteriormente), y A-B no es SCH 2 ni 

NHCH 2, oxidar un compuesto de fórmula (VI), en la que G 1 es R a4 S; 

(g) para un compuesto de fórmula (I), en la que A-B es -NHC(O)-, acoplar compuestos de fórmula (VII): 

en la que J es NH 2, con un ácido de fórmula (VIII): 

en la que X es OH; 

(h) para un compuesto de fórmula (I), en la que A-B es -NHC(O)-, acoplar una anilina de fórmula (VII), en la que 

J es -NH2, con un derivado de ácido activado de fórmula (VIII); 

(i) para un compuesto de fórmula (I), en la que A-B es -NHC(O)- o -NHC(S)-, y R 4 es hidroxi, hacer reaccionar 

un compuesto de fórmula (IX): 

en la que X es O o S, con una base para producir el dianión, seguido de tratamiento del dianión con oxígeno en 

presencia de un agente reductor; o por tratamiento con un peroxiácido; 

(j) para un compuesto de fórmula (I), en la que A-B es -NHC(O)-, hacer reaccionar un compuesto de fórmula (VII), 

en la que J es cloro o fluoro, con un amiduro de metal alcalino que tiene la fórmula (X): 

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en la que M es un metal alcalino; 

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(k) para un compuesto de fórmula (I), que no contiene restos carbonílicos, R 4 es hidroxi y R 2 = R 3 , hacer reaccionar 

un compuesto de fórmula (XI): 

en la que R 4 es alquilo C1−4, con un reactivo de Grignard de fórmula R 2 MgBr o R 2 MgCl, o con un reactivo de 

organolitio de fórmula LiR 2 ; 

(l) para un compuesto de fórmula (I), que no contiene restos carbonílicos, y R 4 es hidroxi, hacer reaccionar un 

compuesto de fórmula (XII): 

con un compuesto de fórmula R 2 M, en la que M es un metal alcalino, o con un compuesto de Grignard de fórmula 

R 2 MgBr o R 2 MgCl; 

(m) para un compuesto de fórmula (I), que tiene una sulfonamida enlazada a N, una N-alquilsulfonamida enlazada 

a N, o un sustituyente de éster de sulfinato unido al anillo C, tratar un compuesto correspondiente de fórmula (XIII): 

en la que el anillo D 3 tiene cualquiera de los valores definidos anteriormente aquí para el anillo C, pero en el que el 

lugar de uno de los posibles sustituyentes en el anillo C está tomado por G 2 , en al que G 2 es amino o hidroxi, con un 

cloruro de sulfonilo; 

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(n) para un compuesto de fórmula (I), en la que A-B es etinileno, y R 4 no es cloro, y cuando R 4 es hidroxi se 

protege, acoplar un compuesto correspondiente de fórmula (VII), en la que J es un grupo saliente, con un acetileno 

correspondiente de fórmula (XIV): 

(o) para un compuesto de fórmula (I), en la que A-B es etinileno, y R 4 es hidroxi, hacer reaccionar un alquino 

correspondiente de fórmula (XV): 

en la que Z es hidrógeno, con una base, seguido de tratamiento con una cetona de fórmula (XVI): 

(p) para un compuesto de fórmula (I), en la que A-B es trans-vinileno, reducir un compuesto correspondiente de 

fórmula (I), en la que A-B es etinileno, con un agente reductor adecuado; 

(q) para un compuesto de fórmula (I), en la que A-B es trans-vinileno, deshidratar un compuesto de fórmula 

(XVII): 

(r) para un compuesto de fórmula (I), en la que A-B es trans-vinileno, y R 4 es hidroxi, abrir mediante catálisis 

básica un epóxido de fórmula (XVIII): 

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(s) para un compuesto de fórmula (I), en la que A-B es -NHCH2-, reducir un compuesto correspondiente de fórmula 

(I), en la que A-B es -NHC(O)-; 

(t) para un compuesto de fórmula (I), en la que A-B es -OCH2-, -SCH2-, -NHCH2-, hacer reaccionar un óxido de 

etileno de fórmula (XIX): 

con un compuesto correspondiente de fórmula (VII), en la que J es -OH, -SH o -NH 2; 

(u) para un compuesto de fórmula (I), en la que A-B es -NHC(S)-, hacer reaccionar un compuesto de fórmula (I), 

en la que A-B es -NHC(O)-, con un reactivo sulfonante; 

(v) para un compuesto de fórmula (I), en la que el anillo C está sustituido con ArC(O)-, en el que Ar es un grupo 

aromático (valores posibles como se define para la fórmula (I) anterior), y A-B es -NHCO-, acilar un compuesto de 

fórmula (I); 

(w) para un compuesto de fórmula (I), en la que A-B es -C(O)CH 2-, y R 4 es hidroxi, hacer reaccionar una cetona 

de fórmula (XX): 

con una base fuerte, seguido de reacción con una cetona de fórmula (XVI); 

(x) para un compuesto de fórmula (I), en la que A-B es -C(O)CH2-, y R 4 es hidroxi, hacer reaccionar un compuesto 

de fórmula (XXI): 

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en la que R” es un grupo alquilo C1−6, con una cetona de fórmula (XVI); 

(y) para un compuesto de fórmula (I), en la que A-B es -C(O)CH2-, hacer reaccionar un compuesto de fórmula 

(VII), en la que J es Li, con un compuesto de fórmula (XXII): 

(z) para un compuesto de fórmula (I), en la que A-B es -C(O)CH2-, hacer reaccionar un compuesto de fórmula 

(XXIII): 

con un compuesto de fórmula (XXIV): 

a1) para compuestos de fórmula (I), en la que el anillo C tiene un sustituyente PhS-, tratar un compuesto de fórmula 

(VI), en la que G 1 es un grupo saliente, con un tiofenol en presencia de un catalizador; 

b1) para compuestos de fórmula (I), en la que el anillo C tiene un sustituyente ArS-, en el que Ar es como se define 

anteriormente, tratar un compuesto de fórmula (VI), en la que G 1 es SH, con un compuesto aromático que contiene un 

grupo sustituible, en presencia de un catalizador; 

c1) para un compuesto de fórmula (I), en la que el anillo C tiene un sustituyente ArS-, en el que Ar es como se 

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define anteriormente, y A-B no es NHCO, tratar un compuesto de fórmula (VI), en la que G 1 es un grupo saliente, con 

un compuesto de fórmula ArSH, en presencia de una base; 

d1) para compuestos de fórmula (I), en la que el anillo C tiene un sustituyente R a2 -NC(O)-, en el que R a2 es un 

grupo que está unido a través de un grupo enlazante de tipo amida (valores posibles como se define anteriormente), 

tratar un compuesto de fórmula (VI), en la que el anillo D 3 tiene cualquiera de los valores definidos aquí anteriormente 

para el anillo C, pero en el que el lugar de uno de los posibles sustituyentes en el anillo C está tomado por G 1 , y G 1 es 

un grupo saliente, con monóxido de carbono y una amina que tiene la fórmula -NR a2 ; y 

e1) para compuestos de fórmula (I), en la que el anillo C tiene un sustituyente R a2 -OSO2-, en el que R a2 es un grupo 

que está unido a través de un grupo enlazante de tipo éster de sulfinato (valores posibles como se define anteriormente), 

tratar un compuesto de fórmula (VI), en la que el anillo D 3 tiene cualquiera de los valores definidos aquí anteriormente 

para el anillo C, pero en el que el lugar de uno de los posibles sustituyentes en el anillo C está tomado por G 1 , y G 1 es 

un cloruro de sulfonilo ClO 2S-, con un alcohol que tiene la fórmula -OR a2 ; 

y después, si es necesario: 

i) convertir un compuesto de la fórmula (I) en otro compuesto de la fórmula (I); 

ii) eliminar cualquiera de los grupos protectores; o 

iii) formar una sal farmacéuticamente aceptable o un éster hidrolizable in vivo. 

Los ejemplos de reacciones para convertir un compuesto de la fórmula (I) en otro compuesto de la fórmula (I) son 

conocidos en la técnica. A título de ilustración, éstos incluyen: 

(i) la formación de un hidroxi como un sustituyente en un grupo arílico o heteroarílico, rompiendo el correspondiente 

éter alquílico o éster de tipo aciloxi. Los métodos convenientes incluyen, por ejemplo, la ruptura de un grupo 

metoxi usando tribromuro de boro, la ruptura de un grupo terc-butoxi usando ácido trifluoroacético, y la ruptura de un 

grupo acetato usando, por ejemplo, hidróxido de litio en un alcohol inferior (tal como, por ejemplo, metanol o etanol); 

(ii) la formación de R 4 como hidroxi. Por ejemplo, un compuesto de fórmula (I), en la que R 4 es cloro, se puede preparar 

por reacción de un compuesto de fórmula (I), en la que R 4 es hidroxi, con un reactivo, tal como cloruro de tionilo, 

en un disolvente adecuado, tal como diclorometano o tetrahidrofurano, y a una temperatura en el intervalo de 0 a 70ºC. 

La reacción se puede llevar a cabo opcionalmente en presencia de un catalizador, tal como N,N-dimetilformamida. 

Pg es un grupo protector de alcohol. Los valores adecuados para Pg son grupos tales como grupo bencilo, grupo 

sililo, o un grupo protector acetilo. 

Cuando G 1 es un grupo saliente, los valores adecuados son bromo, yodo o triflato. 

Cuando la fórmula (VIII) es un derivado de ácido activado, los valores adecuados para X incluyen halo (por 

ejemplo, cloro o bromo), anhídridos y ariloxis (por ejemplo, fenoxi o pentafluorofenoxi). 

En la fórmula (X), M es un metal alcalino, y los valores adecuados para M incluyen sodio o litio. Los valores 

adecuados para M, en la fórmula (XII), incluyen litio. 

En la fórmula (VII), en la que J es un grupo saliente, los valores adecuados son bromo, yodo o triflato. 

Las condiciones específicas de las reacciones anteriores son las siguientes: 

(a) Los ejemplos de reactivos adecuados para desproteger un alcohol de fórmula (II) son: 

1) cuando Pg es bencilo: 

(i) hidrógeno en presencia de catalizador de paladio/carbón, es decir, hidrogenólisis; o 

(ii) bromuro de hidrógeno o yoduro de hidrógeno; 

2) cuando Pg es un grupo protector de tipo sililo: 

(i) fluoruro de tetrabutilamonio; o 

(ii) ácido fluorhídrico acuoso; 

3) cuando Pg es acetilo: 

(i) una base acuosa suave, por ejemplo, hidróxido de litio. 

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La reacción se puede llevar a cabo en un disolvente adecuado, tal como etanol, metanol, acetonitrilo, o dimetilsulfóxido, 

y se puede realizar convenientemente a una temperatura en el intervalo de -40 hasta 100ºC. 

(b) Estas condiciones son bien conocidas en la técnica, por ejemplo se pueden emplear agentes oxidantes adecuados, 

tales como dicromato de piridinio, y disolventes tales como metanol o diclorometano. 

(c) Para esta desprotección se puede emplear convenientemente un ácido acuoso saturado, tal como ácido oxálico, 

o un ácido mineral tal como ácido clorhídrico o ácido sulfúrico. La reacción se puede realizar convenientemente a una 

temperatura en el intervalo de 0 a 100ºC, en un disolvente tal como un alcohol inferior (por ejemplo metanol o etanol), 

o mezclas de pares de disolventes tales como agua/diclorometano, agua/tetrahidrofurano o agua/acetona. 

(d) Se pueden usar agentes reductores, tales como borohidruro de sodio (para compuestos de fórmula (V) que 

producen compuestos de fórmula (III)) y trietilsilano (para compuestos de fórmula (III)). Una reducción que implica 

al borohidruro de sodio se lleva a cabo convenientemente en disolventes tales como, por ejemplo, un alcohol inferior 

(por ejemplo, metanol o etanol), y una reducción que usa trietilsilano se lleva a cabo convenientemente en un disolvente 

tal como ácido trifluorometilsulfónico. 

(e) Esta reacción con el compuesto de estaño se realiza convenientemente en presencia de un catalizador adecuado, 

tal como, por ejemplo, dicloruro de bis(trifenilfosfina)-paladio, y a una temperatura en el intervalo de 0 a 100ºC, y en 

un disolvente tal como, por ejemplo, tetrahidrofurano, 1,3-dimetil-3,4,5,6-tetrahidro-2(1H)-pirimidinona, o dimetilsulfóxido. 

La reacción con el compuesto de aluminio se realiza convenientemente en presencia de un catalizador y de una 

temperatura similares, y en un disolvente tal como, por ejemplo, éter dietílico, benceno, tolueno, o tetrahidrofurano. 

(f) Los agentes oxidantes adecuados incluyen permanganato de potasio, OXONE, peryodato de sodio, hidroperóxido 

de terc-butilo (como disolución en tolueno), perácidos (tales como, por ejemplo, ácido 3-cloroperoxibenzoico), 

peróxido de hidrógeno, TPAP (perrutenato de tetrapropilamonio), u oxígeno. La reacción se puede realizar en un disolvente 

adecuado, tal como éter dietílico, diclorometano, metanol, etanol, agua, ácido acético, o mezclas de dos o 

más de estos disolventes. La reacción se puede realizar convenientemente a una temperatura en el intervalo de -40 

hasta 100ºC. 

(g) La reacción se puede realizar en presencia de un reactivo de acoplamiento adecuado. Como reactivos de acoplamiento 

adecuados se pueden emplear reactivos de acoplamiento de péptidos estándares conocidos en la técnica, 

por ejemplo diciclohexilcarbodiimida, opcionalmente en presencia de un catalizador tal como dimetilaminopiridina 

o 4-pirrolidinopiridina, opcionalmente en presencia de una base, por ejemplo, trietilamina, piridina, o 2,6-di-alquilpiridinas 

(tales como 2,6-lutidina o 2,6-di-terc-butilpiridina) o 2,6-difenilpiridina. Los disolventes adecuados incluyen 

dimetilacetamida, diclorometano, benceno, tetrahidrofurano, y dimetilformamida. La reacción de acoplamiento se 

puede realizar convenientemente a una temperatura en el intervalo de -40 hasta 40ºC. 

(h) Este acoplamiento se puede lograr opcionalmente en presencia de una base, por ejemplo trietilamina, piridina, 

2,6-di-alquil-piridinas (tales como 2,6-lutidina o 2,6-di-terc-butilpiridina) o 2,6-difenilpiridina. Los disolventes 

adecuados incluyen dimetilacetamida, diclorometano, benceno, tetrahidrofurano, y dimetilformamida. La reacción de 

acoplamiento se puede realizar convenientemente a una temperatura en el intervalo de -40 hasta 40ºC. 

(i) Las bases adecuadas para producir un dianión son bases fuertes tales como dialquilamiduros de litio (por ejemplo, 

diisopropilamiduro de litio). Los agentes reductores adecuados incluyen trifenilfosfina. Los peroxiácidos adecuados 

incluyen ácido 3-cloroperoxibenzoico. Las reacciones se pueden realizar convenientemente a una temperatura 

en el intervalo de -100ºC hasta la temperatura ambiente, en un disolvente adecuado tal como tetrahidrofurano o éter 

dietílico. 

(j) La reacción se puede realizar convenientemente a una temperatura en el intervalo de -40 hasta 100ºC, y en 

un disolvente adecuado tal como dimetilformamida, DMSO, o tetrahidrofurano. Cuando R 4 es hidroxi, se forma el 

dianión correspondiente. 

(k) La reacción se puede realizar convenientemente a una temperatura en el intervalo de -100 hasta 20ºC, preferiblemente 

a una temperatura en el intervalo de -20 hasta 20ºC, en un disolvente adecuado tal como tetrahidrofurano o 

éter dietílico. 

(l) La reacción se puede realizar convenientemente a una temperatura en el intervalo de -100 hasta 25ºC, y en un 

disolvente tal como tetrahidrofurano, éter dietílico, o 1,2-dimetoxietano. 

(m) La reacción se puede llevar a cabo convenientemente en presencia de una base tal como, por ejemplo, piridina, 

trietilamina o carbonato de potasio, a una temperatura en el intervalo de 0 a 120ºC, y en un disolvente adecuado tal 

como, por ejemplo, N,N-dimetilformamida, o acetonitrilo. Para N-alquilsulfonamidas enlazadas a N, esto es seguido 

de la alquilación con, por ejemplo, un yoduro o bromuro de alquilo. La reacción de alquilación se puede realizar 

convenientemente a una temperatura en el intervalo de 0 hasta 120ºC, en un disolvente adecuado tal como, por ejemplo, 

N,N-dimetilformamida, o acetona en presencia de una base, tal como, por ejemplo, carbonato de potasio. 

(n) La reacción se puede llevar a cabo convenientemente en presencia de un catalizador, tal como una combinación 

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de yoduro cuproso y dicloruro de bis(trifenilfosfina)paladio o acetato de paladio (II). La reacción se puede realizar en 

un disolvente inerte, tal como tetrahidrofurano, benceno, o tolueno, o en un disolvente básico, tal como dietilamina 

(DEA) o trietilamina (TEA), y a una temperatura en el intervalo de -20 hasta 110ºC. 

(o) Las bases adecuadas incluyen diisopropilamiduro de litio (LDA), n-butil-litio o terc-butil-litio. La reacción se 

puede realizar a una temperatura en el intervalo de -100 hasta -40ºC, preferiblemente a una temperatura en el intervalo 

de -70 hasta -40ºC, y en un disolvente tal como tetrahidrofurano, éter dietílico, o 1,2-dimetoxietano. 

(p) Los agentes reductores adecuados son, por ejemplo, hidruro de litio y aluminio o hidruro de bis(metoxietoxi) 

aluminio y sodio. La reacción se puede realizar en un disolvente adecuado, tal como tetrahidrofurano o éter dietílico, 

y a una temperatura en el intervalo de 0 hasta 50ºC. 

(q) Esta reacción se puede realizar convenientemente en presencia de un catalizador ácido (por ejemplo, ácido 

p-toluenosulfónico), en un disolvente tal como tolueno o diclorometano, a una temperatura en el intervalo de 0 hasta 

200ºC, preferiblemente a una temperatura en el intervalo de 20 hasta 100ºC. 

(r) La apertura se puede llevar a cabo en un disolvente orgánico adecuado, por ejemplo, éteres o tolueno. Se 

prefieren los éteres tales como tetrahidrofurano. Las bases adecuadas incluyen terc-butóxido de potasio o hidruro de 

sodio. La apertura se puede llevar a cabo a una temperatura en el intervalo de -50 hasta 100ºC, preferiblemente a una 

temperatura en el intervalo de 0 hasta 50ºC. 

(s) El agente reductor adecuado incluye hidruro de litio y aluminio, o borano. La reacción se puede llevar a cabo 

convenientemente a una temperatura en el intervalo de 0ºC hasta la temperatura de reflujo, en disolventes tales como, 

por ejemplo, éter dietílico, tetrahidrofurano, o 1,2-dimetoxietano. 

(t) Cuando J es -OH o -SH, la reacción se puede llevar a cabo convenientemente en presencia de una base, por 

ejemplo hidruro de sodio o trietilamina. La reacción se puede realizar a una temperatura de 0ºC hasta la temperatura 

de reflujo, en un disolvente tal como diclorometano, tetrahidrofurano, o éter dietílico. Cuando J es -NH2, la reacción 

se puede llevar a cabo convenientemente mediante el procedimiento como se describe en JOC (1999), 64, p. 287-289, 

usando triflato de cobre (I) como catalizador. 

(u) Los reactivos sulfonantes adecuados son, por ejemplo, pentasulfuro de fósforo o el reactivo de Lawesson (2,4bis(4-metoxifenil)-1,3-ditia-2,4-difosfetan-2,4-disulfuro). 

La reacción se puede llevar a cabo opcionalmente en presencia 

de una base adecuada tal como, por ejemplo, piridina o trietilamina. Los disolventes adecuados para la reacción 

incluyen, por ejemplo, tolueno, tetrahidrofurano, 1,3-dioxano o acetonitrilo. La reacción se realiza convenientemente 

a una temperatura en el intervalo de 0ºC hasta la temperatura de reflujo. 

(v) Se pueden emplear reactivos acilantes, tales como ácidos carboxílicos, o derivados de los mismos, en presencia 

del reactivo activante apropiado, tal como, por ejemplo, ácido polifosfórico. La reacción se puede realizar convenientemente 

a una temperatura en el intervalo de 0 hasta 200ºC, empleando un disolvente tal como N,N-dimetilformamida, 

1,3-dimetil-3,4,5,6-tetrahidro-2(1H)-pirimidinona, DMSO, o etilenglicol si se requiere, seguido de (2) la formación 

de una amida como se describe en (g) o (h) aquí anteriormente (Staskum, B., J. Org. Chem. (1964), 29, 2856-2860; 

Ohnmacht C., J. Med. Chem. (1996), 39, 4592-4601). 

(w) Las bases fuertes adecuadas son, por ejemplo, 

i) hidruro de sodio en un disolvente adecuado, tal como tetrahidrofurano o N,N-dimetilformamida. La reacción se 

realiza convenientemente a una temperatura en el intervalo de -78ºC hasta 25ºC. 

ii) diisopropilamiduro de litio en un disolvente adecuado, tal como tetrahidrofurano. La reacción se realiza convenientemente 

a una temperatura en el intervalo de -78 hasta 25ºC. 

(x) R” es preferiblemente metilo. Esta reacción se puede llevar a cabo en presencia de un ácido de Lewis, tal como 

tetracloruro de titanio, en un disolvente adecuado tal como diclorometano. Esta reacción se realiza convenientemente 

a una temperatura en el intervalo de -78 hasta 50ºC. 

(y) Esta reacción se lleva a cabo preferiblemente en un disolvente adecuado, por ejemplo tetrahidrofurano, a una 

temperatura de -78 hasta 100ºC. 

(z) Esta reacción se realiza convenientemente en condiciones estándar de Friedel Crafts, por ejemplo en presencia 

de tricloruro de aluminio, en un disolvente tal como diclorometano o nitrobenceno, a una temperatura de 0 hasta 

150ºC. 

a1) Los catalizadores adecuados incluyen tetraquis(trifenilfosfina)paladio (0), cloruro cuproso o una cantidad estequiométrica 

de óxido cuproso. La reacción se puede realizar convenientemente en un disolvente inerte adecuado, tal 

como un alcohol inferior, una mezcla de piridina y quinolina, dimetilformamida, N-metilpirrolidinona, o tolueno, y 

opcionalmente en presencia de una base tal como, por ejemplo, metóxido sódico o carbonato de potasio. 

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b1) Los grupos desplazables adecuados incluyen halo o triflato. Los catalizadores adecuados incluyen tetraquis 

(trifenilfosfina)paladio (0), cloruro cuproso o una cantidad estequiométrica de óxido cuproso. La reacción se puede 

realizar convenientemente en un disolvente inerte adecuado, tal como un alcohol inferior, o una mezcla de piridina y 

quinolina, o N-metilpirrolidinona, o dimetilformamida, y en presencia de una base tal como, por ejemplo, metóxido 

de sodio, si se requiere, a una temperatura de 25-180ºC. 

c1) Un grupo saliente adecuado es fluoro. Una base adecuada es carbonato potásico. La reacción se puede realizar 

convenientemente a una temperatura en el intervalo de 30 hasta 200ºC, y en un disolvente tal como N,Ndimetilformamida, 

1,3-dimetil-3,4,5,6-tetrahidro-2(1H)-pirimidinona, DMSO, o etilenglicol. 

d1) Esta reacción con una amina se realiza convenientemente en presencia de un catalizador adecuado, tal como, 

por ejemplo, dicloruro de bis(trifenilfosfina)paladio o diclorobis(trifenilfosfina)paladio (II), y a una temperatura en 

el intervalo de 0ºC hasta la temperatura de reflujo, y en un disolvente tal como, por ejemplo, tetrahidrofurano, 1,3dimetil-3,4,5,6-tetrahidro-2(1H)-pirimidinona, 

dimetilsulfóxido, o usando una amina como el disolvente requerido, tal 

como, por ejemplo, tributilamina. 

e2) La reacción se puede llevar a cabo convenientemente en presencia de una base tal como, por ejemplo, piridina, 

trietilamina o carbonato de potasio, a una temperatura en el intervalo de 0 hasta 120ºC, en un disolvente adecuado tal 

como, por ejemplo, diclorometano, éter dietílico, N,N-dimetilformamida, o acetonitrilo. 

Si no están comercialmente disponibles, los materiales de partida necesarios para los procedimientos tales como 

los descritos anteriormente se pueden obtener por procedimientos que se seleccionan a partir de técnicas estándares de 

química orgánica, técnicas las cuales son análogas a la síntesis de compuestos conocidos, estructuralmente similares, 

o técnicas las cuales son análogas al procedimiento anteriormente descrito o a los procedimientos descritos en los 

ejemplos. 

Por ejemplo, se apreciará que ciertos sustituyentes aromáticos opcionales, en los compuestos de la presente invención, 

se pueden introducir mediante reacciones de sustitución aromática estándares, o se pueden generar mediante 

modificaciones de grupos funcionales convencionales, bien antes o bien inmediatamente después de los procedimientos 

mencionados anteriormente, y como tales se incluyen en el aspecto del procedimiento de la invención. Tales 

reacciones y modificaciones incluyen, por ejemplo, la introducción de un sustituyente por medio de una reacción de 

sustitución aromática, la reducción de sustituyentes, la alquilación de sustituyentes y la oxidación de sustituyentes. Los 

reactivos y las condiciones de reacción para tales procedimientos son bien conocidos en la técnica química. Ejemplos 

particulares de reacciones de sustitución aromática incluyen la introducción de un grupo nitro usando ácido nítrico 

concentrado, la introducción de un grupo acilo usando, por ejemplo, un haluro de acilo y un ácido de Lewis (tal como 

tricloruro de aluminio) en condiciones de Friedel Crafts, la introducción de un grupo alquilo usando un haluro de 

alquilo y un ácido de Lewis (tal como tricloruro de aluminio) en condiciones de Friedel Crafts, y la introducción de 

un grupo halógeno. Ejemplos particulares de modificaciones incluyen la reducción un grupo nitro a un grupo amino, 

por ejemplo, mediante hidrogenación catalítica con un catalizador de níquel, o por tratamiento con hierro en presencia 

de ácido clorhídrico y calentamiento; la oxidación de alquiltio a alquilsulfinilo o alquilsulfonilo usando, por ejemplo, 

peróxido de hidrógeno en ácido acético con calentamiento o ácido 3-cloroperbenzoico. 

Ejemplos específicos de las técnicas usadas para obtener los materiales de partida descritos anteriormente se ilustran 

pero no están limitados por los siguientes ejemplos, en los que los grupos variables son como se definen para la 

fórmula (I), excepto que se establezca de otro modo. 

1) Preparación de compuestos de fórmula (II) 

a) Los compuestos de fórmula (II), en la que A-B es -OCH 2-, -SCH 2- o -NHCH 2-, se pueden obtener tratando el 

compuesto correspondiente de fórmula (VII), en la que J es -OH, -SH, o -NH2, con un compuesto de fórmula (XXV): 

en la que Z es un grupo saliente, por ejemplo, mesilato, en presencia de una base tal como un hidruro de metal alcalino 

(por ejemplo, hidruro de sodio), en un disolvente tal como tetrahidrofurano, dimetilsulfóxido, N,N-dimetilformamida 

o 1,3-dimetil-3,4,5,6-tetrahidro-2(1H)-pirimidinona, y a una temperatura desde la temperatura ambiente hasta la de 

reflujo. 

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Un compuesto de fórmula (XXV), en la que Z es mesilato, se puede preparar haciendo reaccionar un compuesto 

de fórmula (XXV), en la que Z es OH, con cloruro de metanosulfonilo en presencia de una base tal como trietilamina, 

en un disolvente tal como diclorometano, y a una temperatura de alrededor de -78 hasta 25ºC. 

Los compuestos de fórmula (XXV), en la que Z es OH, se preparan reduciendo un compuesto de fórmula (VIII), 

en la que X es OH y R 4 es un grupo hidroxi protegido, o un compuesto de fórmula (XXVI): 

en la que E es un grupo protector de carboxi (por ejemplo, Me) y R 4 es un grupo hidroxi protegido, con un agente 

reductor adecuado, tal como hidruro de litio y aluminio, en un disolvente tal como éter dietílico o tetrahidrofurano, y 

a una temperatura de alrededor de 0 hasta alrededor de 25ºC. 

b) Un compuesto de fórmula (II), en la que A-B es -NHC(O)-, se puede obtener acoplando un compuesto de 

fórmula (VII), en la que J es -NH2, con un compuesto de fórmula (VIII), en la que X es OH y R 4 es un grupo hidroxi 

protegido, de manera análoga a la descrita para el procedimiento (g) o (h) de las preparaciones de un compuesto de 

fórmula (I) aquí anteriormente. 

Los compuestos de fórmula (VIII), en la que X es OH y R 4 es un grupo hidroxi protegido, se pueden preparar por 

procedimientos convencionales. Por ejemplo, ruptura del grupo éster de un compuesto de fórmula (XXVI), en la que 

E es un grupo protector de carboxi (por ejemplo, Me), en condiciones estándares tales como condiciones alcalinas 

suaves, por ejemplo, hidróxido de litio acuoso. 

Los compuestos de fórmula (XXVI), en la que R 4 es hidroxi protegido, se pueden preparar protegiendo un compuesto 

de fórmula (XXVI), en la que R 4 es hidroxi, por reacción con un compuesto tal como cloruro de bencilo o 

bromuro de bencilo (en presencia de una base adecuada, tal como hidruro de sodio, y opcionalmente con un catalizador, 

tal como yoduro de sodio o de amonio, para proporcionar un grupo protector de bencilo) o cualquiera de los 

agentes sililantes convencionales conocidos y usados para tal fin (por ejemplo, cloruro de 2-trimetilsililetoximetilo, 

en presencia de una base adecuada, tal como trietilamina, opcionalmente en presencia de un catalizador tal como 

N,N-dimetilaminopiridina). 

Los compuestos de fórmula (XXVI), en la que R 4 es hidroxi, se preparan esterificando un ácido de fórmula (VIII), 

en la que X es OH, mediante un procedimiento convencional de esterificación tal como reacción con un alcohol C1−6 

(por ejemplo metanol) en presencia de un catalizador ácido (por ejemplo, ácido sulfúrico). 

c) Un compuesto de fórmula (II), en la que A-B es etinileno, se puede obtener haciendo reaccionar un compuesto 

de fórmula (VII), en la que J es un grupo saliente, tal como bromo, yodo, o triflato, con un acetileno de fórmula 

(XXVII) 

en la que R 4 es hidroxi protegido, en presencia de un catalizador tal como una combinación de yoduro de cobre (I) y 

dicloruro de bis(trifenilfosfina)paladio o acetato de paladio (II). La reacción se puede realizar en un disolvente inerte, 

tal como tetrahidrofurano, benceno, o tolueno, o en un disolvente básico, tal como dietilamina o trietilamina, y a una 

temperatura en el intervalo de -20 hasta 110ºC. 

Un compuesto de fórmula (XXVII), en la que R 4 es un grupo hidroxi protegido, se puede obtener haciendo reaccio- 

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nar un compuesto de fórmula (XXVII), en la que R 4 es OH, con un reactivo de grupo protector de hidroxi convencional, 

tal como los descritos aquí anteriormente y en lo sucesivo. 

d) Un compuesto de fórmula (II), en la que A-B es trans-vinileno, se puede obtener haciendo reaccionar un compuesto 

de fórmula (XXVIII): 

en la que M es un grupo alquilmetálico, tal como un trialquilestaño (por ejemplo, tributil- o trimetilestaño) o un bisalquiloxiborano 

(por ejemplo, catecolborano), y R 4 es hidroxi protegido, con un grupo de fórmula (VII), en la que J 

es un grupo saliente, por ejemplo yoduro, bromuro o triflato, en presencia de un catalizador tal como dicloruro de bis 

(trifenilfosfina)paladio o de tetraquis(trifenilfosfina)paladio (0). La reacción se puede realizar convenientemente en 

un disolvente inerte adecuado, tal como tetrahidrofurano o dimetilformamida, a una temperatura de 0-150ºC en una 

atmósfera inerte. 

Un compuesto de fórmula (XXVIII) se puede obtener por reacción de un compuesto de fórmula (XXVII) 

i) con un agente, tal como catecolborano, para formar el compuesto vinilboránico de fórmula (XXVIII), en la que 

M es catecolborano; o 

ii) un hidruro de trialquilestaño en presencia de una cantidad catalítica de un iniciador de cadena radicálico, tal 

como, por ejemplo, aza-bis-isobutironitrilo, o usando hidruro de trialquilestaño pretratado con una base fuerte (tal 

como un alquil-litio) y cianuro de cobre (I), o usando un catalizador de metal de transición, tal como, por ejemplo, 

tetraquis(trifenilfosfina)paladio (0), para formar un compuesto de fórmula (XXVIII), en la que M es trialquilestaño. 

Estas reacciones se pueden realizar convenientemente en un disolvente inerte adecuado tal como tetrahidrofurano, 

tolueno o xileno, a una temperatura de 0-150ºC en una atmósfera inerte. 

Los compuestos de fórmula (XXVII) se pueden obtener haciendo reaccionar un compuesto de fórmula (XVI) con 

un acetiluro de metal alcalino (por ejemplo, acetiluro de litio) o un acetiluro de metal alcalino-térreo (por ejemplo, 

acetiluro de magnesio). La reacción se puede realizar en un disolvente tal como tetrahidrofurano, éter dietílico, o 1,2dimetoxietano, 

y a una temperatura de -100 hasta 25ºC. 

2) Preparación de un compuesto de fórmula (IV) 

a) Un compuesto de fórmula (IV), en la que A-B es etinileno y R 4 es OH, se puede obtener haciendo reaccionar un 

compuesto correspondiente de fórmula (XXIX): 

en la que el anillo D 5 tiene cualquiera de los valores definidos aquí anteriormente para el anillo C, pero en el cual 

el lugar de uno de los posibles sustituyentes en el anillo C está tomado por Ar(-C-O-(CH 2) 3-O-)-, con una base tal 

como un alquil-litio (por ejemplo, butil-litio), seguido de la adición de una cetona que tiene la fórmula (XVI). La 

reacción se puede realizar a una temperatura de alrededor de -100 hasta alrededor de -40ºC, y en un disolvente tal 

como tetrahidrofurano, éter dimetílico, o 1,2-dimetoxietano. 

b) un compuesto de fórmula (IV), en la que A-B es trans-vinileno, se puede obtener reduciendo un compuesto 

correspondiente de fórmula (IV), en la que A-B es etinileno, con un agente reductor adecuado tal como hidruro de litio 

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y aluminio o hidruro de bis(2-metoxietoxi)aluminio y sodio, en un disolvente tal como tetrahidrofurano. La reacción 

se puede realizar a una temperatura de alrededor de -40 hasta alrededor de 40ºC. 

c) un compuesto de fórmula (XXIX) se puede obtener tratando la acetona correspondiente con 1,3-propanodiol, en 

presencia de un catalizador ácido, tal como ácido p-toluenosulfónico (TsOH), y en un disolvente a reflujo, tal como 

tolueno, usando un aparato Dean Stark o tamices moleculares secos. 

3) Preparación del compuesto de fórmula (VI) 

a) Un compuesto de fórmula (VI), en la que G 1 es halo, tal como por ejemplo bromo o yodo, se puede obtener (1) 

tratando un compuesto correspondiente de fórmula (VI), en la que G 1 es nitro, con un agente reductor tal como cloruro 

de estaño (II), en presencia de un ácido acuoso tal como ácido acético, para obtener la amina correspondiente, seguido 

de (2) el tratamiento de la amina con una combinación de ácido nítrico y ácido sulfúrico o nitrito de terc-butilo para 

efectuar la diazotación, y después (3) tratar el compuesto diazotado con un haluro de cobre (I) correspondiente, tal 

como por ejemplo bromuro cuproso o yoduro potásico. 

b) Un compuesto de fórmula (VI), en la que G 1 es SH, se puede obtener: 

(1) acoplando un compuesto de fórmula (VI), en la que G 1 es un grupo saliente tal como halo o triflato, con 

silanotiolato de triisopropilo, en catálisis de paladio, como se describe por Arnould et al. en Tet. Let. (1996), 37 (26), 

p.4523, seguido de desprotección con fluoruro de tetrabutilamonio en un disolvente tal como tetrahidrofurano, a una 

temperatura de -78 hasta alrededor de 25ºC; o 

(2) mediante transposición de Pummerer, como se describe en Tet. Let. (1984), 25 (17), p. 1753, de un compuesto 

de fórmula (VI), en la que G 1 es CH3S(O)-, que se puede obtener a partir de un compuesto de fórmula (VI), en la que 

G 1 es un grupo saliente tal como halo o triflato, usando un acoplamiento con metanotiol catalizado con paladio, como 

se describe, por ejemplo, en Zheng et al. en J. Org. Chem. (1998), 63, p. 9606, seguido de una oxidación del sulfuro 

resultante al sulfóxido correspondiente usando, por ejemplo, hidroperóxido de terc-butilo como oxidante; o 

(3) mediante reducción de un compuesto de fórmula (VI), en la que G 1 es SO 2Cl, reduciendo el cloruro de sulfonilo 

usando un pequeño exceso de, por ejemplo, trifenilfosfina en un disolvente tal como, por ejemplo, diclorometano, en 

presencia de un catalizador tal como, por ejemplo, dimetilformamida, seguido de tratamiento ácido. 

c) un compuesto de fórmula (VI), en la que G 1 es SO2Cl, se puede obtener por tratamiento con ácido clorosulfónico 

de un compuesto de fórmula (VI), en la que G 1 es H, en condiciones estándares. 

4) Preparación de compuestos de fórmula (XII) 

Un compuesto de fórmula (XII), en la que A-B es etinileno, se puede obtener tratando un compuesto correspondiente 

de fórmula (XV), en la que Z es un grupo protector tal como, por ejemplo, trimetilsililo, con una base de tipo 

fluoruro (por ejemplo, fluoruro de tetrabutilamonio (TBAF)) y un cloruro de ácido de fórmula R 3 -CO-Cl, obteniendo 

de ese modo el compuesto deseado. 

5) Preparación de compuestos de fórmula (VII) 

Un compuesto de fórmula (VII), en la que J es halo, se puede obtener tratando un compuesto correspondiente de 

fórmula (VII), en la que J es nitro, con (1) cloruro de estaño (II) o (2) polvo de hierro y ácido clorhídrico concentrado 

en etanol al 95%, para reducir el grupo nitro y formar de ese modo la amina correspondiente; (2) la amina se puede 

tratar entonces, por ejemplo, con un nitrito (tal como nitrito de terc-butilo, o nitrito de sodio, en presencia de un ácido 

mineral), para formar la sal de diazonio correspondiente la cual, a su vez, se puede tratar con una sal de cobre (I) (tal 

como bromuro de cobre (I) o cloruro de cobre (I)) o yoduro de potasio. Las reacciones de diazotación y sustitución se 

pueden realizar en un disolvente tal como acetonitrilo, y a una temperatura de 0 hasta 25ºC. 

6) Preparación de compuestos de fórmula (XIV) 

Un compuesto de fórmula (XIV), en la que R 4 es OH, se puede obtener haciendo reaccionar una cetona correspondiente, 

que tiene la fórmula (XVI), con un acetiluro de metal alcalino (por ejemplo, acetiluro de litio) o un acetiluro 

de metal alcalinotérreo (por ejemplo, acetiluro de magnesio). La reacción se puede realizar en un disolvente tal como 

tetrahidrofurano, éter dietílico, o 1,2-dimetoxietano, y a una temperatura de alrededor de -100 hasta alrededor de 25ºC. 

7) Preparación de compuestos de fórmula (XIII) 

Un compuesto de fórmula (XIII), en la que G 2 es amino y A-B es NHCO, se puede obtener tratando un compuesto 

de fórmula (XIII), en la que G 2 es nitro, en condiciones estándares, por ejemplo mediante un agente reductor tal como 

cloruro de estaño (II) o polvo de hierro conjuntamente con ácido concentrado, o usando paladio metálico soportado en 

carbón y gas hidrógeno en un disolvente tal como un alcohol inferior (metanol o etanol) o acetato de etilo. 

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8) Preparación de compuestos de fórmula (VII) 

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i) un compuesto de fórmula (VII), en la que R 1 es orto-halo u orto-hidroxi, y J es -NH2, se puede obtener por 

tratamiento de un compuesto de fórmula (XXX): 

en la que el grupo amino está en una posición orto con respecto al grupo nitro, con (1) una combinación de ácido 

nítrico y ácido sulfúrico, o nitrito de terc-butilo, para efectuar la diazotación, y después (2) tratar el compuesto diazotado 

con un haluro de cobre (I) correspondiente, tal como, por ejemplo, bromuro o cloruro cuproso, o calentando 

en ácido sulfúrico diluido para formar el fenol correspondiente, seguido de (3) la reducción del grupo nitro (véase 8) 

ii) o 7)). Las reacciones de diazotación y sustitución se pueden realizar en un disolvente tal como acetonitrilo, y a 

una temperatura de 0-25ºC. Un compuesto de fórmula (XXX) se puede obtener, por ejemplo, según procedimientos 

similares a los descritos en J. Med. Chem. (1975) 18, 1164. 

ii) un compuesto de fórmula (VII), en la que J es -NH 2, se puede preparar reduciendo un compuesto de fórmula 

(XXXI): 

en condiciones estándares, por ejemplo mediante un agente reductor tal como cloruro de estaño (II), o polvo de hierro 

en combinación con ácido concentrado, o usando paladio metálico soportado sobre carbón y gas hidrógeno, en un 

disolvente tal como un alcohol inferior (metanol o etanol) o acetato de etilo. 

iii) un compuesto de fórmula (VII), en la que J es NH2, R 1 es -NO2, y el anillo C está sustituido con ArSO2, se 

puede obtener haciendo reaccionar un compuesto de fórmula (XXXII): 

en la que el anillo D 4 tiene cualquiera de los valores definidos aquí anteriormente para el anillo C pero en el que el lugar 

de uno de los posibles sustituyentes en el anillo C está tomado por ArSO 2, con ácido nítrico, seguido de tratamiento 

del compuesto nitrado en condiciones alcalinas suaves (es decir, empleando una base tal como hidróxido de litio) para 

romper el grupo acetato para producir la amina. 

iv) un compuesto de fórmula (VII) en la que J es -OH, se puede preparar diazotando un compuesto de fórmula 

(VII), en la que J es -NH 2, en condiciones estándar seguido del calentamiento del compuesto resultante en ácido 

sulfúrico diluido. 

v) un compuesto de fórmula (VII), en la que J es -SH, se puede preparar haciendo reaccionar un compuesto de 

fórmula (VII), en la que J es un grupo saliente (por ejemplo, fluoro o cloro), con un exceso de metanotiol en presencia 

de hidruro de sodio. 

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vi) un compuesto de fórmula (VII) en la que J es Li, se puede preparar mediante 

a) intercambio de metal por halógeno. Por ejemplo, por tratamiento de un compuesto de fórmula (VII), en la que J 

es Br o I; o con un reactivo de organolitio, tal como n-butil-litio o t-butil-litio en un disolvente tal como tetrahidrofurano 

a baja temperatura tal como -100 -50ºC. 

b) para compuestos en los que R 1 es un sustituyente metalante ortodirigente, por tratamiento de un compuesto de 

fórmula (XXIII) con una base de alquil-litio. Las reacciones de este tipo se repasan en V. Snieckus, Chem. Rev. 1990, 

90, 879-933. 

9) Resolución de compuestos de fórmula (VIII), en la que X es OH 

Si se requiere el ácido resuelto, se puede preparar por cualquiera de los métodos conocidos para la preparación de 

formas ópticamente activas (por ejemplo, por recristalización de la sal quiral {por ejemplo, documento WO 97/38124}, 

mediante resolución enzimática, mediante biotransformación, o mediante separación cromatográfica usando una fase 

estacionaria quiral). Por ejemplo, si se requiere un ácido resuelto (R)-(+), se puede preparar por el método del Esquema 

2 de la publicación de la solicitud de patente mundial nº WO 97/38124 para la preparación del ácido (S)-(-), es decir, 

usando el método clásico de resolución descrito en la publicación de solicitud de patente europea nº EP 0524781, 

también para la preparación del ácido (S)-(-), excepto que se puede usar (1S,2R)-norefedrina en lugar de (S)-(-)-1feniletilamina. 

10) Preparación de compuestos de fórmula (XV) 

Un compuesto de fórmula (XV), en la que Z es H, se puede preparar haciendo reaccionar un compuesto de fórmula 

(VII), en la que J es un grupo saliente tal como bromo, yodo o triflato, con trimetilsililacetileno en presencia de un 

catalizador tal como una combinación de dicloruro de bis(trifenilfosfina)paladio y yoduro de cobre (I) en dietilamina 

o trietilamina, seguido de tratamiento con una base (por ejemplo, carbonato de potasio) en un alcohol C 1−6 (tal como 

metanol) como el disolvente, para eliminar el grupo trimetilsililo. 

11) Preparación de compuestos de fórmula (XVII) 

Un compuesto de fórmula (XVII) se puede preparar a partir de un compuesto de fórmula (XXXIII): 

mediante reducción en condiciones estándares, por ejemplo usando un hidruro, tal como borohidruro de sodio. 

Un compuesto de fórmula (XXXIII) se puede preparar por desprotonación de un compuesto de fórmula (VII), en 

la que J es Me, con una base fuerte, por ejemplo diisopropilamiduro de litio, en un disolvente orgánico, por ejemplo 

tetrahidrofurano, a una temperatura de -78 hasta 100ºC, seguido de adición de una amida de fórmula (XXXIV): 

en la que R 19 y R 20 son cada uno independientemente alquilo C1−6, preferiblemente metilo, o, junto con los átomos a 

los que están unidos, forman un anillo de 5-7 miembros. 

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Una amida de fórmula (XXXIV) se puede preparar a partir de un ácido de fórmula (VIII), o a partir de un derivado 

reactivo del mismo, por reacción con una hidroxiamina de fórmula R 19 (R 20 O)NH en condiciones estándares, tales 

como las descritas en los procesos (g) o (h) para la preparación de un compuesto de fórmula (I) aquí anteriormente. 

12) Preparación de compuestos de fórmula (XVIII) 

Un compuesto de fórmula (XVIII) se puede preparar a partir de un diol de fórmula (XXXV): 

usando un agente deshidratante adecuado, por ejemplo bis[α,α-bis(trifluorometil)bencenometanolato]-difenilazufre. 

13) Preparación de compuestos de fórmula (XIX) 

Un compuesto de fórmula (XIX) se puede obtener tratando un compuesto de fórmula (XVI) con una sal de trimetilsulfonio 

(tal como yoduro de trimetilsulfonio) y una base (tal como un hidróxido de metal alcalino) en un disolvente 

tal como diclorometano. 

14) preparación de compuestos de fórmula (XX) 

Los compuestos de fórmula (XX) se pueden obtener mediante reacciones sintéticas bien conocidas en la técnica, 

por ejemplo: 

i) una acilación de Friedel Crafts de un compuesto de fórmula (XXIII) con cloruro de acetilo en condiciones tales 

como las descritas en (z) anterior. 

ii) mediante reacción de un compuesto de fórmula (VII), en la que J es Li con una amida de fórmula (XXXVI): 

en condiciones tales como las descritas en 8)vi)b) aquí anteriormente. 

iii) mediante oxidación de un compuesto de fórmula (XXXVII): 

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15) Preparación de compuestos de fórmula (XXI) 

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Los compuestos de fórmula (XXI) se pueden preparar a partir de compuestos de fórmula (XX) por tratamiento con 

una base, tal como diisopropilamiduro de litio o trietilamina, y un agente sililante, tal como cloruro de trimetilsililo 

en un disolvente tal como tetrahidrofurano, o triflato de trimetilsililo en un disolvente tal como diclorometano. La 

reacción se puede realizar convenientemente a una temperatura en el intervalo de -78 hasta 70ºC. 

16) Preparación de compuestos de fórmula (XXII) 

Los compuestos de fórmula (XXII) se pueden preparar a partir de un ácido de fórmula (XXXVIII): 

o un derivado reactivo del mismo, mediante reacción con una hidroxiamina de fórmula R 19 (R 20 O)NH, en condiciones 

estándares tales como las descritas en el proceso (g) o (h) para la preparación de un compuesto de fórmula (I) aquí 


Según una característica adicional de la invención, se proporciona un procedimiento para preparar un compuesto 

de fórmula (I’) usando uno cualquiera de los procesos a), f), g), h), i) o l); y después, si es necesario: 

i) convertir un compuesto de la fórmula (I’) en otro compuesto de la fórmula (I’); 


iii) formar una sal farmacéuticamente aceptable o un éster rompible in vivo. 

Se observará que muchos de los materiales de partida para los métodos sintéticos como se describen anteriormente 

están comercialmente disponibles y/o se dan a conocer ampliamente en la bibliografía científica, o se podrían obtener 

a partir de compuestos comercialmente disponibles usando adaptaciones de procedimientos dados a conocer en la 

bibliografía científica. 

También se apreciará que en algunas de las reacciones mencionadas aquí puede ser necesario/deseable proteger 

cualquiera de los grupos sensibles en los compuestos. Los casos en los que es necesaria o deseable la protección, y 

los métodos adecuados para la protección, son conocidos por los expertos en la técnica. De este modo, si los agentes 

reaccionantes incluyen grupos tales como amino, carboxi o hidroxi, puede ser deseable proteger el grupo en algunas 

de las reacciones mencionadas aquí. 

Un grupo protector adecuado para un grupo amino o alquilamino es, por ejemplo, un grupo acilo, por ejemplo 

un grupo alcanoilo tal como acetilo, un grupo alcoxicarbonilo, por ejemplo un grupo metoxicarbonilo, etoxicarbonilo 

o t-butoxicarbonilo, un grupo arilmetoxicarbonilo, por ejemplo benciloxicarbonilo, o un grupo aroilo, por ejemplo 

benzoilo. Las condiciones de desprotección para los grupos protectores anteriores variarán necesariamente con la 

elección del grupo protector. De este modo, por ejemplo, un grupo acilo, tal como un grupo alcanoilo o alcoxicarbonilo, 

o un grupo aroilo, se puede eliminar, por ejemplo, mediante hidrólisis con una base adecuada, tal como un hidróxido 

de metal alcalino, por ejemplo hidróxido de litio o de sodio. Como alternativa, un grupo acilo, tal como un grupo 

t-butoxicarbonilo, se puede eliminar, por ejemplo, por tratamiento con un ácido adecuado, tal como, por ejemplo, 

ácido clorhídrico, sulfúrico o fosfórico, o ácido trifluoroacético, y un grupo arilmetoxicarbonilo, tal como un grupo 

benciloxicarbonilo, se puede eliminar, por ejemplo, mediante hidrogenación en presencia de un catalizador, tal como 

paladio sobre carbón, o por tratamiento con un ácido de Lewis, por ejemplo, tris(trifluoroacetato) de boro. Un grupo 

protector alternativo adecuado para un grupo amino primario es, por ejemplo, un grupo ftaloilo, que se puede eliminar 

por tratamiento con una alquilamina, por ejemplo dimetilaminopropilamina, o con hidrazina. 

Un grupo protector adecuado para un grupo hidroxi es, por ejemplo, un grupo acilo, por ejemplo un grupo alcanoilo, 

tal como acetilo, un grupo aroilo, por ejemplo benzoilo, o un grupo arilmetilo, por ejemplo bencilo. Las condiciones 

de desprotección para los grupos protectores anteriores variarán necesariamente con la elección del grupo protector. 

De este modo, por ejemplo, un grupo acilo, tal como un grupo alcanoilo o un grupo aroilo, se puede eliminar, por 

ejemplo, mediante hidrólisis con una base adecuada, tal como un hidróxido de metal alcalino, por ejemplo hidróxido 

de litio o de sodio. Como alternativa, un grupo arilmetilo, tal como un grupo bencilo, se puede eliminar, por ejemplo, 

mediante hidrogenación sobre un catalizador tal como paladio sobre carbón. 

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Un grupo protector adecuado para un grupo fenol es, por ejemplo, un éter alquílico, por ejemplo metílico, un éter 

silílico, por ejemplo éter trimetilsilílico o éter t-butildimetilsilílico, un éter oxialquílico, por ejemplo éter metoximetílico 

o éter metoxietoximetílico, o un éster, por ejemplo acetato o benzoato. Las condiciones de desprotección para los 

grupos protectores anteriores variarán necesariamente con la elección del grupo protector. De este modo, por ejemplo, 

un éter alquílico se puede eliminar por tratamiento con un reactivo adecuado, tal como yodotrimetilsilano, o con un 

ácido de Lewis adecuado, tal como tribromuro de boro. Como alternativa, un éter silílico se puede eliminar mediante 

hidrólisis catalizada por ácidos o por un ion fluoruro. Como alternativa, los éteres oxialquílicos se pueden eliminar por 

tratamiento con un ácido adecuado, tal como ácido acético o ácido clorhídrico. Como alternativa, los ésteres se pueden 

eliminar mediante hidrólisis con un ácido adecuado o con una base adecuada. 

Un grupo protector adecuado para un grupo carboxi es, por ejemplo, un grupo esterificante, por ejemplo un grupo 

metilo o un grupo etilo, que se puede eliminar, por ejemplo, mediante hidrólisis con una base, tal como hidróxido 

de sodio, o, por ejemplo, un grupo t-butilo, que se puede eliminar, por ejemplo, por tratamiento con un ácido, por 

ejemplo un ácido orgánico tal como ácido trifluoroacético, o, por ejemplo, un grupo bencilo, que se puede eliminar, 

por ejemplo, mediante hidrogenación sobre un catalizador, tal como paladio sobre carbón. 

Los grupos protectores se pueden eliminar en cualquier etapa conveniente en la síntesis, usando técnicas convencionales 

bien conocidas en la técnica química. 

En los casos en los que los compuestos de fórmula (I) sean suficientemente básicos o ácidos para formar sales de 

ácidas o básicas estables, puede ser apropiada la administración del compuesto como una sal, y las sales farmacéuticamente 

aceptables se pueden obtener por métodos convencionales tales como los descritos a continuación. Ejemplos 

de sales adecuadas farmacéuticamente aceptables son sales de adición de ácidos orgánicos formadas con ácidos que 

forman un anión fisiológicamente aceptable, por ejemplo, tosilato, metanosulfonato, acetato, tartrato, citrato, succinato, 

benzoato, ascorbato, α-cetoglutarato, y α-glicerofosfato. También se pueden formar sales inorgánicas adecuadas, 

tales como sulfato, nitrato, e hidrocloruro. 

Las sales farmacéuticamente aceptables se pueden obtener usando procedimientos estándares bien conocidos en 

la técnica, por ejemplo haciendo reaccionar un compuesto suficientemente básico de fórmula (I) (o su éster) con un 

ácido adecuado, dando un anión fisiológicamente aceptable. También es posible, con la mayoría de los compuestos de 

la invención, obtener una sal correspondiente de metal alcalino (por ejemplo, sodio, potasio, o litio) o de metal alcalinotérreo 

(por ejemplo, calcio) tratando un compuesto de fórmula (I) (y, en algunos casos, el éster) con un equivalente de 

un hidróxido o alcóxido (por ejemplo, el etóxido o metóxido) de un metal alcalino o de un metal alcalino- térreo en 

un medio acuoso, seguido de técnicas de purificación convencionales. 

Los ésteres rompibles in vivo de compuestos de a invención se pueden obtener acoplándolos con un ácido carboxílico 

farmacéuticamente aceptable o con derivado activado del mismo. Por ejemplo, el acoplamiento se puede llevar 

a cabo tratando un compuesto de la fórmula (I) con un cloruro de ácido apropiado (por ejemplo, cloruro de acetilo, 

cloruro de propionilo, o cloruro de benzoilo), o con un anhídrido de ácido (por ejemplo, anhídrido acético, anhídrido 

propiónico, o anhídrido benzoico), en presencia de una base adecuada, tal como trietilamina. Los expertos en la técnica 

apreciarán que se conocen en la técnica otros ácidos carboxílicos adecuados (incluyendo sus derivados activados) 

para la formación de ésteres rompibles in vivo, y aquéllos también están destinados a ser incluidos en el alcance de la 

invención. También se pueden emplear de forma útil catalizadores tales como 4-dimetilaminopiridina. 

Muchos de los intermedios definidos aquí son nuevos, y se proporcionan como una característica adicional de la 

invención. 

La identificación de compuestos que elevan la actividad de PDH es el objeto de la presente invención. Estas 

propiedades se pueden determinar, por ejemplo, usando uno o más de los procedimientos explicados a continuación: 

(a) Elevación in vitro de la actividad de PDH 

Este ensayo determina la capacidad de un compuesto de ensayo para elevar la actividad de PDH. El ADNc, que 

codifica PDH quinasa, se puede obtener mediante Reacción en Cadena de Polimerasa (PCR), y clonado subsiguiente. 

Éste se puede expresar en un sistema de expresión adecuado para obtener un polipéptido con actividad de PDH quinasa. 

Por ejemplo, se encontró que PDHquinasaII de rata (rPDHKII), obtenida por expresión de proteína recombinante en 

Escherichia coli (E. coli), desarrolla actividad de PDH quinasa. 

En el caso de rPDHKII (número de acceso Genbank U10357), se aisló mediante PCR un fragmento de 1,3kb que 

codifica la proteína, a partir de ADNc de hígado de rata, y se clonó en un vector (por ejemplo, pQE32 - Quiagen 

Ltd.). El constructo recombinante se transformó en E. coli (por ejemplo, M15pRep4 - Quiagen Ltd.). Los clones 

recombinantes se identificaron, se aisló ADN plásmido, y se sometió a un análisis de secuencia de ADN. Para el 

trabajo de expresión se seleccionó un clon, que tuvo la secuencia de ácidos nucleicos esperada. Los detalles de los 

métodos para el ensamblaje de moléculas de ADN recombinante, y la expresión de proteínas recombinantes en los 

sistemas bacterianos, se puede encontrar en textos estándares, por ejemplo Sambrook et al, 1989, Molecular Cloning 

- A Laboratory Manual, 2ª edición, Cold Spring Harbour Laboratory Press. Se pueden clonar y expresar de manera 

similar otras PDH quinasas conocidas para uso en ensayos. 

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Para la expresión de la actividad de rPDHKII, se transformaron células de la cepa M15pRep4 de E. coli con el 

vector pQE32 que contiene ADNc de rPDHKII. Este vector incorpora un marcador 6-His sobre la proteína, en su 

término N. Se hicieron crecer E. coli hasta una densidad óptica de 0,6 (600 nm), y se indujo la expresión de proteínas 

por adición de 10 µM de isopropiltio-β-galactosidasa. Las células se hicieron crecer durante 18 horas a 18ºC, y se 

cosecharon por centrifugación. La pasta de células resuspendidas se lisó por homogeneización, y el material insoluble 

se eliminó por centrifugación a 24000 x g durante 1 hora. Se eliminó del sobrenadante la proteína marcada con 6- 

His, usando una resina de ácido nitrilotriacético quelante de níquel (Ni-NTA: Quiagen Ltd.), matriz (Quiagen) la cual 

se lavó con 20 mM de tris(hidroximetil)aminometano-cloruro de hidrógeno, 20 mM de imidazol, cloruro de sodio 

0,5 M, pH 8,0, antes de la elución de la proteína unida usando un tampón que contiene 20 mM de tris(hidroximetil) 

aminometano-cloruro de hidrógeno, 200 mM de imidazol, cloruro de sodio 0,15 M, pH 8,0. Las fracciones eluídas 

que contenían la proteína 6-His se reunieron y se almacenaron en alícuotas a -80ºC en 10% de glicerol. 

Cada nuevo lote de lote madre de enzima se valoró en un ensayo para determinar una concentración que dé aproximadamente 

una inhibición de 90% de PDH en las condiciones del ensayo. Para un lote típico, el lote madre de enzima 

se diluyó hasta 7,5 µg/ml. 

Para el ensayo de la actividad de nuevos compuestos, se diluyeron los compuestos con 10% de DMSO, y se transfirieron 

10 µl a pocillos individuales de placas de ensayo de 96 pocillos. Los pocillos de control contenían 20 µl de 

DMSO al 10%, en lugar de compuesto. Se incubaron 40 µl de tampón que contiene 50 mM de tampón de fosfato de 

potasio, pH 7,0, 10 mM de ácido etilenglicol-bis(β-aminoetiléter)-N,N,N,N-tetraacético (EGTA), 1 mM de benzamidina, 

1 mM de fluoruro de fenilmetilsulfonilo (PMSF), 0,3 mM de tosil-L-lisina-clorometilcetona (TLCK), 2 mM de 

ditiotreitol (DTT), rPDHKII recombinante y los compuestos, en presencia de PDH quinasa a temperatura ambiente 

durante 45 minutos. A fin de determinar la velocidad máxima de la reacción de PDH, se incluyó una segunda serie de 

pocillos de control que contienen DMSO al 10% en lugar de compuesto, y que omiten rPDHKII. Entonces se inició 

la actividad de PDH quinasa por adición de 5 µM de ATP, 2 mM de cloruro de magnesio y 0,04 U/ml de PDH (PDH 

de corazón porcino, Sigma P7032), en un volumen total de 50 µl, y las placas se incubaron a temperatura ambiente 

durante 45 minutos adicionales. Entonces se determinó la actividad residual de la PDH por adición de sustratos (2,5 

mM de coenzima A, 2,5 mM de pirofosfato de tiamina (cocarboxilasa), 2,5mM de piruvato de sodio, 6mM de NAD, 

en un volumen total de 80 µl), y las placas se incubaron durante 90 minutos a temperatura ambiente. Se estableció 

la producción de NAD reducida (NADH) midiendo la densidad óptica a 340 nm y usando un espectrofotómetro de 

lectura de placas. Se determinó de forma habitual la ED 50 para el compuesto de ensayo, usando resultados a partir de 

12 concentraciones del compuesto. 

(b) Elevación in vitro de la actividad del PDH en células primarias adecuadas 

Este ensayo determina la capacidad de los compuestos para estimular la oxidación de piruvato en hepatocitos de 

rata primarios. 

Los hepatocitos se aislaron mediante el procedimiento de digestión con colagenasa de dos etapas, descrito por 

Seglen (Methods Cell Biol. (1976) 13, 29-33), y se colocaron en placas de cultivo de 6 pocillos (Falcon Primaria) a 

600000 células viables por pocillo en Medio de Eagles Modificado de Dulbecco (DMEM, Gibco BRL), que contiene 

10% de suero fetal de ternera (FCS), 10% de penicilina/estreptomicina (Gibco BRL) y 10% de aminoácidos no esenciales 

(NEAA, Gibco BRL). Después de 4 horas de incubación a 37ºC en 5% de CO2, el medio se sustituyó con Medio 

Esencial Mínimo (MEM, Gibco BRL) que contiene NEAA y penicilina/estreptomicina como anteriormente, además 

de 10 nM de dexametasona y 10 nM de insulina. 

Al siguiente día, las células se lavaron con disolución salina tamponada con fosfato (PBS), y el medio se sustituyó 

por 1 ml de disolución de Krebs tamponada con HEPES (25 mM de HEPES, 0,15 M de cloruro sódico, 25 mM de 

hidrogenocarbonato de sodio, 5 mM de cloruro potásico, 2 mM de cloruro cálcico, 1 mM de sulfato de magnesio, 1 

mM de dihidrogenofosfato de potasio), que contiene el compuesto a ensayar a la concentración requerida, en DMSO 

al 0,1%. Los pocillos de control contenían DMSO al 0,1% solamente, y se determinó una respuesta máxima usando 

un tratamiento con 10 µM de un compuesto activo conocido. Después de un periodo de preincubación de 40 minutos 

a 37ºC en 5% de CO 2, las células se pulsaron con piruvato sódico hasta una concentración final de 0,5 mM (que 

contiene 1- 14 C-piruvato de sodio (producto CFA85 de Amersham) 0,18 Ci/mmol), durante 12 minutos. Entonces se 

retiró el medio y se transfirió a un tubo que se cerró inmediatamente con un tapón que contiene un pocillo en el centro 

suspendido. El absorbente en el pocillo del centro se saturó con feniletilamina al 50%, y CO2 en el medio liberado por 

la adición de 0,2 µl de ácido perclórico (PCA) al 60% (p/v). El 14 CO 2 liberado, atrapado en el absorbente, se determinó 

mediante recuento por centelleo de líquidos. Se determinó de forma habitual la ED 50 para el compuesto de ensayo, 

usando resultados a partir de 7 concentraciones del compuesto. 

(c) Elevación in vivo de la actividad de PDH 

La capacidad de los compuestos para aumentar la actividad de PDH en los tejidos pertinentes de ratas se puede 

medir usando el ensayo descrito a continuación. Típicamente, el aumento en la proporción de PDH en su forma 

activa no fosforilada se puede detectar en el tejido del músculo, cardíaco, hepático y adiposo después de una única 

administración de un compuesto activo. Es de esperar que conduzca a una disminución de la glucosa en sangre después 

de la administración repetida del compuesto. Por ejemplo, una administración única de DCA, un compuesto que se 

sabe que activa PDH por inhibición de PDH quinasa (Whitehouse, Cooper y Randle (1974) Biochem. J. 141, 761- 

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774), en una cantidad de 150 mg/kg, intraperitonealmente, aumentó la proporción de PDH en su forma activa (Vary 

et al. (1988) Circ. Shock 24, 3-18), y después de la administración repetida dio como resultado una disminución 

significativa de la glucosa en plasma (Evans y Stacpoole (1982) Biochem. Pharmacol. 31, 1295-1300). 

Se trataron grupos de ratas (intervalo de peso de 140-180 g) con única dosis o con dosis múltiples del compuesto de 

interés, mediante cebado oral en un vehículo apropiado. Un grupo de control de ratas se trató solamente con vehículo. 

A un tiempo fijo después de la administración final del compuesto, los animales se anestesiaron terminalmente, los 

tejidos se retiraron y se congelaron en nitrógeno líquido. Para la determinación de la actividad de PDH, se disgregaron 

muestras de músculo en nitrógeno líquido antes de la homogenización, mediante un estallido de 30 segundos en un 

homogeneizador Polytron, en 4 volúmenes de un tampón que contiene 40 mM de fosfato de potasio, pH 7,0, 5 mM 

de EDTA, 2 mM de DTT, 1% de Triton X-100, 10 mM de piruvato sódico, 10 µM de cloruro de fenilmetilsulfonilo 

(PMSF) y 2 µg/ml de cada una de leupeptina, pepstaína A y aprotinina. Los extractos se centrifugaron antes del ensayo. 

Una porción del extracto se trató con PDH fosfatasa, preparada a partir de corazón de cerdo por el método de Siess y 

Wieland (Eur. J. Biochem (1972) 26, 96): 20 µl de extracto, 40 µl de fosfatasa (dilución 1:20), en un volumen final de 

125 µl que contiene 25 mM de cloruro de magnesio, 1 mM de cloruro de calcio. La actividad de la muestra no tratada 

se compara con la actividad del extracto desfosforilado así preparado. La actividad de PDH se analiza por el método 

de Stansbie et al., (Biochem. J. (1976) 154, 225). Se incubaron 50 µl de extracto con 0,75 mM de NAD, 0,2 mM de 

CoA, 1,5 mM de pirofosfato de tiamina (TPP) y 1,5 mM de piruvato sódico en presencia de 20 µg/ml de ácido p(paminofenilazo)benceno-sulfónico 

(AABS) y 50 mU/ml de arilamina transferasa (AAT) en un tampón que contiene 100 

mM de tris(hidroximetil)-aminometano, 0,5 mM de EDTA, 50 mM de fluoruro de sodio, 5 mM de 2-mercaptoetanol y 

1 mM de cloruro de magnesio, pH 7,8. La AAT se prepara a partir de hígados de pichón por el método de Tabor et al. 

(J. Biol. Chem. (1953) 204, 127). La velocidad de formación de acetil CoA se determina por la velocidad de reducción 

de AABS que se indica por una disminución de la densidad óptica a 460 nm. 

Se prepararon muestras hepáticas por un método esencialmente similar, excepto que se excluye piruvato de sodio 

del tampón de extracción, y se añade a la incubación con fosfatasa hasta una concentración final de 5 mM. 

El tratamiento de un animal con un compuesto activo da como resultado un aumento en la actividad del complejo 

de PDH en tejidos. Esto se indica por un aumento en la cantidad de PDH activa (determinada por la actividad de 

extracto no tratado como un porcentaje de la actividad total de PDH en el mismo extracto después del tratamiento con 

fosfatasa). 

Según un aspecto adicional de la invención, se proporciona una composición farmacéutica que comprende un 

compuesto de la fórmula (I), como se define aquí anteriormente, o una sal farmacéuticamente aceptable o un éster 

hidrolizable in vivo del mismo, en asociación con un excipiente o vehículo farmacéuticamente aceptable. 

Según un aspecto adicional de la invención, se proporciona una composición farmacéutica que comprende un 

compuesto de la fórmula (I’), como se define aquí anteriormente, o una sal farmacéuticamente aceptable o un éster 

hidrolizable in vivo del mismo, en asociación con un excipiente o vehículo farmacéuticamente aceptable. 

La composición puede estar en una forma adecuada para administración oral, por ejemplo como un comprimido o 

cápsula, para inyección parenteral (incluyendo intravenosa, subcutánea, intramuscular, intravascular o por infusión), 

por ejemplo como una disolución estéril, suspensión o emulsión, para administración tópica, por ejemplo como un 

ungüento o crema, o para administración rectal, por ejemplo como un supositorio. En general, las composiciones 

anteriores se pueden preparar de manera convencional usando excipientes convencionales. 

Las composiciones de la presente invención se presentan ventajosamente en forma de dosificación unitaria. El 

compuesto se administrará normalmente a un animal de sangre caliente a una dosis unitaria dentro del intervalo de 5- 

5000 mg por metro cuadrado de superficie corporal del animal, es decir, aproximadamente 0,1-100 mg/kg. Se prevé 

una dosis unitaria en el intervalo de, por ejemplo, 1-100 mg/kg, preferiblemente 1-50 mg/kg, y esto normalmente 

proporciona una dosis terapéuticamente eficaz. Una forma de dosificación unitaria, tal como un comprimido o cápsula, 

habitualmente contendrá, por ejemplo, 1-250 mg de ingrediente activo. 

Según un aspecto adicional de la presente invención, se proporciona un compuesto de la fórmula (I), o una sal 

farmacéuticamente aceptable del mismo, como se define anteriormente aquí, como se define aquí anteriormente, para 

uso en un método de tratamiento del cuerpo humano o animal mediante terapia. 

Según un aspecto adicional de la presente invención, se proporciona un compuesto de la fórmula (I’), o una sal 

farmacéuticamente aceptable del mismo, como se define anteriormente aquí, como se define aquí anteriormente, para 

uso en un método de tratamiento del cuerpo humano o animal mediante terapia. 

Se ha encontrado que los compuestos de la presente invención elevan la actividad de PDH, y por lo tanto son de 

interés por sus efectos reductores de la glucosa en sangre. 

Una característica adicional de la presente invención es un compuesto de fórmula (I), o una sal farmacéuticamente 

aceptable del mismo, para uso como un medicamento, convenientemente un compuesto de fórmula (I), o una sal 

farmacéuticamente aceptable del mismo, para uso como un medicamento para producir una elevación de la actividad 

de PDH en un animal de sangre caliente, tal como un ser humano. 

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Una característica adicional de la presente invención es un compuesto de fórmula (I’), o una sal farmacéuticamente 

aceptable del mismo, para uso como un medicamento, convenientemente un compuesto de fórmula (I’), o una sal 

farmacéuticamente aceptable del mismo, para uso como un medicamento para producir una elevación de la actividad 

de PDH en un animal de sangre caliente, tal como un ser humano. 

De este modo, según un aspecto adicional de la invención, se proporciona el uso de un compuesto de la fórmula 

(I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la fabricación de un medicamento para uso en la producción 

de una elevación de la actividad de PDH en un animal de sangre caliente, tal como un ser humano. 

De este modo, según un aspecto adicional de la invención, se proporciona el uso de un compuesto de la fórmula 

(I’), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la fabricación de un medicamento para uso en la producción 

de una elevación de la actividad de PDH en un animal de sangre caliente, tal como un ser humano. 

Según una característica adicional de la invención, se proporciona un método para producir una elevación de la 

actividad de PDH en un animal de sangre caliente, tal como un ser humano, que necesite de tal tratamiento, que comprende 

administrar a dicho animal una cantidad eficaz de un compuesto de fórmula (I), o una sal farmacéuticamente 

aceptable del mismo, como se define aquí anteriormente. 

Como se ha señalado anteriormente, el tamaño de la dosis requerida para el tratamiento terapéutico o profiláctico 

de un estado mórbido particular necesariamente variará dependiendo del hospedante tratado, de la vía de administración 

y de la gravedad de la enfermedad a tratar. Preferiblemente se emplea una dosis diaria en el intervalo de 1-50 

mg/kg. Sin embargo, la dosis diaria necesariamente variará dependiendo del hospedante tratado, de la vía particular 

de administración, y de la gravedad de la enfermedad a tratar. En consecuencia, la dosis óptima se puede determinar 

por el médico que trate a cualquier paciente particular. 

La elevación de la actividad de PDH descrita aquí se puede aplicar como una terapia única o puede implicar, 

además del objeto de la presente invención, una o más sustancias y/o tratamientos adicionales. Tal tratamiento conjunto 

se puede lograr por medio de la administración simultánea, secuencial o separada de los componentes individuales del 

tratamiento. Por ejemplo, en el tratamiento de diabetes mellitus, la quimioterapia puede incluir las siguientes categorías 

principales de tratamiento: 

i) insulina; 

ii) agentes secretores de insulina diseñados para estimular la secreción de insulina (por ejemplo, glibenclamida, 

tolbutamida, y otras sulfonilureas); 

iii) agentes hipoglicémicos orales, tales como metformina, tiazolidindionas; 

iv) agentes diseñados para reducir la absorción de glucosa a partir del intestino (por ejemplo, acarbosa); 

v) agentes diseñados para tratar complicaciones de hiperglicemia prolongada; 

vi) otros agentes usados para tratar acidemia láctica; 

vii) inhibidores de la oxidación de ácidos grasos; 

viii) agentes reductores de lípidos; 

ix) agentes usados para tratar enfermedad coronaria y enfermedad vascular periférica, tales como aspirina, pentoxifilina, 

cilostazol; y/o 

x) tiamina. 

Como se señala anteriormente, los compuestos definidos en la presente invención son de interés por su capacidad 

para elevar la actividad de PDH. Tales compuestos de la invención pueden ser útiles, por lo tanto, en un intervalo de 

estados mórbidos que incluyen diabetes mellitus, enfermedad vascular periférica (incluyendo claudicación intermitente), 

insuficiencia cardíaca y ciertas miopatías cardiacas, isquemia de miocardio, isquemia cerebral y reperfusión, 

debilidad muscular, hiperlipidemias, enfermedad de Alzheimer y/o aterosclerosis. 

Además de su uso en medicina terapéutica, los compuestos de fórmula (I), y sus sales farmacéuticamente aceptables, 

también son útiles como herramientas farmacológicas en el desarrollo y estandarización de sistemas de ensayo 

in vitro e in vivo para la evaluación de los efectos de elevadores de la actividad de PDH en animales de laboratorio, 

tales como gatos, perros, conejos, monos, ratas y ratones, como parte de la investigación de nuevos agentes 

terapéuticos. 

Se entenderá que, cuando el término “éter” se use en cualquier parte en esta memoria descriptiva, se refiere a éter 

dietílico. 

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La invención se ilustrará ahora mediante los siguientes ejemplos no limitantes, en los que, excepto que se establezca 

de otro modo: 

(i) las temperaturas se dan en grados Celsius (ºC); las operaciones se llevaron a cabo a temperatura ambiente, esto 

es, a una temperatura en el intervalo de 18-25ºC, y en una atmósfera de un gas inerte, tal como argón; 

(ii) las disoluciones orgánicas se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro; la evaporación del disolvente se llevó 

a cabo usando un evaporador giratorio a presión reducida (600-4000 Pascales) con una temperatura del baño de hasta 

60ºC; 

(iii) cromatografía significa cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice; la cromatografía de capa fina (TLC) 

se llevó a cabo en placas de gel de sílice; cuando se cita una columna Mega Bond Elut de sílice, esto significa una 

columna que contiene 10 g o 20 g de sílice de tamaño de partículas de 40 micrómetros, estando la sílice contenida en un 

jeringuilla desechable de 60 ml y soportada por un disco poroso, obtenida a partir de Varian, Harbor City, California, 

USA con el nombre “Mega Bond Elut SI”; “Mega Bond Elut” es una marca; 

(iv) cuando se cita una columna Chem Elut, esto significa un cartucho de extracción “Hydromatrix” para adsorción 

de material acuoso, es decir, un tubo de polipropileno que contiene un grado especial de tierra de diatomeas inerte 

calcinada, de pureza elevada, pre-tamponada a pH 4,5 ó 9,0, que incorpora un material filtrante de separación de fases, 

usado según las instrucciones de los fabricantes, obtenido de Varian, Harbor City, California, USA con el nombre de 

“Extube, Chem Elut”; “Extube” es una marca registrada de Internacional Sorbent Technology Limited; 

(v) cuando se cita una columna ISOLUTE, esto significa un cartucho de extracción de “intercambio iónico” para 

adsorción de material básico o ácido, es decir, un tubo de polipropileno que contiene un grado especial de sorbente 

de intercambio iónico, de elevada pureza, de superficie hasta pH ∼7, que incorpora un material filtrante de separación 

de fases, usado según las instrucciones de los fabricantes, obtenido de Varian, Harbor City, California, USA con el 

nombre de “Extube, Chem Elut, ISOLUTE”; “Extube” es una marca registrada de Internacional Sorbent Technology 

Limited; 

(vi) en general, el transcurso de las reacciones fue seguido por TLC, y los tiempos de reacción se dan sólo para 

ilustración; 

(vii) los puntos de fusión están sin corregir, y (desc) indica descomposición; los puntos de fusión dados son los 

obtenidos para los materiales preparados como se describe; el polimorfismo puede dar como resultado el aislamiento 

de materiales con puntos de fusión que difieren en algunas preparaciones; 

(viii) los productos finales tuvieron unos espectros de resonancia magnética nuclear (RMN) protónica y/o datos 

espectrales de masa satisfactorios; 

(ix) los rendimientos se dan sólo para ilustración y no son necesariamente los que se pueden obtener mediante el 

desarrollo diligente del procedimiento; las preparaciones se repitieron si se requería más material; 

(x) cuando se dan, los datos de RMN están en forma de valores delta para los protones principales de diagnóstico, 

dados en partes por millón (ppm) con relación a tetrametilsilano (TMS) como patrón interno, determinados a 300 

MHz usando dimetilsulfóxido perdeuterado (DMSO-δ 6) como disolvente, excepto que se indique de otro modo; otros 

disolventes (cuando se indican en el texto) incluyen cloroformo deuterado, CDCl3, y ácido acético deuterado, AcOHδ4; 

las constantes de acoplamiento (J) se dan en Hz; Ar designa un protón aromático cuando se realiza tal asignación; 

(xi) los símbolos químicos tienen sus significados habituales; se usan unidades y símbolos del SI; 

(xii) las presiones reducidas se dan en presiones absolutas en Pascales (Pa); las presiones elevadas se dan en 

presiones monométicas en bares; 

(xiii) las relaciones de disolventes se dan en términos de volumen:volumen (v/v); 

(xiv) los espectros de masas (MS) se llevaron a cabo con una energía electrónica de 70 electrón-voltios en el 

modo de ionización química (CI), usando una sonda de exposición directa; cuando se indica, la ionización se efectuó 

mediante impacto electrónico (EI), bombardeo con átomos rápidos (FAB) o pulverización electrónica (ESP); se dan 

los valores para m/z; generalmente, sólo se dan iones que indican la masa progenitora y, excepto que se indique de 

otro modo, el valor indicado es (M-H) − ; 

(xv) Oxone es una marca de E.I. du Pont de Nemours & Co., Inc., y se refiere a peroximonosulfato de potasio; 

(xvi) se usan las siguientes abreviaturas: 

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EA Análisis elemental; 

DMF N,N-dimetilformamida; 

DMA N,N-dimetilacetamida; 

TFA Ácido trifluoroacético; 

NMP N-metilpirrolidin-2-ona; 

SM Material de partida; 

DCM Diclorometano; y 

THF Tetrahidrofurano; y 

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(xvii) los Métodos de HPLC citados en el texto son los siguientes: 

Métodos a y b 

Método de LC/MS: 

Modelo de la máquina: HP1100 

Columna: 4,6 mm x 10 cm Hichrom RPB 100A 

Longitud de onda: 254 nm 

Inyección: 10 µl 

Caudal: 1 ml/minuto 

Disolvente A: ácido fórmico al 0,1%/agua 

Disolvente B: ácido fórmico al 0,1%/acetonitrilo 

Método c 

Gradiente de disolvente para el método a 

Tiempo/minutos % de A % de B 

0,00 95 5 

1,50 95 5 

7,50 5 95 

9,00 5 95 

Gradiente de disolvente para el método b 

Tiempo/minutos % de A % de B 

0,00 95 5 

1,50 95 5 

11,50 5 95 

13,50 5 95 

Columna: 7,5 mm x 25 cm -Dynamax 60A C18 83-201-C 


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Método d 

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Gradiente de disolvente para el método c 

Tiempo/minutos % de MeCN en agua + TFA al 0,1% 

0,00 10 

2 10 

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Columna: 4,5 mm x 10 cm HIRPB 


Gradiente de disolvente: 50-70% de MeOH en agua + TFA al 0,1%, a lo largo de 10 minutos 

(xviii) cuando se da la estereoquímica (R) o (S) al comienzo del nombre, excepto que se clarifique adicionalmente, 

se entenderá que la estereoquímica indicada se refiere al centro de A-B-C*(R 2 )(R 3 )(R 4 ) según se representa en la 

fórmula (I). 

Ejemplo 1 

(R)-N-[2-Cloro-4-(2-metilsulfanilfenilsulfonil)fenil]-2-hidroxi-2-metil-3,3,3-trifluoropropanamida 

Se añadió metanotiolato de sodio (49,5 mg) a una disolución de (R)-N-[2-cloro-4-(2-fluorofenilsulfonil)fenil]-2hidroxi-2-metil-3,3,3-trifluoropropanamida 

(Método 63) (0,15 g) en NMP (1,5 ml) y la mezcla se calentó a 120ºC 

durante 18 horas y después se enfrió. Se añadió disolución acuosa saturada de cloruro amónico (15 ml), y la mezcla se 

extrajo con acetato de etilo (2 x 50 ml). Los extractos orgánicos se combinaron, se lavaron con salmuera y se secaron. 

El material volátil se eliminó por evaporación, y el residuo se purificó mediante cromatografía en una columna Mega 

Bond Elut con gel de sílice, eluyendo con 0-20% de acetato de etilo/hexano, para dar el compuesto del título (0,10 g) 

como un sólido. NMR: (CDCl3): 1,75 (s, 3H), 2,4 (s, 3H), 3,6 (brs, 1H), 7,3 (t, 1H), 7,35 (t, 1H), 7,55 (m, 1H), 7,9 

(dd, 1H), 8,05 (d, 1H), 8,25 (dd, 1H), 8,6 (d, 1H), 9,25 (brs, 1H); MS (ESP − ): 452. 

Ejemplos 2-12 

Los siguientes compuestos se prepararon siguiendo el procedimiento del Ejemplo 1 y usando los materiales de 

partida apropiados. 

(Tabla pasa a página siguiente) 

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Ejemplo 13 

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(R)-N-{2-Cloro-4-[2-(metilsulfinil)fenilsulfonil]fenil}-2-hidroxi-2-metil-3,3,3-trifluoropropanamida 

Se añadió ácido m-cloroperoxibenzoico (50%, 0,293 g) a una disolución de (R)-N-[2-cloro-4-(2-metilsulfanilfenilsulfonil)fenil]-2-hidroxi-2-metil-3,3,3-trifluoropropanamida 

(Ejemplo 1) (0,384 g) en DCM (40 ml). La mezcla se 

agitó a temperatura ambiente durante 6 horas, después se lavó con disolución acuosa saturada de hidrogenocarbonato 

de sodio (3 x 100 ml), con agua (100 ml) y salmuera, y entonces se secó. El material volátil se eliminó por evaporación, 

y el residuo se purificó mediante cromatografía en una columna Mega Bond Elut con gel de sílice, eluyendo con 

50-70% de acetato de etilo/hexano, para dar el compuesto del título (0,26 g) como un sólido. P.f. 118-120ºC; NMR 

(CDCl3): 1,70 (s, 3H), 3,0 (m, 3H), 4,85 (brs, 1H), 7,75 (t, 1H), 7,85 (m, 2H), 8,0 (m, 1H), 8,15 (d, 1H), 8,3 (d, 1H), 

8,65 (dd, 1H), 9,40 (brs, 1H); MS(ESP − ): 468; EA: encontrado: C, 44,3; H, 3,7; N, 2,6%; C17H15ClF3NO5S2 0,125 

C 4H 8O 2·0,3 C 4H 10O requiere: C, 44,64; H, 3,81; N, 2,78%. 

Ejemplos 14-15 



48

5 

10 

15 

20 

25 

30 

35 

40 

45 

50 

55 

60 

65 

Ejemplo 16 

ES 2 217 754 T3 

(R)-N-[2-Cloro-4-(2-mesilfenilsulfonil)fenil]-2-hidroxi-2-metil-3,3,3-trifluoropropanamida 

Se añadió ácido m-cloroperoxibenzoico (50%, 2,39 g) a una disolución de (R)-N-[2-cloro-4-(2-metilsulfanilfenilsulfonil)fenil]-2-hidroxi-2-metil- 

3,3,3-trifluoropropanamida (Ejemplo 1) (1,3 g) en DCM (100 ml), y la mezcla se 

agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. Se añadió una porción adicional de ácido m-cloroperoxibenzoico (0,82 

g), y la mezcla se agitó durante 24 horas, y entonces se lavó con disolución acuosa saturada de hidrogenocarbonato 

de sodio (3 x 70 ml), agua (50 ml) y salmuera, y entonces se secó. El material volátil se eliminó por evaporación, y 

el residuo se purificó mediante cromatografía ultrarrápida, eluyendo con 50% de acetato de etilo/hexano, para dar el 

compuesto del título (0,606 g) como un sólido. P.f. 114-116ºC; NMR (CDCl3): 1,75(s, 3H), 3,45(s, 3H), 3,65(brs, 1H), 

7,8-7,95(m, 3H), 8,10(d, 1H), 8,35(dd, 1H), 8,55(dd, 1H), 8,60(d, 1H) 9,30(brs, 1H); MS(ESP − ): 484; EA: encontrado: 

C, 42,3; H, 3,3; N, 2,6%; C 17H 15ClF 3NO 6S 2 requiere: C, 42,02; H, 3,11; N, 2,88%. 




49

5 

10 

15 

20 

25 

30 

35 

40 

45 

50 

55 

60 

65 

ES 2 217 754 T3 

50

5 

10 

15 

20 

25 

30 

35 

40 

45 

50 

55 

60 

65 

ES 2 217 754 T3 

51

5 

10 

15 

20 

25 

30 

35 

40 

45 

50 

55 

60 

65 

ES 2 217 754 T3 

52

5 

10 

15 

20 

25 

30 

35 

40 

45 

50 

55 

60 

65 

ES 2 217 754 T3 

53

5 

10 

15 

20 

25 

30 

35 

40 

45 

50 

55 

60 

65 

ES 2 217 754 T3 

54

5 

10 

15 

20 

25 

30 

35 

40 

45 

50 

55 

60 

65 

ES 2 217 754 T3 

55

5 

10 

15 

20 

25 

30 

35 

40 

45 

50 

55 

60 

65 

Ejemplo 54 

ES 2 217 754 T3 

(R)-N-{2-Cloro-4-[2-(2-hidroxietilamino)fenilsulfonil]-fenil}-2-hidroxi-2-metil-3,3,3-trifluoropropanamida 

Se añadió etanolamina (0,014 ml) a una disolución de (R)-N-[2-cloro-4-(2-fluorofenilsulfonil)fenil]-2-hidroxi-2metil-3,3,3- 

trifluoropropanamida (Método 63) (0,10 g) en NMP (1,5 ml), y la disolución se calentó a 120ºC durante 

18 horas y entonces se enfrió. Se añadió disolución acuosa saturada de cloruro amónico (10 ml), y la mezcla se extrajo 

con acetato de etilo (2 x 20 ml). Los extractos orgánicos se combinaron, se lavaron con salmuera y se secaron. El 

material volátil se eliminó por evaporación, y el residuo se purificó mediante cromatografía en una columna Mega 

Bond Elut con gel de sílice, eluyendo con 0-50% de acetato de etilo/hexano, para dar el compuesto del título (0,074 

g) como un sólido. P.f. 68-70ºC; NMR (CDCl 3): 1,75(s, 3H), 3,3(q, 2H), 3,90(m, 2H), 3,95(brs, 1H), 6,50(brt, 1H), 

6,70(d, 1H), 6,80(m, 1H), 7,4(m, 1H), 7,85(m, 2H), 8,00(d, 1H), 8,55(d, 1H), 9,25(brs, 1H); MS(ESP − ): 465; EA: 

encontrado: C, 46,6; H, 4,0; N, 5,8%; C18H18ClF3N2O5S requiere: C, 46,31; H, 3,89; N, 6,00%. 

56

5 

10 

15 

20 

25 

30 

35 

40 

45 

50 

55 

60 

65 


ES 2 217 754 T3 



57

5 

10 

15 

20 

25 

30 

35 

40 

45 

50 

55 

60 

65 

ES 2 217 754 T3 

58

5 

10 

15 

20 

25 

30 

35 

40 

45 

50 

55 

60 

65 

ES 2 217 754 T3 

59

5 

10 

15 

20 

25 

30 

35 

40 

45 

50 

55 

60 

65 

ES 2 217 754 T3 

60

5 

10 

15 

20 

25 

30 

35 

40 

45 

50 

55 

60 

65 

ES 2 217 754 T3 

61

5 

10 

15 

20 

25 

30 

35 

40 

45 

50 

55 

60 

65 

ES 2 217 754 T3 

62

5 

10 

15 

20 

25 

30 

35 

40 

45 

50 

55 

60 

65 

ES 2 217 754 T3 

63

5 

10 

15 

20 

25 

30 

35 

40 

45 

50 

55 

60 

65 

Ejemplo 86 

ES 2 217 754 T3 

(R)-N-{2-Cloro-4-[4-(metilsulfinil)fenilsulfonil]fenil}-2-hidroxi-2-metil-3,3,3-trifluoropropanamida 

Se añadió hidroperóxido de t-butilo (0,36 ml) de una disolución 3 M en tolueno) a una disolución de (R)-N- 

{2-cloro-4-(4-metilsulfanil)fenilsulfonil]fenil}-2-hidroxi-2-metil-3,3,3-trifluoropropanamida (Ejemplo 2) (0,247 g) y 

ácido d-10-canfosulfónico (0,012 g) en cloroformo (5 ml), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 64 

horas. La mezcla de reacción se transfirió directamente a una columna Mega Bond Elut con gel de sílice, y se eluyó 

con 0-80% de acetato de etilo/hexano, para dar el compuesto del título (0,237 g) como una espuma. (CDCl 3): 1,74 

(s, 3H), 2,74(s, 3H), 4,2(brs, 1H), 7,79(d, 2H), 7,89(dd, 1H), 8,0(m, 1H), 8,1(d, 2H), 8,65(d, 1H), 9,38(brs, 1H); MS 

(ESP − ): 468; EA: encontrado: C, 43,3; H, 3,1; N, 2,98%; C17H15ClF3NO5S2 requiere: C, 43,3; H, 3,1; N, 2,8%. 





64

5 

10 

15 

20 

25 

30 

35 

40 

45 

50 

55 

60 

65 

ES 2 217 754 T3 

65

5 

10 

15 

20 

25 

30 

35 

40 

45 

50 

55 

60 

65 

ES 2 217 754 T3 

66

5 

10 

15 

20 

25 

30 

35 

40 

45 

50 

55 

60 

65 

ES 2 217 754 T3 

67

5 

10 

15 

20 

25 

30 

35 

40 

45 

50 

55 

60 

65 

ES 2 217 754 T3 

68

5 

10 

15 

20 

25 

30 

35 

40 

45 

50 

55 

60 

65 

Ejemplo 104 

ES 2 217 754 T3 

(R)-N-[4-(4-Acetamidofenilsulfonil)-2-clorofenil]-2-hidroxi-2-metil-3,3,3-trifluoropropanamida 

Se añadió cloruro de oxalilo (0,047 ml) a una suspensión agitada de ácido (R)-(+)-2-hidroxi-2-metil-3,3,3-trifluoropropanoico 

(Método 9) (0,077 g) en DCM (2,5 ml) que contiene DMF (1 gota). La mezcla se agitó a temperatura 

ambiente durante 2 horas, y entonces se añadió a una disolución de 4-(4-acetamidofenilsulfonil)-2-cloroanilina (Método 

10) (0,160 g) en DCM (2,5 ml), y se agitó durante 2 horas adicionales. Se añadió éter (50 ml), y la mezcla se 

lavó con agua (2 x 50 ml) y salmuera, y entonces se secó. El material volátil se eliminó por evaporación, y el residuo 

se purificó mediante cromatografía en una columna Mega Bond Elut con gel de sílice, eluyendo con 0-70% de acetato 

de etilo/tolueno, para dar el compuesto del título (0,025 g) como un sólido. NMR: 1,6(s, 3H), 2,05(s, 3H), 7,1-7,3 

(brm, 1H), 7,8(d, 2H), 7,9(m, 3H), 7,97-8,05(brs, 2H), 8,25(d, 1H), 10,36(brs, 1H); MS(ESP − ): 463; EA: encontrado: 

C, 47,8; H, 3,6; N, 5,4%; C18H16ClF3N2O5S 0,2 7H8 requiere: C, 48,2; H, 3,7; N, 5,8%, 





69

5 

10 

15 

20 

25 

30 

35 

40 

45 

50 

55 

60 

65 

ES 2 217 754 T3 

70

5 

10 

15 

20 

25 

30 

35 

40 

45 

50 

55 

60 

65 

Ejemplo 114 

ES 2 217 754 T3 

N-(2-Fluoro-4-fenilsulfonilfenil)-2-hidroxi-2-metilpropanamida 

Se añadió peróxido de hidrógeno (0,45 ml de una disolución al 30% en peso en agua) a una disolución de N-(2fluoro-4-fenilsulfanilfenil)-2-hidroxi-2-metilpropanamida 

(Ejemplo 205) (0,34 g) en ácido acético glacial (1,1 ml), y 

la mezcla se agitó y se calentó a 100ºC durante 2 horas, y entonces se enfrió. Se añadió agua (2 ml) al precipitado 

resultante, y el sólido se recogió, se lavó adicionalmente con agua (2 x 5 ml) y se secó a vacío a 60ºC para dar el 

compuesto del título (0,347 g) como un sólido. P.f. 155,5-156,5ºC; NMR: 1,34(s, 6H), 6,08(brs, 1H), 7,56-7,7(m, 3H), 

7,8(d, 1H), 7,9(d, 1H), 7,96(d, 2H), 8,31(t, 1H), 9,5(s, 1H); MS (ESP − ): 336; EA: encontrado: C, 57,1; H, 4,7; N, 4,1; 

S, 9,7%; C16H16FNO4S requiere: C, 57,0; H, 4,8; N, 4,2; S, 9,5%. 


Los siguientes compuestos se prepararon siguiendo el procedimiento del Ejemplo 114, usando los materiales de 

partida apropiados, y usando extracción seguido de cromatografía para aislar y purificar el producto cuando sea necesario. 

71

5 

10 

15 

20 

25 

30 

35 

40 

45 

50 

55 

60 

65 

ES 2 217 754 T3 

72

5 

10 

15 

20 

25 

30 

35 

40 

45 

50 

55 

60 

65 

ES 2 217 754 T3 

73

5 

10 

15 

20 

25 

30 

35 

40 

45 

50 

55 

60 

65 

ES 2 217 754 T3 

74

5 

10 

15 

20 

25 

30 

35 

40 

45 

50 

55 

60 

65 

ES 2 217 754 T3 

75

5 

10 

15 

20 

25 

30 

35 

40 

45 

50 

55 

60 

65 

ES 2 217 754 T3 

76

5 

10 

15 

20 

25 

30 

35 

40 

45 

50 

55 

60 

65 

ES 2 217 754 T3 

77

5 

10 

15 

20 

25 

30 

35 

40 

45 

50 

55 

60 

65 

ES 2 217 754 T3 

78

5 

10 

15 

20 

25 

30 

35 

40 

45 

50 

55 

60 

65 

ES 2 217 754 T3 

79

5 

10 

15 

20 

25 

30 

35 

40 

45 

50 

55 

60 

65 

ES 2 217 754 T3 

80

5 

10 

15 

20 

25 

30 

35 

40 

45 

50 

55 

60 

65 

ES 2 217 754 T3 

81

5 

10 

15 

20 

25 

30 

35 

40 

45 

50 

55 

60 

65 

ES 2 217 754 T3 

82

5 

10 

15 

20 

25 

30 

35 

40 

45 

50 

55 

60 

65 

Ejemplo 171 

ES 2 217 754 T3 

1 El material de partida se preparó mediante acilación de 2-cloro-4-fenilsulfanilanilina (Método 5) 

con el cloruro de ácido apropiado usando el procedimiento del Método 23. El disolvente se eliminó 

en una corriente de argón, y el intermedio se usó sin purificación. 

N-[2-cloro-4-(4-acetamidofenilsulfonil)fenil]-2-hidroxi-2-metilpropanamida 

Se añadió una disolución de hidróxido de litio monohidratado (0,106 g) en agua (1 ml) a una disolución agitada 

de N-[2-cloro-4-(4-acetamidofenilsulfonil)fenil]-2-acetoxi-2-metilpropanamida (Método 16) (0,230 g) en metanol (2 

ml), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. Se añadió agua (5 ml), y la disolución se acidificó 

hasta pH 2-3 con ácido clorhídrico 1 M. Se añadió acetato de etilo (20 ml), y la capa orgánica se lavó con agua (20 

ml) y salmuera, y entonces se secó. El material volátil se eliminó por evaporación, y el sólido blanquecino se lavó con 

éter para dar el compuesto del título (0,150 g) como un sólido. NMR (CDCl 3): 1,3(s, 6H), 2,2(s, 3H), 7,4(s, 1H), 7,7 

(d, 2H), 7,8(m, 3H), 7,9(s, 1H), 8,7(d, 1H), 9,6(s, 1H): MS (ESP − ): 409 

83

5 

10 

15 

20 

25 

30 

35 

40 

45 

50 

55 

60 

65 


ES 2 217 754 T3 

Los siguientes compuestos se prepararon siguiendo el procedimiento del Ejemplo 171 y usando el material de 

partida apropiado. 

84

5 

10 

15 

20 

25 

30 

35 

40 

45 

50 

55 

60 

65 

ES 2 217 754 T3 

85

5 

10 

15 

20 

25 

30 

35 

40 

45 

50 

55 

60 

65 

Ejemplo 182 

ES 2 217 754 T3 

N-[2-Cloro-4-(4-mesilaminofenilsulfonil)fenil]-2-hidroxi-2-metilpropanamida 

Se añadió ácido m-cloroperoxibenzoico (50%, 0,55 g) a una disolución de N-[2-cloro-4-(4-mesilaminofenilsulfanil)-fenil]-2-hidroxi-2- 

metilpropanamida (Ejemplo 207) (0,22 g) en DCM (5 ml), y la mezcla se agitó a temperatura 

ambiente durante 15 horas. Se añadió DCM (10 ml, seguido de disolución acuosa saturada de carbonato de sodio (20 

ml), y la mezcla se vertió en una columna Varian Chem Elut. Después de 3 minutos, la columna se lavó a su través con 

DCM (20 ml), y se concentraron las fracciones orgánicas. El residuo se purificó mediante cromatografía ultrarrápida, 

eluyendo con 40-70% de acetato de etilo/hexano, para dar el compuesto del título (0,15 g) como una espuma. NMR 

(CDCl3): 1,8(s, 6H), 3,1(s, 3H), 7,3(m, 3H), 7,9(m, 4H), 9,6(m, 2H): MS (ESP − ):445; EA: encontrado: C, 45,1; H, 

4,4; N, 6,2%, C17H19ClN2O6S2 0,3 H2O requiere C, 45,1; H, 4,4; N, 6,2%. 

Ejemplo 183 

El siguiente compuesto se preparó siguiendo el procedimiento del Ejemplo 182 y usando los materiales de partida 

apropiados. 

Ejemplo 184 

N-[2-Amino-4-(fenilsulfonil)fenil]-2-hidroxi-2-metil-3,3,3-trifluoropropanamida 

Se añadió una suspensión de N-[2-nitro-4-(fenilsulfonil)fenil]-2-hidroxi-2-metil-3,3,3-trifluoro-propanamida (J. 

Med. Chem., 1996, 39, 4592) (0,293 g) en metanol (5 ml) a una suspensión agitada de paladio al 10% sobre carbón 

(0,03 g) en metanol (2 ml), en una atmósfera de argón. Se añadió una disolución de formiato de amonio (0,176 g) en 

agua (2 ml), y la mezcla se calentó a reflujo durante 2 horas, y entonces se enfrió. Se añadió acetato de etilo (20 ml), 

y la mezcla se filtró a través de tierra de diatomeas. El filtro se lavó con acetato de etilo (2 x 10 ml), y los filtrados 

se combinaron, se lavaron con agua y salmuera, y entonces se secaron. El material volátil se eliminó por evaporación 

para dar el compuesto del título (0,261 g) como un sólido. NMR: 1,55(s, 3H), 5,3(s, 2H), 7,1(dd, 1H), 7,3(d, 1H), 7,4 

(m, 2H), 7,5-7,7(m, 3H), 7,85(d, 2H), 9,6(s, 1H); MS (ESP − ): 387 

Ejemplo 185 

N-[2-Acetamido-4-(fenilsulfonil)fenil]-2-hidroxi-2-metil-3,3,3-trifluoropropanamida 

Se añadió cloruro de acetilo (0,018 ml) a una disolución enfriada en hielo de N-[2-amino-4-(fenilsulfonil)-fenil]-2hidroxi-2-metil-3,3,3-trifluoropropanamida 

(Ejemplo 184) (0,097 g) en piridina (1 ml), y la disolución se dejó calentar 

hasta temperatura ambiente a lo largo de 2 horas. Se añadió agua, y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. Los extractos 

orgánicos se combinaron, se lavaron con salmuera y se secaron. El material volátil se eliminó por evaporación, 

y el residuo se purificó mediante cromatografía en una columna Mega Bond Elut con gel de sílice, eluyendo con 10- 

40% de acetato de etilo/hexano, para dar el compuesto del título (0,89 g) como un sólido. P.f. 205-207ºC; NMR: 1,5 

(s, 3H), 2,1(s, 3H), 7,57-7,75(m, 4H), 7,8-7,9(m, 2H), 7,9-8,05(m, 3H), 9,8(brs, 1H), 10,1(brs, 1H); MS (ESP − ): 429 

Ejemplo 186 

El siguiente compuesto se preparó siguiendo el procedimiento del Ejemplo 185 y usando cloruro de metanosulfonilo 

para sustituir al cloruro de acetilo. 

86

5 

10 

15 

20 

25 

30 

35 

40 

45 

50 

55 

60 

65 

Ejemplo 187 

ES 2 217 754 T3 

(R)-N-[2-Cloro-4-(2-fluorofenilsulfanil)fenil]-2-hidroxi-2-metil-3,3,3-trifluoropropanamida 

Se añadió tetraquis(trifenilfosfina)paladio (0) (0,147 g) a una mezcla desoxigenada de (R)-N-(2-cloro-4-yodofenil)- 

2-hidroxi-2-metil-3,3,3-trifluoropropanamida (Ejemplo 197) (1,0 g), 2-fluorotiofenol (0,263 ml) y metóxido de sodio 

(0,288 g) en etanol (50 ml). La mezcla se desoxigenó entonces adicionalmente por evacuación y llenado con argón (3 

ciclos), y entonces se calentó a reflujo con agitación en argón durante 18 horas. La mezcla se trató con una porción 

adicional de tetraquis(trifenilfosfina)paladio (0) (0,147 g), se calentó durante 24 horas adicionales, y entonces se 

enfrió y se filtró. El material volátil se eliminó por evaporación, y el residuo se purificó mediante cromatografía 

ultrarrápida, eluyendo con 20% de acetato de etilo/hexano, para dar el compuesto del título (0,906 g) como un aceite. 

NMR (CDCl3): 1,75(s, 3H), 3,58(s, 1H), 7,1(t, 2H), 7,2-7,35(m, 3H), 7,37(d, 1H), 8,3(d, 1H), 8,82(brs, 1H); MS 

(ESP − ): 392 




87

5 

10 

15 

20 

25 

30 

35 

40 

45 

50 

55 

60 

65 

Ejemplo 197 

ES 2 217 754 T3 

1 El tiol usado como material de partida fue 4-mercaptobenzoato de metilo. 

2 Se usó metanotiolato de sodio en lugar de un tiol, como material de partida. 

(R)-N-(2-Cloro-4-yodofenil)-2-hidroxi-2-metil-3,3,3-trifluoropropanamida 

Se añadió gota a gota cloruro de oxalilo (1,07 ml) a una suspensión agitada de ácido (R)-(+)-2-hidroxi-2-metil- 

3,3,3-trifluoropropanoico (Método 9) (1,95 g) en DCM (42 ml) y DMF (0,8 ml). La mezcla se agitó a temperatura 

ambiente durante 2 horas, y entonces se añadió durante 35 minutos a una disolución de 2-cloro-4-yodoanilina (2,5 

g) y 2,6-di-t-butilpiridina (2,94 ml) en DCM (40 ml), y se agitó 18 horas adicionales. El material volátil se eliminó 

88

5 

10 

15 

20 

25 

30 

35 

40 

45 

50 

55 

60 

65 

ES 2 217 754 T3 

por evaporación, y el residuo se purificó mediante cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice eluyendo con DCM 

para dar el compuesto del título (2,85 g) como un sólido. NMR: 1,6(s, 3H), 7,7(m, 2H), 7,8(d, 1H), 7,9(brs, 1H); MS 

(ESP − ): 392 




1 Se usó ácido 2-difluorometil-2-hidrosi-3,3-difluoropropanoico (preparado como se describe por W. 

J. Middleton y R. V. Lindsey Jnr. J. Am. Chem. Soc., 1964, 86, 4948) en lugar de ácido (R)-(+)-2hidroxi-2-metil-3,3,3-trifluoroporpanoico. 

2 Se usó 2,6-difenilpiridina en lugar de 2,6-di-t-butilpiridina. 

89

5 

10 

15 

20 

25 

30 

35 

40 

45 

50 

55 

60 

65 

Ejemplo 202 

ES 2 217 754 T3 

(R)-N-{2-Cloro-4-([5-etoxicarbonil-3-piridil]sulfanil)-fenil}-2-hidroxi-2-metil-3,3,3-trifluoropropanamida 

Se añadió fluoruro de cesio (0,26 g) a una disolución de (R)-N-[2-cloro-4-(triisopropilsulfanil)fenil]-2-hidroxi-2metil-3,3,3-trifluoropropanamida 

(0,74 g) (Método 28) en DMA anhidra (5 ml) en argón, y la mezcla se agitó durante 

17 horas. Se añadió cloruro de cobre (I) (0,17 g) seguido de 3-bromo-5-carboetoxipiridina (0,37 g), y la mezcla se 

calentó hasta 155ºC durante 4 horas y se dejó enfriar hasta temperatura ambiente. Se añadió acetato de etilo (20 ml) 

y salmuera (20 ml), y la mezcla se filtró a través de una almohadilla de tierra de diatomeas que se lavó con acetato de 

etilo (3 x 50 ml). Los filtrados se combinaron, se lavaron con salmuera (3 x 50 ml), y entonces se secaron. El material 

volátil se eliminó por evaporación, y el residuo se purificó en una columna Mega Bond Elut con gel de sílice, eluyendo 

con 10-40% de acetato de etilo/iso-hexano, para dar el compuesto del título (con un rendimiento de 53%) como una 

espuma. NMR (CDCl 3): 1,39(t, 3H), 1,57(s, 3H), 4,00(s, 1H), 4,40(q, 2H), 7,34-7,37(m, 1H), 7,46(d, 1H), 8,18(s, 1H), 

8,42(d, 1H), 8,62(s, 1H), 9,03(s, 1H), 9,04(s, 1H); MS (ESP − ): 447 

Ejemplo 203 

El siguiente compuesto se preparó mediante el método del Ejemplo 202 y usando los materiales de partida apropiados. 

Ejemplo 204 

El siguiente compuesto se preparó siguiendo el procedimiento del Método 22 (véase más abajo) y usando el 

Ejemplo 197 como el material de partida. 

Ejemplo 205 

N-(2-Fluoro-4-fenilsulfanilfenil)-2-hidroxi-2-metil-propanamida 

Se añadió cloruro de 2-acetoxi-2-metilpropanoilo (0,47 ml) a una disolución de 2-fluoro-4-fenilsulfanilanilina 

(Método 7) (0,64 g) y piridina (0,28 ml) en DCM (10 ml). La disolución se agitó a temperatura ambiente durante 

90 minutos, y entonces se eliminó por evaporación el material volátil. El residuo se disolvió en metanol (20 ml), y se 

añadió una disolución de hidróxido de litio monohidratado (0,378 g) en agua (2,5 ml). La agitación se continuó durante 

otra hora, y entonces la mezcla se acidificó hasta pH 1 con ácido clorhídrico 2 M, y se concentró por evaporación hasta 

alrededor de 5 ml. Se añadió agua (10 ml), y el producto se extrajo con acetato de etilo. Las capas orgánicas se lavaron 

con salmuera, después se combinaron y se secaron. El material volátil se eliminó por evaporación, y el residuo se 

purificó mediante cromatografía en una columna Mega Bond Elut con gel de sílice, eluyendo con 10-20% de acetato 

de etilo/hexano, para producir el compuesto del título (0,784 g) como un sólido. P.f. 91-92,5ºC; NMR: 1,34(s, 6H), 

90

5 

10 

15 

20 

25 

30 

35 

40 

45 

50 

55 

60 

65 

ES 2 217 754 T3 

5,96(s, 1H), 7,15(d, 1H), 7,23(dd, 1H), 7,27-7,4(m, 5H), 8,02(t, 1H), 9,3(s, 1H); MS(ESP − ): 304; EA: encontrado: C, 

62,8; H, 5,3; N, 4,5; S, 10,5%; C16H16FNO2S requiere: C, 62,9; H, 5,3; N, 4,6; S, 10,5%. 

Ejemplo 206 

El siguiente compuesto se preparó siguiendo el procedimiento del Ejemplo 205, usando los materiales de partida 

apropiados. 

Ejemplo 207 

N-[2-Cloro-4-(4-mesilaminofenilsulfanil)fenil]-2-hidroxi-2-metilpropanamida 

Se añadió una disolución de hidróxido de litio monohidratado (0,177 g) en agua (1,8 ml) a una disolución agitada 

de N-{2-cloro-4-[4-(N,N-dimesilamino)fenilsulfanil]fenil}-2-acetoxi-2-metilpropanamida (Método 26) (0,45 g) en 

metanol (3,5 ml), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 4 horas. Se añadió agua (3 ml), y la disolución 

se acidificó hasta pH 2-3 con ácido clorhídrico 1 M. Se añadió DCM (20 ml), y la capa orgánica se lavó con agua (20 

ml) y salmuera, y entonces se secó. El material volátil se eliminó por evaporación, y el residuo se purificó mediante 

cromatografía ultrarrápida, eluyendo con 30-70% de acetato de etilo/hexano, para dar el compuesto del título (0,30 

g) como un sólido. P.f. 138-140ºC; NMR (CDCl 3): 1,5(s, 6H), 3,0(s, 3H), 7,1-7,4(m, 7H), 8,4(d, 1H), 9,3(s, 1H); MS 

(ESP − ): 413; EA: encontrado: C, 48,9; H, 4,4; N, 6,5%; C17H19ClN2O4S2 require C, 49,2; H, 4,6; N, 6,8%. 


Los siguientes compuestos se prepararon siguiendo el procedimiento del Método 30 (véase más abajo) y usando 

los materiales de partida apropiados. 

91

5 

10 

15 

20 

25 

30 

35 

40 

45 

50 

55 

60 

65 

Ejemplo 210 

ES 2 217 754 T3 

(R)-N-(2-Cloro-4-mercaptofenil)-2-hidroxi-2-metil-3,3,3-trifluoropropanamida 

Se añadió anhídrido trifluoroacético (5 ml) a (R)-N-(2-cloro-4-metilsulfinilfenil)-2-hidroxi-2-metil-3,3,3-trifluoropropanamida 

(Ejemplo 92) (0,188 g). La mezcla se agitó y se calentó a reflujo durante 45 minutos, después se enfrió 

y se evaporó hasta sequedad. Se añadió una mezcla de trietilamina (5 ml) y metanol (5 ml) al residuo. Esta mezcla se 

agitó durante 45 minutos adicionales, y entonces se evaporó hasta sequedad. El residuo se disolvió en cloroformo (50 

ml), se lavó con disolución acuosa saturada de cloruro amónico (50 ml), se secó y se concentró por evaporación para 

dar el compuesto del título (0,177 g) como una goma que se usó sin purificación. MS(ESP − ): 298. 

Ejemplo 211 

El material de partida indicado se acopló con un tiol o haluro apropiado usando el método del Ejemplo 250, y se 

aciló usando el procedimiento del Ejemplo 197. 

Ejemplo 212 

El siguiente compuesto se preparó siguiendo el procedimiento del Método 63 (véase a continuación) y usando el 

material de partida apropiado. 


Los siguientes compuestos se prepararon siguiendo el procedimiento del Método 13 (véase más abajo) y usando el 


92

5 

10 

15 

20 

25 

30 

35 

40 

45 

50 

55 

60 

65 

Ejemplo 215 

ES 2 217 754 T3 

(R)-N-{2-Cloro-4-[4-(N,N-dimetilcarbamoil)fenilsulfonil]-fenil}-2-hidroxi-2-metil-3,3,3-trifluoropropanamida 

Se añadió cloruro de oxalilo (0,45 ml) a una suspensión agitada de (R)-N-[2-cloro-4-(4-carboxifenilsulfonil)fenil]- 

2-hidroxi-2-metil-3,3,3-trifluoropropanamida (Ejemplo 121) (1,81 g) en DCM (100 ml) que contiene DMF (10 gotas). 

La mezcla se agitó durante 5 horas, y entonces se añadió una disolución de dimetilamina (4,2 ml, disolución 2 M en 

metanol), y la disolución se agitó toda la noche. La mezcla de reacción se lavó con disolución de ácido clorhídrico 

diluida (2 x 25 ml), y entonces se secó. El material volátil se eliminó por evaporación, y el residuo se purificó mediante 

cromatografía en una columna Mega Bond Elut con gel de sílice, eluyendo con 0-10% de metanol/DCM, para producir 

el compuesto del título (0,68 g) como un sólido. P.f. 120,5ºC (Mettler FP62); NMR: (CDCl3): 1,70(s, 3H), 2,90(s, 3H), 

3,10(s, 3H), 5,20(s, 1H), 7,55(d, 2H), 7,85(d, 1H), 7,90-8,00(m, 3H), 8,60(d, 1H), 9,40(s, 1H); MS (ESP − ): 477. 


Los siguientes compuestos se prepararon siguiendo el procedimiento del Ejemplo 215 usando los materiales de 


93

5 

10 

15 

20 

25 

30 

35 

40 

45 

50 

55 

60 

65 

ES 2 217 754 T3 

94

5 

10 

15 

20 

25 

30 

35 

40 

45 

50 

55 

60 

65 

ES 2 217 754 T3 

95

5 

10 

15 

20 

25 

30 

35 

40 

45 

50 

55 

60 

65 

ES 2 217 754 T3 

96

5 

10 

15 

20 

25 

30 

35 

40 

45 

50 

55 

60 

65 

ES 2 217 754 T3 

97

5 

10 

15 

20 

25 

30 

35 

40 

45 

50 

55 

60 

65 

ES 2 217 754 T3 

98

5 

10 

15 

20 

25 

30 

35 

40 

45 

50 

55 

60 

65 

ES 2 217 754 T3 

99

5 

10 

15 

20 

25 

30 

35 

40 

45 

50 

55 

60 

65 

ES 2 217 754 T3 

100

5 

10 

15 

20 

25 

30 

35 

40 

45 

50 

55 

60 

65 

Ejemplo 250 

ES 2 217 754 T3 

(R)-N-{2-Cloro-4-[4-(pirrolidin-1-ilsulfonil)fenil-sulfanil]fenil}-2-hidroxi-2-metil-3,3,3-trifluoropropanamida 

Se añadió cloruro de cobre (I) (0,038 g) a una mezcla de (R)-N-[2-cloro-4-mercaptofenil)-2-hidroxi-2-metil- 

3,3,3-trifluoropropanamida (Ejemplo 210) (0,21 g), N-(4-yodobencenosulfonil)pirrolidina (0,258 g) y metóxido sódico 

(0,042 g) en DMA (5 ml). La mezcla se calentó a 150ºC con agitación durante 4 horas, después se enfrió, y el 

DMA se eliminó por evaporación. Se añadió acetato de etilo (20 ml) y agua (20 ml), y la mezcla se filtró. La capa 

acuosa se extrajo con acetato de etilo (3 x 20 ml), y las capas orgánicas se combinaron y se secaron. El material volátil 

se eliminó por evaporación, y el residuo se purificó en una columna Mega Bond Elut con gel de sílice, eluyendo con 

metanol/DCM 0-10%, para dar el compuesto del título (0,16 g) como un sólido. NMR (CDCl 3): 1,75(s, 3H), 1,75- 

1,85(m, 4H), 3,2-3,3(m, 4H), 4,0(s, 1H), 7,2-7,3(m, 2H), 7,4-7,45(m, 1H), 7,6(s, 1H), 7,7(d, 2H), 8,45(d, 1H), 9,15(s, 

1H); MS (ESP − ): 507 

101

5 

10 

15 

20 

25 

30 

35 

40 

45 

50 

55 

60 

65 


ES 2 217 754 T3 



102

5 

10 

15 

20 

25 

30 

35 

40 

45 

50 

55 

60 

65 

ES 2 217 754 T3 

103

5 

10 

15 

20 

25 

30 

35 

40 

45 

50 

55 

60 

65 

ES 2 217 754 T3 

104

5 

10 

15 

20 

25 

30 

35 

40 

45 

50 

55 

60 

65 

ES 2 217 754 T3 

105

5 

10 

15 

20 

25 

30 

35 

40 

45 

50 

55 

60 

65 

ES 2 217 754 T3 

106

5 

10 

15 

20 

25 

30 

35 

40 

45 

50 

55 

60 

65 

ES 2 217 754 T3 

1 Se usó carbonato de potasio y DMF en lugar de metóxido sódico y DMA. 

2 La 6-yodo-3-metil-2(3H)-benzoxazolona usada como material de partida se preparó como se describe en la 

Solicitud de Patente Europea EP90-401759, CA 116:128665, RN 139487-06-2. 

3 La 1,3-dihidro-5-yodo-1,3-dimetil-2H-bencimidazol-2-ona usada como material de partida se preparó como 

se describe en la Solicitud de Patente Europea EP 90-401759, CA 116:128665, RN 139487-04-0. 

4 La 1-(4-yodofenil)-2-pirrolidinona usada como material de partida se preparó como se describe en la Solicitud 

de Patente Europea EP 89-402046, CA 115:183096, RN 7661-34-9. 

5 El yoduro de oxadiazolilfenilo usado como material de partida se preparó como se describe en la Solicitud de 

Patente Británica GB 92-18334. 

107

5 

10 

15 

20 

25 

30 

35 

40 

45 

50 

55 

60 

65 

Ejemplo 280 

ES 2 217 754 T3 

(R)-N-[2-Cloro-4-(4-carboxifenilsulfinil)fenil]-2-hidroxi-2-metil-3,3,3-trifluoropropanamida 

Se añadió Oxone (1,47 g), como una disolución en disolución de acetato de sodio 1 M (12 ml), a una mezcla de 

(R)-N-[2-cloro-4-(4-carboxifenilsulfanil)fenil]-2-hidroxi-2-metil-3,3,3-trifluoropropanamida (Ejemplo 291) (1 g) en 

metanol (25 ml), y se agitó durante 2 horas. La mezcla de reacción se filtró, y el sólido se lavó con agua y salmuera a 

vacío, para dar el compuesto del título como un sólido (1,02 g) que contiene 9% de la sulfona correspondiente. NMR: 

1,6(s, 3H), 7,75(d, 1H), 7,8-7,9(m, 3H), 7,95(d, 1H), 8,0-8,05(m, 3H), 8,15(d, 1H), 9,8(s, 1H); MS (ESP − ); 434 


Los siguientes compuestos se prepararon siguiendo el procedimiento del Ejemplo 280 (excepto que los productos 

se purificaron mediante cromatografía con acetato de etilo/hexano como eluyente), y usando los materiales de partida 

apropiados. 

Ejemplo 284 

(R)-N-{2-Cloro-4-[4-(2-hidroxietilsulfanil)fenilsulfonil]-fenil}-2-hidroxi-2-metil-3,3,3-trifluoropropanamida 

Se añadió gota a gota 2-mercaptoetanol (0,358 ml) a una suspensión enfriada en hielo/agua de hidruro de sodio 

(0,205 g) en NMP (6 ml). Después de que se detuvo la efervescencia, se eliminó el enfriamiento, y se continuó la 

agitación otros 15 minutos. Se añadió (R)-N-[2-cloro-4-(4-fluorofenilsulfonil)fenil]-2-hidroxi-2-metil-3,3,3-trifluoropropanamida 

(Método 69) (1,556 g), y la mezcla se calentó a 118ºC durante 2 horas, después se enfrió y se vertió 

sobre disolución acuosa saturada de cloruro amónico (60 ml). La mezcla se extrajo con acetato de etilo (2 x 200 ml), 

y los extractos orgánicos se lavaron con salmuera (300 ml), y entonces se secaron. El material volátil se eliminó por 

evaporación, y el residuo se purificó mediante cromatografía, eluyendo con 60% de acetato de etilo/hexanos, para 

dar el compuesto del título como un sólido. NMR (CDCl3): 1,74(s, 3H), 1,91(t, 1H), 3,19(t, 2H), 3,62(s, 1H), 3,82(q, 

21H), 7,4(d, 2H), 7,8(d, 2H), 7,83(dd, 1H), 7,97(d, 1H), 8,59(d, 2H), 9,25(brs, 1H); MS (ESP − ); 482; EA: encontrado: 

C, 44,6; H, 3,6; N, 2,7%; C 18H 17ClF 3NO 5S 2 require: C, 44,7; H, 3,5; N, 2,9%. 

108

5 

10 

15 

20 

25 

30 

35 

40 

45 

50 

55 

60 

65 


ES 2 217 754 T3 



109

5 

10 

15 

20 

25 

30 

35 

40 

45 

50 

55 

60 

65 

Ejemplo 291 

ES 2 217 754 T3 

1 Se usaron dos equivalentes de hidruro de sodio y 4-mercaptopiridina. 

(R)-N-[2-Cloro-4-(4-carboxifenilsulfanil)fenil]-2-hidroxi-2-metil-3,3,3-trifluoropropanamida 

Se agitó y se calentó a reflujo durante 1 hora una mezcla de ácido 4-mercaptobenzoico (0,308 g), (R)-N-(2-cloro- 

4-yodofenil)-2-hidroxi-2-metil-3,3,3-trifluoropropanamida (Ejemplo 197) (0,786 g) y óxido de cobre (I) (0,143 g) en 

DMF (5 ml). Se añadió más ácido 4-mercaptobenzoico (0,308 g), y se continuó el calentamiento otras 2 horas. La 

mezcla se enfrió, se filtró, y el filtro se lavó con DMF (5 ml). Los filtrados se concentraron por evaporación, y el sólido 

residual se extrajo con acetato de etilo hirviendo (2 x 60 ml). Los extractos se absorbieron sobre sílice desactivada 

(sílice desactivada por tratamiento con 10% de agua), y se purificaron mediante cromatografía, eluyendo con 5% de 

metanol/acetato de etilo, para dar el compuesto del título (0,803 g) como un sólido. NMR: 1,63(s, 3H), 7,31(d, 2H), 

7,5(dd, 1H), 7,68(d, 1H), 7,89(d, 2H), 8,22(d, 1H), 9,8(brs, 1H); MS (ESP − ): 418; EA: encontrado: C, 48,2; H, 3,1; N, 

3,2%; C17H13NClF3O4S require C, 48,6; H, 3,1; N, 3,3%. 




110

5 

10 

15 

20 

25 

30 

35 

40 

45 

50 

55 

60 

65 

Ejemplo 294 

ES 2 217 754 T3 

(R)-N-{2-Cloro-4-[4-(N-2-hidroxietilcarbamoil)-fenilsulfonil]fenil}-2-hidroxi-2-metil-3,3,3-trifluoronroranamida 

Se calentó a 50ºC durante 30 minutos una disolución de 1,1’-carbonildiimidazol (0,169 g) y (R)-N-[2-cloro-4-(4carboxifenilsulfonil)fenil]-2-hidroxi-2-metil-3,3,3-trifluoropropanamida 

(Ejemplo 121) (0,30 g) en DMF (1 ml)/acetato 

de etilo (9 ml). Se añadió etanolamina (0,055 ml), y la mezcla se calentó y se agitó otras 17 horas. La mezcla se 

enfrió, se diluyó con acetato de etilo (50 ml), se lavó con ácido clorhídrico acuoso diluido (25 ml), agua (25 ml), 

disolución acuosa saturada de hidrogenocarbonato de sodio (25 ml) y salmuera, y entonces se secó. El material volátil 

se eliminó por evaporación, y el residuo se purificó mediante cromatografía, eluyendo con 2,5% de metanol/acetato de 

etilo, para dar el compuesto del título (0,25 g) como un sólido. NMR (CDCl3 + DMSO-δ6): 1,58(s, 3H), 3,44(m, 2H), 

3,62(m, 2H), 4,26(t, 1H), 7,05(s, 1H), 7,76(dd, 1H), 7,83-8,01(m, 6H), 8,56(d, 1H), 9,73(brs, 1H); MS (ESP − ): 495. 




111

5 

10 

15 

20 

25 

30 

35 

40 

45 

50 

55 

60 

65 

ES 2 217 754 T3 

112

5 

10 

15 

20 

25 

30 

35 

40 

45 

50 

55 

60 

65 

Ejemplo 304 

ES 2 217 754 T3 

(R)-N-[2-Cloro-4-(4-anilinocarbonilfenilsulfonil)fenil]-2-hidroxi-2-metil-3,3,3-trifluoropropanamida 

Se añadió hidrocloruro de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (0,195 g) a una disolución de 4-(dimetilamina)piridina 

(0,25 g), (R)-N-[2-cloro-4-(4-carboxifenilsulfonil)fenil]-2-hidroxi-2-metil-3,3,3-trifluoropropanamida 

(Ejemplo 121) (0,317 g) y anilina (0,075 ml) en DCM (30 ml), y la mezcla se agitó durante 6 días. Entonces el 

disolvente se eliminó por evaporación, y el residuo se repartió entre acetato de etilo (50 ml) y ácido clorhídrico 

acuoso diluido (25 ml). La capa acuosa se extrajo adicionalmente con acetato de etilo (50 ml). Los extractos orgánicos 

se combinaron, se lavaron con salmuera y se secaron. El material volátil se eliminó por evaporación, y el residuo se 

purificó mediante cromatografía, eluyendo con 40% de acetato de etilo/hexano, para dar el compuesto del título (0,179 

g) como un sólido. NMR (CDCl 3 + DMSO-δ 6): 1,59(s, 3H), 7,03(t, 1H), 7,25(t, 2H), 7,48(brs, 1H), 7,64(d, 2H), 7,78 

(dd, 1H), 7,92(m, 3H), 8,06(d, 2H), 8,56(d, 1H), 9,72(s, 1H), 9,9(s, 1H); MS (ESP − ): 525. 


Los siguientes compuestos se prepararon siguiendo el procedimiento del Ejemplo 304 y usando el Ejemplo 125 

como el material de partida. 

113

5 

10 

15 

20 

25 

30 

35 

40 

45 

50 

55 

60 

65 

Ejemplo 307 

ES 2 217 754 T3 

(R)-N-[2-Cloro-4-(tien-2-ilmetilsulfonil)fenil]-2-hidroxi-2-metil-3,3,3-trifluoropropanamida 

Se añadió N-óxido de N-metilmorfolina (0,75 g) y tamices moleculares 4 ˚A (0,215 g) a una disolución de (R)-N-[2cloro-4-(tien-2-metilsulfanil)fenil]-2-hidroxi-2-metil-3,3,3-trifluoropropanamida 

(Ejemplo 418) (0,085 g) en acetonitrilo 

desoxigenado (10 ml), y la mezcla se agitó durante 5 minutos. Entonces se añadió perrutenato de tetrapropilamonio 

(0,037 g), y la mezcla se calentó a 45ºC durante 2,5 horas, y entonces se enfrió. Se añadió acetato de etilo 

(50 ml), la mezcla se filtró, y el material volátil se eliminó por evaporación. El residuo se purificó mediante cromatografía 

en una columna Mega Bond Elut con gel de sílice, eluyendo con 20-50% de acetato de etilo/iso-hexano, para 

dar el compuesto del título (0,034 g) como un sólido amarillo. NMR (CDCl3): 1,61(s, 3H), 5,05(s, 2H), 6,94(s, 1H), 

6,98-7,0(m, 1H), 7,53(d, 1H), 7,91(s, 1H), 8,28(d, 1H), 9,94(s, 1H); MS (ESP − ): 426. 

Ejemplo 308 

(R)-N-{2-Fluoro-4-{4-(N-metilcarbamoilmetilsulfanil)-fenilsulfonil]fenil}-2-hidroxi-2-metil-3,3,3-trifluoropropanamida 

Se añadió (R)-N-[2-fluoro-4-(4-fluorofenilsulfonil)-fenil]-2-hidroxi-2-metil-3,3,3-trifluoropropanamida (0,65 g) 

(Método 71) a una mezcla desoxigenada de mercaptoacetamida (0,14 ml) y metóxido sódico (0,08 g) en NMP anhidro 

(2 ml). La mezcla de reacción se calentó hasta 140ºC durante 6 horas, después se enfrió, se diluyó con éter (80 

ml), se lavó con cloruro de amonio acuoso saturado (100 ml), y se secó. El material volátil se eliminó por evaporación, 

y el residuo se purificó mediante cromatografía en una columna Mega Bond Elut con gel de sílice, eluyendo con 10- 

60% de acetato de etilo/hexano, para dar el compuesto del título (0,46 g) como una goma. NMR (CDCl3) 1,75(s, 3H), 

2,8(d, 3H), 3,69(s, 2H), 7,3(d, 2H), 7,69-7,75(m, 2H), 7,83(d, 1H), 8,8-8,85(m, 1H), 9,0(s, 1H); MS (ESP − ): 493. 




114

5 

10 

15 

20 

25 

30 

35 

40 

45 

50 

55 

60 

65 

Ejemplo 312 

ES 2 217 754 T3 

(R)-N-[2-Cloro-4-(N,N-dimetilaminoetilsulfonil)fenil]-2-hidroxi-2-metil-3,3,3-trifluoropropanamida 

Se añadió una disolución 2 M de dimetilamina (0,06 ml) en metanol anhidro a una disolución desoxigenada de 

(R)-N-[2-cloro-4-(etenilsulfonil)fenil]-2-hidroxi-2-metil-3,3,3-trifluoropropanamida (Ejemplo 283) (0,044 g) en THF 

anhidro (1 ml). La mezcla se dejó agitar a temperatura ambiente en argón durante 2 horas, y después el material volátil 

se eliminó por evaporación para dar el compuesto del título (con un rendimiento de 89%) como un sólido. NMR: 1,69 

(s, 3H), 2,65(s, 6H), 2,55(t, 2H), 3,55(t, 2H), 7,9(d, 1H), 8,08(s, 1H), 8,34(d, 1H); MS (ESP − ): 403. 

Ejemplo 313 

(R)-N-[2-Etenil-4-(4-mesilfenilsulfonil)fenil]-2-hidroxi-2-metil-3,3,3-trifluoropropanamida 

Se añadió tetrabutilvinilestaño (0,28 ml) a una suspensión desoxigenada de (R)-N-[2-bromo-4-(4-mesilfenilsulfonil)fenil]-2-hidroxi-2-metil-3,3,3- 

trifluoropropanamida (Ejemplo 140) (0,50 g) y tris(dibencilidenacetona)dipaladio 

(0) (0,05 g) en tolueno anhidro (10 ml). La mezcla se calentó a reflujo con agitación. Después de 14 horas, se añadió 

una porción adicional de tris(dibencilidenacetona)-dipaladio (0) (0,05 g) y tributilvinilestaño (0,28 ml), y se continuó 

el calentamiento durante otras 7 horas. La mezcla de reacción se dejó enfriar, y los materiales volátiles se eliminaron 

por evaporación. El residuo se purificó en una columna Mega Bond Elut con gel de sílice, eluyendo con 5-50% de 

acetato de etilo/hexano, para dar el compuesto del título (0,146 g) como un sólido. NMR (CDCl 3) 1,74(s, 3H), 3,06 

(s, 3H), 5,65-5,82(dd, 2H), 6,67- 6,77(dd, 1H), 7,86-7,89(dd, 1H), 7,95(s, 1H), 8,06-8,16(m, 4H), 8,35(d, 1H), 8,79(s, 

1H); MS (ESP − ): 477. 

115

5 

10 

15 

20 

25 

30 

35 

40 

45 

50 

55 

60 

65 

Ejemplo 314 

ES 2 217 754 T3 

(R)-N-[2-Cloro-4-(carboximetilsulfonil)fenil]-2-hidroxi-2-metil-3,3,3-trifluoropropanamida 

Se añadió hidróxido sódico (2,5 ml de una disolución acuosa 2 M) a una disolución agitada de (R)-N-[2-cloro-4- 

(metoxicarbonilmetilsulfonil)fenil]-2-hidroxi-2-metil-3,3,3-trifluoropropanamida (Ejemplo 142) (0,36 g) en metanol 

(6 ml), y la mezcla se agitó durante 1 hora. Se añadió ácido clorhídrico (3 ml de una disolución acuosa 2 M), y el 

material volátil se eliminó por evaporación. Se añadió acetato de etilo (80 ml), y la mezcla se lavó con salmuera (50 

ml), se secó, y el material volátil se eliminó por evaporación. El residuo se disolvió en DCM (50 ml), se lavó con 

disolución saturada de hidrogenocarbonato de sodio (100 ml). La capa acuosa se extrajo con ácido clorhídrico (25 ml, 

10% v/v), y se extrajo en acetato de etilo (2 x 100 ml), y se secó. El material volátil se eliminó por evaporación para 

dar el compuesto del título (0,28 g) como una espuma. NMR: 1,62(s, 3H), 4,57(s, 2H), 7,9(d, 2H), 8,02(s, 1H), 8,06 

(s, 1H), 8,32(d, 1H), 9,92(s, 1H); MS (ESP − ): 388. 

Ejemplo 315 

(R)-N-(2-Cloro-4-(N,N-dimetilaminopropilsulfonil)fenil]-2-hidroxi-2-metil-3,3,3-trifluoropropanamida 

Se añadió una disolución de permanganato potásico (0,12 g) en agua (8 ml) a una disolución agitada de (R)-N-[2cloro-4-(3-N,N- 

dimetilaminopropilsulfanil)fenil]-2-hidroxi-2-metil-3,3,3-trifluoropropanamida (Ejemplo 404) (0,198 

g) en ácido acético glacial (10 ml). La mezcla de reacción se agitó durante 30 minutos, y entonces se añadió sulfito de 

sodio hasta que la mezcla de reacción se puso clara e incolora. Se añadió acetato de etilo (100 ml), y la mezcla se lavó 

con salmuera (2 x 50 ml), disolución acuosa saturada de hidrogenocarbonato de sodio (150 ml), y entonces se secó. 


Bond Elut con gel de sílice, eluyendo con 0-15% de metanol/acetato de etilo, para dar el compuesto del título (con 

un rendimiento de 33%) como un sólido. NMR: 1,61(s, 3H), 1,61-1,68(m, 2H), 2,05(s, 6H), 2,23(t, 2H), 3,28-3,36(m, 

2H), 7,89(d, 1H), 8,04(s, 1H), 8,33(d, 1H); MS (ESP − ): 415. 





116

5 

10 

15 

20 

25 

30 

35 

40 

45 

50 

55 

60 

65 

ES 2 217 754 T3 

117

5 

10 

15 

20 

25 

30 

35 

40 

45 

50 

55 

60 

65 

ES 2 217 754 T3 

118

5 

10 

15 

20 

25 

30 

35 

40 

45 

50 

55 

60 

65 

Ejemplo 327 

ES 2 217 754 T3 

(R)-N-[2-Cloro-4-(etilsulfanil)fenil]-2-hidroxi-2-metil-3,3,3-trifluoropropanamida 

Se añadió secuencialmente cloruro de cobre (I) (0,5 g) y etanotionato de sodio (0,54 g) a una disolución desoxigenada 

de (R)-N-(2-cloro-4-yodofenil)-2-hidroxi-2-metil-3,3,3-trifluoropropanamida (Ejemplo 197) (2,0 g) en quinolina 

(6 ml) y piridina (1,5 ml). La mezcla se calentó hasta 200ºC en argón durante 18 horas, se enfrió, se disolvió en acetato 

de etilo (200 ml), se lavó con ácido clorhídrico acuoso diluido (2 x 100 ml) y salmuera (2 x 50 ml), y entonces se 

secó. El material volátil se eliminó por evaporación, y el residuo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice, 

eluyendo con 10-40% de acetato de etilo/iso-hexano, para dar el compuesto del título como una goma (1,4 g). NMR 

(CDCl3): 1,29(t, 3H), 1,57(s, 3H), 2,91(q, 2H), 3,69(s, 1H), 7,24(d, 1H), 7,35(s, 1H), 8,24(d, 1H), 8,77(s, 1H); MS 

(ESP − ): 326. 

Ejemplo 328 

El siguiente compuesto se preparó siguiendo el procedimiento del Ejemplo 327 y usando los materiales de partida 

apropiados. 

Ejemplo 329 

(R)-N-{2-Cloro-4-[4-(N-metilcarbamoilmetilsulfinil)fenil-sulfonil]fenil}-2-hidroxi-2-metil-3,3,3-trifluoropropanamida 

Una muestra de (R)-N-{2-cloro-4-[4-(N-metilcarbamoil-metilsulfanil)fenilsulfonil]fenil}-2-hidroxi-2-metil-3,3,3trifluoropropanamida 

(Ejemplo 288) se dejó reposar abierta al aire durante aproximadamente una semana, y entonces 

se purificó mediante cromatografía en gel de sílice, eluyendo con 0-5% de metanol/DCM, para dar (con un rendimiento 

de 10%) el compuesto del título como un sólido. NMR(CDCl 3): 1,7(s, 3H), 2,8(d, 3H), 3,4(d, 1H), 3,75(d, 1H), 3,9(s, 

1H), 6,6(m, 1H), 7,75(d, 2H), 7,85(m, 1H), 8,0(dd, 1H), 8,1(d, 2H), 8,65(d, 1H), 9,35(brs, 1H); MS(ESP − ): 525. 

Ejemplo 330 

El siguiente compuesto se preparó mediante el método del Ejemplo 329, usando el material de partida apropiado. 

119

5 

10 

15 

20 

25 

30 

35 

40 

45 

50 

55 

60 

65 

Ejemplo 331 

ES 2 217 754 T3 

(R)-N-[2-Cloro-4-(3-nitrofenilsulfanil)fenil]-2-hidroxi-2-metil-3,3,3-trifluoropropanamida 

Se calentó y se agitó a 250ºC durante 2 días una mezcla de disulfuro de 3-nitrofenilo (0,176 g) y (R)-N-(2-cloro-4yodofenil)-2-hidroxi-2-metil-3,3,3-trifluoropropanamida 

(Ejemplo 197) (0,15 g) en éter difenílico (5 ml). La mezcla 

de reacción se enfrió, se diluyó con iso-hexano (5 ml), y se purificó mediante cromatografía, eluyendo con 10-100% 

de DCM/hexano, para dar el compuesto del título (0,05 g) como un aceite. NMR(CDCl 3): 1,8(s, 3H), 3,6(s, 1H), 7,4- 

7,55(m, 4H), 8,1(brs, 2H), 8,45(d, 1H), 9,05(brs, 1H); MS(ESP + ): 421(M+H) + . 

Ejemplo 332 

(R)-N-[2-Cloro-4-(N-fenilcarbamoil)fenil]-2-hidroxi-2-metil-3,3,3-trifluoropropanamida 

Se calentó a 100ºC una mezcla de (R)-N-(2-cloro-4-yodofenil)-2-hidroxi-2-metil-3,3,3-trifluoropropanamida 

(Ejemplo 197) (0,35 g), anilina (0,117 ml), tributilamina (0,232 ml) y diclorobis-(trifenilfosfina)paladio (II) (0,009 

g), en una atmósfera de monóxido de carbono durante 4 horas. Se añadió acetato de etilo (10 ml), y la mezcla se lavó 

con agua y salmuera, y después se secó. El material volátil se eliminó por evaporación, y el residuo se purificó mediante 

cromatografía en una columna Mega Bond Elut con gel de sílice, eluyendo con 5-50% de acetato de etilo/hexano 

haciéndolo pasar después a través de una columna Varian Isolute SCX, para dar el compuesto del título (0,17 g) como 

un sólido. NMR: 1,6(s, 3H), 7,1(t, 1H), 7,35(t, 2H), 7,75(d, 2H), 7,92(s, 1H), 7,98(dd, 1H), 8,12(s, 1H), 8,2(d, 1H), 

9,8(s, 1H), 10,26(brs, 1H); MS(ESP − ): 386. 


Los siguientes compuestos se prepararon mediante el método del Ejemplo 332, usando el Ejemplo 197 como los 

materiales de partida. 

Ejemplo 335 

3-Hidroxi-3-metil-1-(2-fluoro-4-fenilsulfonilfenil)but-1-ino 

Se añadió cloruro de bis(trifenilfosfina)paladio (II) (0,034 g) a una disolución de 2-metil-3-butin-2-ol (0,11 ml) 

y 2-fluoro-4-fenilsulfonilbromobenceno (Método 1) (0,548 g) en trietilamina (3 ml) y DMF (1 ml), y la mezcla se 

calentó a 70ºC durante 18 horas. La mezcla se vertió en agua (50 ml), y se extrajo con acetato de etilo (2 x 50 ml). Los 

extractos se lavaron con salmuera, y entonces se secaron. El material volátil se eliminó por evaporación, y el residuo se 

purificó mediante cromatografía en una columna Mega Bond Elut con gel de sílice, eluyendo con 40-100% de acetato 

120

5 

10 

15 

20 

25 

30 

35 

40 

45 

50 

55 

60 

65 

ES 2 217 754 T3 

de etilo/hexano y triturando después con hexano, para dar el compuesto del título (0,112 g) como un sólido. NMR 

(CDCl3): 1,6(s, 6H), 7,5-7,7(m, 6H), 7,9(d, 2H); MS (EI): 318 (M + ). 

Ejemplo 336 

(R)-N-{2-Cloro-4-[2-(iso-propilaminocarbonil)fenil-sulfonil]fenil-}-2-hidroxi-2-metil-3,3,3-trifluoropropanamida 

Se añadió N-metilmorfolina (1,22 ml) y hexafluorofosfato de o-benzotriazol-1-il-N,N,N’,N’-tetrametiluronio (0,092 

g) a una disolución de (R)-N-[2-cloro-4-(2-carboxifenilsulfonil)fenil]-2-hidroxi-2-metil-3,3,3-trifluoropropanamida 

(Ejemplo 125) (0,10 g) y 2-propilamina (0,024 ml) en DCM (20 ml) a 0ºC. La mezcla de reacción se agitó a esta 

temperatura durante 30 minutos, y después se dejó calentar hasta temperatura ambiente, se agitó durante otras 3 horas, 

y después se evaporó hasta sequedad. El residuo se purificó mediante cromatografía en una columna Mega Bond 

Elut con gel de sílice, eluyendo con 50% de acetato de etilo/hexano y después se trituró con éter/hexano, para dar el 

compuesto del título (0,05 g) como un sólido. NMR (CDCl3): 1,3(d, 6H), 1,6(s, 3H), 4,2-4,32(m, 1H), 5,8(brd, 1H), 

7,4(d, 1H), 7,5-7,7(m, 3H), 7,9(dd, 1H), 8,05-8,13(m, 2H), 8,6(d, 1H), 9,3(brs, 1H); MS (ESP − ): 491. 


El material de partida anilínico se aciló con un cloruro de ácido apropiado mediante el procedimiento del Método 

17, o se sulfoniló con un cloruro de sulfonilo apropiado mediante el procedimiento del Método 26, después se hidrolizó 

mediante el procedimiento del Ejemplo 171. De este modo se obtuvieron los siguientes compuestos: 

121

5 

10 

15 

20 

25 

30 

35 

40 

45 

50 

55 

60 

65 

ES 2 217 754 T3 

122

5 

10 

15 

20 

25 

30 

35 

40 

45 

50 

55 

60 

65 

ES 2 217 754 T3 

1 Se esó cloruro de 2-cloroetilsulfonilo para la sulfonación; HCl se eliminó en la etapa de hidrólisis. 

123

5 

10 

15 

20 

25 

30 

35 

40 

45 

50 

55 

60 

65 


ES 2 217 754 T3 

Los siguientes compuestos se prepararon siguiendo el procedimiento del Método 10 y usando el material de partida 

apropiado. 

Ejemplo 353 

(R)-N-[2-Cloro-4-(4-dimetilaminoacetilaminofenilsulfanil)-fenil]-2-hidroxi-2-metil-3,3,3-trifluoropropanamida 

Se añadió dimetilamina (0,17 ml de una disolución al 40% en agua) a una disolución de (R)-N-{2-cloro-4-[4-(2cloroacetilamino)fenilsulfanil]fenil}-2-acetoxi-2-metil-3,3,3-trifluoropropanamida 

(Método 19) (0,25 g) en acetona 

(1,5 ml). Después de 24 horas, el material volátil se eliminó por evaporación, y el residuo se disolvió en acetato de 

etilo, se lavó con agua, y la capa orgánica se vertió en una columna Varian Chem Elut. La elución con acetato de etilo 

dio el compuesto del título (0,25 g) como una espuma. NMR: 1,6(s, 3H), 3,1(s, 2H), 3,3(s, 6H), 7,2(d, 1H), 7,3(s, 1H), 

7,4(d, 2H), 7,7(m, 3H), 7,9(d, 1H), 9,7(s, 1H), 9,9(s, 1H); MS(ESP − ): 474. 

Ejemplo 354 

(R)-N-{2-Cloro-4-[4-(3-etilureido)fenilsulfonil]fenil}-2-hidroxi-2-metil-3,3,3-trifluoropropanamida 

Se oxidó (R)-2,3,4,5-H 4-3-{2-cloro-4-[4-(3-etilureido)-fenilsulfanil]fenil}-2,4-dioxo-5-metil-5-trifluorometil-oxazol 

(Método 42) mediante el procedimiento del Método 63, y después se hidrolizó mediante el método del Ejemplo 

171, para dar el compuesto del título. NMR: 1,0(s, 3H), 1,6(s, 3H), 3,1(s, 2H), 6,2(s, 1H), 7,6(d, 2H), 7,9(m, 5H), 8,2 

(d, 1H), 9,0(s, 1H), 9,8(s, 1H); MS(ESP − ): 492. 

Ejemplo 355 

El siguiente compuesto se preparó mediante el procedimiento del Ejemplo 354, usando los materiales de partida 

apropiados. 

124

5 

10 

15 

20 

25 

30 

35 

40 

45 

50 

55 

60 

65 


ES 2 217 754 T3 

El material de partida anilínico se aciló con un cloruro de ácido apropiado mediante el procedimiento del Método 

17, o se sulfoniló con un cloruro de sulfonilo apropiado mediante el procedimiento del Método 26. De este modo se 

obtuvieron los siguientes compuestos. 

125

5 

10 

15 

20 

25 

30 

35 

40 

45 

50 

55 

60 

65 

ES 2 217 754 T3 

126

5 

10 

15 

20 

25 

30 

35 

40 

45 

50 

55 

60 

65 

ES 2 217 754 T3 

127

5 

10 

15 

20 

25 

30 

35 

40 

45 

50 

55 

60 

65 

ES 2 217 754 T3 

128

5 

10 

15 

20 

25 

30 

35 

40 

45 

50 

55 

60 

65 

ES 2 217 754 T3 

129

5 

10 

15 

20 

25 

30 

35 

40 

45 

50 

55 

60 

65 

Ejemplo 381 

ES 2 217 754 T3 

1 El producto se formó como un precipitado, que se recogió y se lavó con DCM. 

(R)-N-[2-Cloro-4-(3-fenilureido)fenil]-2-hidroxi-2-metil-3,3,3-trifluoropropanamida 

Se agitó durante 22 horas una mezcla de (R)-N-[2-cloro-4-aminofenil]-2-hidroxi-2-metil-3,3,3-trifluoropropanamida 

(Ejemplo 208) (0,198 g) e isocianato de fenilo (0,09 ml) en éter dietílico (10 ml), y después se evaporó hasta 

sequedad. El residuo se repartió entre agua (25 ml) y acetato de etilo (50 ml). La fase orgánica se lavó con salmuera 

(25 ml), se secó y se concentró por evaporación para dar el compuesto del título (170 mg) como una espuma. NMR: 

1,66(s, 3H), 7,04(t, 1H), 7,35(m, 3H), 7,52(d, 1H), 7,71(s, 1H), 7,86(m, 2H), 8,77(s, 1H), 8,92(s, 1H), 9,63(s, 1H); 

MS(ESP − ): 400. 

Ejemplo 382 

(R)-N-{2-Cloro-4-[N-(4-metilfenilsulfonil)(N-metil)amino]-fenil}-2-hidroxi-2-metil-3,3,3-trifluoropropanamida 

Se agitó durante 64 horas una mezcla de (R)-N-[2-cloro-4-(4-metilfenilsulfonamido)fenil]-2-hidroxi-2-metil-3,3,3trifluoropropanamida 

(Ejemplo 356) (0,137 g), carbonato de potasio anhidro (0,043 g) y yodometano (0,038 ml) en 

acetona (8 ml). El material volátil se eliminó por evaporación, y el residuo se disolvió en acetato de etilo, se lavó con 

agua y salmuera, y después se secó. El material volátil se eliminó por evaporación, y el residuo se purificó mediante 

elución a través de una columna Varian Isolute con 10 g de sílice, eluyendo con 30% de acetato de etilo/hexano, para 

dar el compuesto del título (0,079 g). NMR: 1,60(s, 3H), 2,38(s, 3H), 3,11(s, 3H), 7,11(d, 3H), 7,32(s, 1H), 7,43(m, 

4H), 7,94(d, 1H), 9,67(brs, 1H); MS(ESP − ): 449. 


Los siguientes compuestos se prepararon mediante el método del Ejemplo 382 y usando los materiales de partida 

apropiados. 

130

5 

10 

15 

20 

25 

30 

35 

40 

45 

50 

55 

60 

65 


ES 2 217 754 T3 

Los siguientes compuestos se prepararon siguiendo el procedimiento del Método 30 (véase más abajo) y usando 


131

5 

10 

15 

20 

25 

30 

35 

40 

45 

50 

55 

60 

65 

Ejemplo 390 

ES 2 217 754 T3 

(R)-N-[2-Cloro-4-(3-metilsulfanilpropilamino)fenil]-2-hidroxi-2-metil-3,3,3-trifluoropropanamida 

Se añadió triacetoxiborohidruro de sodio (0,297 g) a una disolución de 3-metilsulfanilpropionaldehído (0,1 ml) y 

(R)-N-(2-cloro-4-aminofenil)-2-hidroxi-2-metil-3,3,3-trifluoropropanamida (Ejemplo 208) (0,282 g) en 1,2-dicloroetano 

(6 ml). La mezcla se agitó durante 16 horas. Se añadió hidrogenocarbonato de sodio acuoso saturado (25 ml), y 

la mezcla se extrajo con acetato de etilo (40 ml). Los extractos se lavaron con salmuera (15 ml), y después se secaron. 

El material volátil se eliminó por evaporación, y el residuo se purificó mediante cromatografía en una columna Varian 

Isolute con sílice, eluyendo con 25% de acetato de etilo/hexano. El sólido resultante se trituró con éter para dar el 

compuesto del título (0,089 g) como un sólido. NMR: 1,54(s, 3H), 1,78(m, 2H), 2,05(s, 3H), 2,55(q, 2H), 3,09(q, 2H), 

5,93(t, 1H), 6,54(dd, 1H), 6,65(s, 1H), 7,46(m, 2H), 9,33(s, 1H); MS(ESP − ): 369. 



apropiados y el Ejemplo 208. 

132

5 

10 

15 

20 

25 

30 

35 

40 

45 

50 

55 

60 

65 

Ejemplo 394 

ES 2 217 754 T3 

(R)-N-[2-Cloro-4-(fenilsulfonil)fenil]-2-aminopropanamida 

Se añadió gota a gota TFA (0,5 ml) a una disolución de (R)-N-[2-cloro-4-(fenilsulfonil)fenil]-2-(t-butoxicarbonilamino)propanamida 

(Método 2) (0,090 g) en DCM seco (5 ml). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente 

durante 3 horas. El material volátil se eliminó por evaporación. El residuo resultante se redisolvió en DCM (10 ml), y 

el material volátil se eliminó por evaporación. Esto se repitió, el residuo resultante se secó durante 30 minutos en una 

tubería de alto vacío. El residuo se disolvió entonces en DCM y se hizo pasar a través de una columna Varian Isolute 

SPE que contiene residuos básicos, con DCM como eluyente, para dar el compuesto del título (0,067 g) como una 

goma. NMR(CDCl3): 1,32-1,40(d, 3H), 1,52(brs, 2H), 3,51-3,64(q, 1H), 7,40-7,55(m, 3H), 7,71-7,80(m, 1H), 7,81- 

7,95(m, 3H), 8,58-8,65(m, 1H), 10,46(brs, 1H). MS:(ESP + ) 339,3(M+H) + . 



apropiados. 

Ejemplo 397 

(R)-N-[2-Cloro-4-(4-{3-hidroxipropoxi}fenilsulfinil)fenil]-2-hidroxi-2-metil-3,3,3-trifluoropropanamida 

Se añadió hidruro de sodio (0,06 g de una dispersión al 60% en aceite) a una disolución de (R)-N-[2-cloro-4-(4hidroxifenilsulfinil)fenil]-2-hidroxi-2-metil-3,3,3-trifluoropropanamida 

(Ejemplo 89) (0,5 g) en DMF (5 ml) a 0ºC. La 

mezcla se agitó durante 15 minutos, y entonces se añadió 3-bromopropanol (0,12 ml) como una disolución en DMF 

(3 ml). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. El material volátil se eliminó por evaporación, y 

el residuo se purificó mediante cromatografía en una columna Mega Bond Elut con gel de sílice, eluyendo con 0-10% 

de metanol/DCM, para dar el compuesto del título (0,34 g) como una goma. NMR(CDCl3): 1,25(dd, 2H), 1,7(s, 3H), 

1,8(s, 1H), 3,8-3,9(m, 2H), 4,1-4,2(m, 2H), 5,1(s, 1H), 6,95(d, 2H), 7,4(d, 1H), 7,5(d, 2H), 7,6-7,65(m, 1H), 8,45-8,55 

(m, 1H), 9,3(s, 1H); MS(ESP − ): 464. 


Los siguientes compuestos se prepararon mediante el procedimiento del Ejemplo 397 y usando el Ejemplo 89 

como los materiales de partida. 

133

5 

10 

15 

20 

25 

30 

35 

40 

45 

50 

55 

60 

65 

Ejemplo 401 

ES 2 217 754 T3 

1 Se usó un equivalente molar extra de hidruro de sodio. El haluro fue la sal de hidrobromuro del 

bromuro de 3-aminopropilo. 

El siguiente compuesto se preparó mediante el procedimiento del Método 26 (véase más abajo) y usando el Ejemplo 

396 como los materiales de partida. 

Ejemplo 402 

(R)-N-[2-Cloro-4-(N,N-dimetilcarbamoilmetilsulfanil)-fenil]-2-hidroxi-2-metil-3,3,3-trifluoropropanamida 

Se añadió fluoruro de tetrabutilamonio (1,1 ml de una disolución 1 M en THF) a (R)-N-[2-cloro-4-(triisopropilsililsulfanil)-fenil]-2-hidroxi-2-metil-3,3,3-trifluoro-propanamida 

(Método 28) (0,50 g) en THF anhidro (5 ml) a - 

70ºC. Después de 15 minutos, se añadió 2-clorodimetilacetamida (0,17 ml), y la mezcla se dejó calentar, y entonces se 

agitó a temperatura ambiente durante 45 minutos. Se añadió acetato de etilo (80 ml), y la mezcla se lavó con salmuera 

(100 ml), y después se secó, y el material volátil se eliminó por evaporación. El residuo se purificó en una columna 

134

5 

10 

15 

20 

25 

30 

35 

40 

45 

50 

55 

60 

65 

ES 2 217 754 T3 

Mega Bond Elut con gel de sílice, eluyendo con 10-50% de acetato de etilo/hexano, para dar el compuesto del título 

(0,30 g) como un sólido. NMR(CDCl3) 1,72(s, 3H), 2,97(s, 3H), 3,08(s, 3H), 3,71(s, 2H), 4,76(s, 1H), 7,32-7,36(m, 

1H), 7,53(d, 1H), 8,32(d, 1H), 9,05(s, 1H); MS(ESP − ): 383. 




135

5 

10 

15 

20 

25 

30 

35 

40 

45 

50 

55 

60 

65 

ES 2 217 754 T3 

136

5 

10 

15 

20 

25 

30 

35 

40 

45 

50 

55 

60 

65 

Ejemplo 413 

ES 2 217 754 T3 

1 La reacción de alquilación se llevó a cabo con calentamiento a reflujo y con adición de yoduro de 

sodio. 

2 Para la alquilación, se calentó a reflujo y se sustituyó el 1,2-epoxibutano por haluro de alquilo. 

3 Para la alquilación, se calentó a reflujo y se usó 1,2-epoxi-2-metilpropano. 

4 Se aisló y se purificó el intermedio tiólico; se usó metóxido sódico como la base para la etapa de 

alquilación subsiguiente. 

5 Sólo se llevó a cabo la etapa de destilación. 

N-[2-Fluoro-4-(4-metilsulfanilfenilsulfanil)fenil]-2-hidroxi-2-trifluorometil-3,3,3-trifluoropropanamida 

Se añadió fluoruro de tetra-n-butilamonio (0,48 ml de una disolución 1 M en THF) a una disolución agitada 

de N-[2-fluoro-4-(4-metilsulfanilfenilsulfanil)fenil]-2-(t-butildimetilsililoxi)-2-trifluorometil-3,3,3-trifluoro-propanamida 

(0,278 g) (Método 55) en THF anhidro (5 ml), a -78ºC en argón. Después de 30 minutos, se añadió acetato de 

etilo (50 ml), y la mezcla se lavó con ácido clorhídrico acuoso (2 M, 30 ml), y salmuera (30 ml), y después se secó. 

El material volátil se eliminó por evaporación, y el residuo se purificó en una columna Mega Bond Elut con gel de 

sílice, eluyendo con 10-30% de acetato de etilo/iso-hexano, para dar el compuesto del título (0,199 g) como un sólido 

amarillo pálido. NMR(CDCl3): 2,50(s, 3H), 5,12(s, 1H), 6,98(d, 1H), 7,05(d, 1H), 7,23(d, 2H), 7,35(d, 2H), 8,05-8,08 

(m, 1H); MS(ESP − ): 458. 

Ejemplo 414 

(R)-N-{2-Cloro-4-(2-propenilsulfonil)fenil]-2-hidroxi-2-metil-3,3,3-trifluoropropanamida 

Se añadió una disolución de Oxone (1,44 g) en agua (15 ml) a una disolución de (R)-N-{2-cloro-4-(2-fenilsulfanil)fenil}-2-hidroxi-2-metil-3,3,3-trifluoropropanamida 

(Ejemplo 407) (0,389 g) en metanol (15 ml). La mezcla se agitó 

durante 1,5 horas. Se añadió agua (50 ml), y la mezcla se extrajo en acetato de etilo (100 ml), y se secó. El material 

volátil se eliminó por evaporación, y el residuo se purificó en una columna Mega Bond Elut con gel de sílice, eluyendo 

con 20-30% de acetato de etilo/iso-hexano, para dar el compuesto del título como una espuma (0,180 g). NMR: 1,61 

(s, 3H), 4,18(d, 2H), 5,18-5,32(m, 2H), 5,61-5,75(m, 1H), 7,82-7,85(m, 1H), 7,98(s, 1H), 8,01(s, 1H), 8,33(d, 1H), 

9,91(s, 1H); MS(ESP − ): 370. 

Ejemplo 415 

(R)-N-[2-Cloro-4-(2-hidroxietilsulfanil)fenil]-2-hidroxi-2-metil-3,3,3-trifluoropropanamida 

Se añadió una disolución de (R)-N-[2-cloro-4-yodofenil]-2-hidroxi-2-metil-3,3,3-trifluoropropanamida (Ejemplo 

197) (0,8 g) en piridina (1 ml) a una disolución desoxigenada de 2-mercaptoetanol (0,18 ml), metóxido sódico (0,14 g) 

y cloruro de cobre (I) (0,2 g) en quinolina (2 ml) y piridina (2 ml). La mezcla se calentó hasta 190ºC en argón durante 

18 horas. La mezcla se dejó enfriar hasta temperatura ambiente, y después se disolvió en acetato de etilo (100 ml), se 

lavó con ácido clorhídrico acuoso diluido (2 x 50 ml) y salmuera (2 x 50 ml), y después se secó. El material volátil se 

eliminó por evaporación, y el residuo se purificó mediante cromatografía en una columna Mega Bond Elut con gel de 

sílice, eluyendo con 10-60% de acetato de etilo/iso-hexano, para dar el compuesto del título como una goma. NMR 

(CDCl3): 1.76(s, 3H), 3.10(t, 2H), 3,75-3,80(m, 2H), 7,31-7,34(m, 1H), 7,47(s, 1H), 8,31(d, 1H), 8,86(s, 1H); MS 

(ESP − ): 342. 




137

5 

10 

15 

20 

25 

30 

35 

40 

45 

50 

55 

60 

65 

ES 2 217 754 T3 

138

5 

10 

15 

20 

25 

30 

35 

40 

45 

50 

55 

60 

65 

Ejemplo 428 

ES 2 217 754 T3 

(R)-N-(2-Cloro-4-{(4-acetamidofeniloxi)sulfonil}fenil)-2-hidroxi-2-metil-3,3,3-trifluoropropanamida 

Se añadió una disolución de (R)-N-{2-cloro-4-[4-clorosulfonil]fenil}-2-hidroxi-2-metil-3,3,3-trifluoropropanamida 

(Método 73) (366 mg, 1,00 mmoles) en DCM (25 ml) a una disolución agitada de 4-acetamidofenol (151 mg, 1,00 

mmoles), dimetilaminopiridina (10 mg, 0,08 mmoles) y piridina (0,45 ml, 2,0 mmoles) en DCM (25 ml). La mezcla 

resultante se agitó a temperatura ambiente toda la noche, se evaporó hasta sequedad, y el residuo se trató con ácido 

clorhídrico acuoso 1 M (25 ml). La disolución acuosa se extrajo con acetato de etilo, los extractos de acetato de etilo 

se lavaron con disolución saturada de hidrogenocarbonato de sodio, salmuera, se secaron y se evaporaron, para dar, 

como una espuma, el compuesto del título (450 mg, 0,94 mmoles). NMR 1,6(s, 3H), 2,0(s, 3H), 7,00(d, 2H), 7,55(d, 

2H), 7,8(dd, 1H), 8,0(d, 1H), 8,1(s, 1H), 8,4(d, 1H), 9,9(s, 1H), 10,03(s, 1H); MS: m/z 479. 

Preparación de los materiales de partida 

Los materiales de partida para los ejemplos anteriores están comercialmente disponibles o se preparan fácilmente 

mediante métodos estándares a partir de materiales conocidos. Por ejemplo, las siguientes reacciones son ilustraciones 

pero no limitaciones de la preparación de algunos de los materiales de partida usados en las reacciones anteriores. 

Métodos 1-2 

Los siguientes compuestos se prepararon siguiendo el procedimiento del Método 63 (véase más abajo) y usando el 


139

5 

10 

15 

20 

25 

30 

35 

40 

45 

50 

55 

60 

65 

Métodos 3-8 

ES 2 217 754 T3 

1 El compuesto bruto se purificó haciéndolo pasar a través de una columna ISOLUTE SPE que 

contiene residuos básicos, usando DCM. 


partida apropiados (SM1 y SM2). 

1 Se usó metanol como el disolvente de la reacción, en lugar de etanol. 

2 Se usó el doble de la cantidad de catalizador de paladio. El producto se usó sin purificación. 

140

5 

10 

15 

20 

25 

30 

35 

40 

45 

50 

55 

60 

65 

Método 9 

Ácido (R)-(+)-2-hidroxi-2-metil-3,3,3-trifluoropropanoico 

ES 2 217 754 T3 

El compuesto del título se resolvió según el método de resolución descrito en la Solicitud de Patente Europea nº EP 

524781 (descrito para la preparación del ácido (S)-(-)), excepto que se usó (1S,2R)-norefedrina en lugar de (1R,2S)norefedrina 

o (S)-(-)-1-feniletilamina. El análisis de RMN del ácido en presencia de (R)-(+)-1-feniletilamina dio una 

pureza enantiomérica de >98%; NMR (CDCl3): 1,27 (s, 3H) para el enantiómero (R), 1,21 (s, 3H) para el enantiómero 

(S). 

Método 10 

4-(4-Acetamidofenilsulfonil)-2-cloroanilina 

Se añadió polvo de hierro (2,5 g) a una mezcla agitada de 4-(4-acetamidofenilsulfonil)-2-cloro-nitrobenceno (Método 

13) (0,67 g), agua (2 ml), ácido clorhídrico concentrado (0,5 ml) y etanol (10 ml). La mezcla se calentó a reflujo 

durante 1 hora, y después se evaporó hasta casi sequedad y se repartió entre acetato de etilo y agua. La capa orgánica se 

separó, la capa acuosa se extrajo con acetato de etilo (3 x 15 ml). Los extractos orgánicos se combinaron y se secaron. 


Bond Elut con gel de sílice, eluyendo con 0-2% de metanol/DCM, para dar el compuesto del título (0,18 g) como un 

sólido. NMR: 2,05(s, 3H), 6,4(s, 2H), 6,8(d, 1H), 7,5(d, 1H), 7,6(d, 1H), 7,8(q, 4H), 10,3(brs, 1H); MS(ESP − ): 323. 

Métodos 11-12 


apropiado. 

Método 13 

4-(4-Acetamidofenilsulfonil)-2-cloronitrobenceno 

Se añadió peróxido de hidrógeno (0,9 ml de una disolución al 30% en peso en agua) a una disolución de 4-(4acetamidofenilsulfanil)-2-cloronitrobenceno 

(Método 14) (0,78 g) en ácido acético glacial (5 ml), y la mezcla se agitó 

y se calentó a 95ºC durante 75 minutos, y después se vertió en agua (15 ml) y se extrajo con acetato de etilo (3 x 

10 ml). Los extractos orgánicos se combinaron, se lavaron con salmuera y entonces se secaron. El material volátil se 

eliminó por evaporación, y el residuo se purificó mediante cromatografía en una columna Mega Bond Elut con gel de 

sílice, eluyendo con 0-50% de acetato de etilo/hexano, para dar el compuesto del título (0,68 g). NMR: 2,05(s, 3H), 

7,8(d, 2H), 7,98(d, 2H), 8,2-8,3(m, 2H), 8,35-8,45(m, 1H), 10,4(brs, 1H); MS(ESP − ): 353. 

141

5 

10 

15 

20 

25 

30 

35 

40 

45 

50 

55 

60 

65 

Método 14 

4-(4-Acetamidofenilsulfanil)-2-cloronitrobenceno 

ES 2 217 754 T3 

Se vertió sobre hielo (24 ml) una disolución de 2-amino-4-(4-acetamidofenilsulfanil)nitrobenceno (Método 15) 

(2,4 g) en ácido acético glacial tibio (15 ml). Se añadió ácido clorhídrico concentrado (4,5 ml), y la mezcla se agitó 

y se enfrió hasta

5 

10 

15 

20 

25 

30 

35 

40 

45 

50 

55 

60 

65 

Método 22 

ES 2 217 754 T3 

N-[2-Cloro-4-(4-aminofenilsulfanil)fenil]-2-acetoxi-2-metilpropanamida 

Se añadió cloruro de cobre (I) (0,90 g) a una mezcla de N-[2-cloro-4-yodofenil]-2-acetoxi-3-metilpropanamida 

(Método 23) (8,3 g), 4-aminotiofenol (1,07 ml) y carbonato de potasio (9,1 g) en DMF (100 ml). La mezcla se calentó 

a 135ºC con agitación en argón durante 3 horas, se enfrió, y entonces se filtró a través de tierra de diatomeas. El filtro 

se lavó con acetato de etilo (3 x 20 ml), y los filtrados se combinaron y se lavaron con agua (50 ml), con salmuera, 

y se secaron. El material volátil se eliminó por evaporación. El producto bruto se purificó mediante cromatografía 

ultrarrápida eluyendo con 20-40% de acetato de etilo/hexano para dar el compuesto del título (4,99 g) como un sólido. 

Mp 130-132ºC; NMR(CDCl 3): 1,7(s, 6H), 2,1(s, 3H), 3,8(s, 2H), 6,6(d, 2H), 7,1(m, 2H), 7,2(m, 2H), 8,2(d, 1H), 8,4 

(s, 1H); MS(ESP − ): 377. 

Método 23 

N-[2-Cloro-4-yodofenil]-2-acetoxi-3-metilpropanamida 

Se disolvió 2-cloro-4-yodoanilina (5 g) en DCM (100 ml), y se enfrió hasta 0-5ºC en un baño de hielo. Se añadió 

piridina (2,1 ml) seguido de la adición gota a gota de cloruro de 2-acetoxi-2-metilpropanoilo (3,44 ml), y la mezcla se 

dejó calentar hasta temperatura ambiente durante 15 horas. El disolvente se eliminó por evaporación, y el residuo se 

purificó mediante cromatografía ultrarrápida eluyendo con 10-50% de acetato de etilo/hexano para dar el compuesto 

del título (7,5 g) como un sólido. P.f. 156-158ºC; NMR(CDCl3): 1,7(s, 6H), 2,2(s, 3H), 7,6(d, 1H), 7,7(d, 1H), 8,2(d, 

1H), 8,4(s, 1H); MS(ESP − ): 380. 

Método 24 

El siguiente compuesto se preparó siguiendo el procedimiento del Método 23 y usando el material de partida 

apropiado. 

143

5 

10 

15 

20 

25 

30 

35 

40 

45 

50 

55 

60 

65 

Método 25 

ES 2 217 754 T3 

El siguiente compuesto se preparó siguiendo el procedimiento de los Métodos 23, 22, 17 y 16, y usando el material 

de partida apropiado. 

Método 26 

N-[2-Cloro-4-{4-(N,N-dimesilamino)fenilsulfanil}fenil]-2-acetoxi-2-metilpropanamida 

Se disolvió N-[2-cloro-4-(4-aminofenilsulfanil)fenil]-2-acetoxi-2-metilpropanamida (Método 22) (0,50 g) en DCM 

(10 ml), y se enfrió hasta 0-5ºC en un baño de hielo. Se añadió trietilamina (0,55 ml), seguido de la adición gota a 

gota de cloruro de metilsulfonilo (0,11 ml), y la mezcla se dejó calentar hasta temperatura ambiente durante 2 horas. 

La disolución se concentró, y entonces el sólido se disolvió en DCM (5 ml), y se añadió agua (5 ml). La disolución 

se cargó en una columna Varian Chem Elut, y después de 3 minutos se lavó con DCM (20 ml). La capa de DCM se 

concentró entonces y el sólido se lavó con éter y se filtró para dar el compuesto del título (0,58 g) como un sólido. 

NMR(CDCl 3): 1,7(s, 6H), 2,2(s, 3H), 3,4(s, 6H), 7,2(s, 4H), 7,4(d, 1H), 7,5(d, 1H), 8,4(d, 1H), 8,5(d, 1H); MS(ESP − ): 

533; EA: encontrado: C, 44,4; H, 4,5; N, 5,1%; C 20H 23ClN 20 7S 3 require C, 44,9; H, 4,3; N, 5,2%. 

Método 27 

2-Bromo-4-(4-metilsulfanilfenilsulfanil)nitrobenceno 

Se añadió nitrito de t-butilo (3,1 ml) a una suspensión de bromuro de cobre (II) (4,4 g) en acetonitrilo (85 ml) a 0ºC. 

Se añadió 2-amino-4-(4-metilsulfanilfenilsulfanil)-nitrobenceno (5,09 g), (preparado mediante el método descrito en J. 

Med. Chem., 1975, 18, 1164 para la preparación de 2-nitro-5-fenilsulfanilanilina, pero usando 4-metilsulfaniltiofenol 

en lugar de tiofenol), en porciones durante 5 minutos, y la mezcla se agitó otras 2 horas a 0ºC, se dejó calentar hasta 

temperatura ambiente, y se agitó otras 16 horas. El material volátil se eliminó por evaporación, y el residuo se purificó 

mediante cromatografía ultrarrápida en gel de sílice, eluyendo con 10-30% de acetato de etilo/hexano, para dar el 

compuesto del título (4,5 g) como un sólido. NMR(CDCl3) 2,52(s, 3H), 7,03-7,08(m, 1H), 7,3(d, 2H), 7,36-7,38(m, 

1H), 7,44(d, 2H), 7,77(d, 1H). 

Método 28 

(R)-N-(2-Cloro-4-(triisopropilsililsulfanil)fenil]-2-hidroxi-2-metil-3,3,3-trifluoropropanamida 

Se añadió triisopropilsilanotiol (2,8 ml) a una suspensión agitada de hidruro de sodio (dispersión al 60% en aceite 

mineral, 0,53 g) en THF anhidro (40 ml) enfriado a 0ºC en argón. Después de 15 minutos a esta temperatura, se añadió 

tetraquis(trifenilfosfina)paladio (0) (1,21 g), y esta disolución se añadió a (R)-N-[2-cloro-4-yodofenil]-2-hidroxi-2metil-3,3,3-trifluoropropanamida 

(Ejemplo 197) (5,2 g) en tolueno anhidro (40 ml) y la mezcla se calentó hasta 85ºC 

144

5 

10 

15 

20 

25 

30 

35 

40 

45 

50 

55 

60 

65 

ES 2 217 754 T3 

durante 2 horas. La mezcla se dejó enfriar hasta temperatura ambiente, se añadió acetato de etilo (200 ml), y la mezcla 

se lavó con salmuera (100 ml) y se secó. El material volátil se eliminó por evaporación, y el residuo se purificó en 

una columna ultrarrápida con gel de sílice, eluyendo con 1-20% de acetato de etilo/hexano, para dar el compuesto del 

título (6,51 g) como una goma. NMR(CDCl 3) 1,07-1,1(d, 18H), 1,20-1,28(m, 3H), 1,74(s, 3H), 3,64(s, 1H), 7,39-7,42 

(m, 1H), 7,53(s, 1H), 8,23(d, 1H), 8,81(s, 1H); MS(ESP − ): 454. 

Método 29 

2-Cloro-4-bencilnitrobenceno 

Se añadió borohidruro de sodio (1,45 g) a una disolución de 3-cloro-4-nitrobenzofenona (2,0 g) (preparada como 

se describe por R.B. Davis y J.D. Benigni, J. Org. Chem., 1962, 27, 1605) en etanol, y la mezcla se agitó durante 18 

horas. El material volátil se eliminó por evaporación, y el residuo se suspendió en agua (100 ml) y se acidificó con 

precaución con ácido clorhídrico acuoso diluido (50 ml), y se agitó otras 2 horas. La mezcla de reacción se basificó 

con disolución acuosa de hidróxido sódico 2 M, y se extrajo con DCM. Los extractos se combinaron, se secaron y 

se concentraron por evaporación para dar un aceite. Éste se disolvió en TFA (12,1 ml) con enfriamiento en un baño 

de hielo, y entonces se trató gota a gota con trietilsilano (5,05 ml), y se agitó toda la noche. La mezcla de reacción 

se vertió sobre disolución acuosa de carbonato de sodio, y se extrajo con DCM. Los extractos se combinaron, se 

secaron y se evaporaron para dar un aceite que se purificó mediante cromatografía eluyendo con 20-50% de acetato 

de etilo/hexano para dar el compuesto del título (0,60 g) como un aceite. NMR (CDCl3): 4,0(s, 3H), 7,1-7,4(m, 8H); 

MS (CI): 247 (M + ). 

Método 30 

2-Cloro-4-bencilanilina 

Se trató una disolución de 2-cloro-4-bencilnitrobenceno (Método 29) (0,60 g) en acetato de etilo con Pd al 10% 

sobre (0,06 g) en argón. La mezcla se agitó entonces en una atmósfera de hidrógeno durante 10 horas. La mezcla se 

filtró en argón y se extrajo con ácido clorhídrico acuoso (50% v/v, 50 ml). La capa acuosa se separó, se basificó con 

NaOH acuoso 2 M, y se extrajo con acetato de etilo para dar el compuesto del título como un aceite (0,237 g). NMR: 

3,6(s, 2H), 5,1(brs, 2H), 6,7(d, 1H), 6,9(dd, 1H), 7,0(d, 1H), 7,1-7,3(m, 5H); MS(CI): 218(M + ). 


Los siguientes compuestos se prepararon siguiendo el procedimiento del Método 30 y usando los materiales de 


Método 33 

N-[2-Cloro-4-fenilsulfonilfenil]-2-acetoxi-2-metilpropanamida 

Se aciló 2-cloro-4-fenilsulfanilanilina (Método 5) con cloruro de 2-acetoxi-2-metilpropanoilo mediante el procedimiento 

del Método 23, y entonces el producto bruto se oxidó mediante el procedimiento del Ejemplo 114 para dar 

el compuesto del título (con un rendimiento de 91%) como un sólido gomoso. NMR 1,57(s, 6H), 2,05(s, 3H), 7,6-7,75 

(m, 4H), 7,8(d, 1H), 7,92(dd, 1H), 8,0(aparente d, 2H), 8,08(d, 1H), 9,4(s, 1H). 

145

5 

10 

15 

20 

25 

30 

35 

40 

45 

50 

55 

60 

65 

Método 34 

ES 2 217 754 T3 

(R)-N-[2-Cloro-4-{4-ureidofenilsulfanil}fenil]-2-acetoxi-2-metil-3,3,3-trifluoropropanamida 

Se añadió agua (0,34 ml), ácido acético (0,54 ml) y cianato de sodio (0,104 g disueltos en 0,3 ml de agua) a 

una disolución de (R)-N-[2-cloro-{4-aminofenilsulfanil}-fenil]-2-acetoxi-2-metil-3,3,3-trifluoropropanamida (0,432 

g) (Método 22) en THF (0,8 ml). La mezcla se agitó durante 2 horas, y entonces se diluyó con agua (5 ml) y se extrajo 

con acetato de etilo (2 x 20 ml). Los extractos se vertieron en una columna Varian Chem Elut, y se eluyeron con acetato 

de etilo. El material volátil se eliminó por evaporación, y el residuo se trituró con éter para dar el compuesto del título 

(0,31 g) como un sólido. NMR: 1,8(s, 3H), 2,2(s, 3H), 5,9(s, 2H), 7,1(s, 3H), 7,4(d, 2H), 7,5(d, 2H), 8,8(s, 1H), 9,9(s, 

1H); MS(ESP − ): 474. 

Método 35 

El siguiente compuesto se preparó siguiendo el procedimiento del Método 34 y usando los materiales de partida 

apropiados. 


El material de partida indicado se acopló con un tiol o un haluro apropiado usando el método del Ejemplo 250, se 

aciló usando el procedimiento del Método 17, y entonces se redujo mediante el procedimiento del Método 10 para dar 

los siguientes compuestos: 

146

5 

10 

15 

20 

25 

30 

35 

40 

45 

50 

55 

60 

65 

Método 41 

ES 2 217 754 T3 

(R)-N-[2-Cloro-4-{4-(2-morfolinoacetilamino)fenilsulfanil}-fenil]l-2-acetoxi-2-metil-3,3,3-trifluoropropanamida 

El compuesto del título se obtuvo (0,25 g) como una goma siguiendo el procedimiento del Ejemplo 353, excepto 

que se usó morfolina en lugar de dimetilamina acuosa. NMR: 1,8(s, 3H), 2,2(s, 3H), 3,1(s, 2H), 3,3(s, 4H), 3,6(m, 

4H), 7,1(s, 2H), 7,2(s, 1H), 7,4(d, 2H), 7,7(d, 2H), 9,9(s, 2H); MS(ESP − ): 558. 

Método 42 

(R)-2,3,4,5-H 4-3-{2-Cloro-4-[4-(3-etilureido)fenil-sulfanil]fenil}-2,4-dioxo-5-metil-5-trifluorometiloxazol 

Se añadió isocianato de etilo (0,062 ml) a una disolución de (R)-2,3,4,5-H4-3-[2-cloro-4-(4-aminofenilsulfanil)fenil]-2,4-dioxo-5-metil-5-trifluorometiloxazol 

(Método 40) (0,3 g) en éter anhidro (0,5 ml) y THF (2 ml), y la mezcla 

se agitó durante 24 h. El material volátil se eliminó por evaporación, y el residuo se purificó mediante cromatografía en 

una columna Mega Bond Elut con gel de sílice, eluyendo con 5-60% de acetato de etilo/hexano, para dar el compuesto 

del título (0,29 g) como un sólido gomoso. NMR: 1,8(q, 2H), 2,0(s, 3H), 3,1(m, 3H), 6,1(t, 1H), 7,2(d, 2H), 7,5(d, 

2H), 7,6(d, 2H), 7,6(d, 1H), 8,7(s, 1H); MS(ESP − ): 486. 

147

5 

10 

15 

20 

25 

30 

35 

40 

45 

50 

55 

60 

65 


ES 2 217 754 T3 

Los siguientes compuestos se prepararon siguiendo el procedimiento del procedimiento del Método 42 y usando 


Método 45 

N,N-di-(t-Butiloxicarbonil)-2-cloro-4-nitroanilina 

Se añadió 2-cloro-4-nitroanilina (1,726 g) a una disolución enfriada en hielo de dicarbonato de di-t-butilo (2,401 

g) en THF (50 ml). La mezcla se dejó calentar hasta temperatura ambiente. Se añadió 4-dimetilaminopiridina (0,01 

g), y la disolución se agitó durante otras 19 horas, y después se calentó a 60ºC durante 26 horas. El material volátil 

se eliminó por evaporación, y el residuo se repartió entre agua (100 ml) y DCM (200 ml). La fase orgánica se lavó 

con salmuera, y entonces se secó y se reconcentró. El residuo se purificó mediante cromatografía en sílice para dar el 

compuesto del título (1,261 g) como un sólido. NMR: 1,35(s, 18H), 7,78(d, 1H), 8,22(dd, 1H), 8,42(s, 1H); MS: 372 

(M + ) 

Método 46 

3-Cloro-4-[di-(t-butiloxi-carbonil)amino]-1-(2-nitroanilino)fenilo 

Se agitó a 100ºC, en argón durante 1 hora, una mezcla de 1,1’-bis(difenilfosfino)ferroceno (0,1 g) y acetato de 

paladio (II) (0,028 g) en tolueno (4 ml). Esto se añadió a una mezcla de carbonato de cesio seco (0,912 g), 3-cloro- 

4-[di-(t-butiloxi-carbonil)amino]anilina (Método 31) (0,822 g) y 2-bromo-1-nitrobenceno (0,404 g) en tolueno (7 ml). 

La mezcla se agitó durante 23 horas a 100ºC en argón, después se enfrió, se filtró y se concentró por evaporación. El 

residuo se disolvió en acetato de etilo (75 ml), se lavó con ácido clorhídrico acuoso 1 M (2 x 5 ml), agua (25 ml) y 

salmuera (25 ml), y entonces se secó. El material volátil se eliminó por evaporación, y el residuo se purificó mediante 

cromatografía en una columna Mega Bond Elut con gel de sílice, eluyendo con 10% de acetato de etilo/hexano, para 

dar el compuesto del título (0,889 g) como una goma. NMR: 1,40(s, 18H), 7,00(t, 1H), 7,27(m, 2H), 7,36(d, 1H), 7,45 

(s, 1H), 7,58(t, 1H), 8,10(d, 1H), 9,28(s, 1H); MS (ESP − ): 462. 

Método 47 

2-Cloro-4-(2-nitroanilino)anilina 

Se añadió TFA (3 ml) a una disolución de 3-cloro-4-[di-(t-butiloxi-carbonil)amino]-1-(2-nitroanilino)fenilo (Método 

46) (0,88 g) en DCM (15 ml). Después de 2 horas, la disolución se evaporó hasta sequedad. El residuo se disolvió 

148

5 

10 

15 

20 

25 

30 

35 

40 

45 

50 

55 

60 

65 

ES 2 217 754 T3 

en acetato de etilo (100 ml), se lavó con hidróxido sódico acuoso 1 M (50 ml), agua (50 ml) y salmuera (50 ml), y 

entonces se secó y se reconcentró para dar el compuesto del título (0,45 g) como un sólido; MS (ESP + ): 264 (M+H) + . 

Método 48 

(R)-N-[2-Cloro-4-(fenilsulfanil)fenil]-2-(t-butoxicarbonil-amino)propanamida 

(Basado en el procedimiento de Villeneuve, G. B. et al., Tetrahedron Letters (1997), 38 (37), 6489). 

Se añadió trifenilfosfina (0,0612 g) a una disolución enfriada (-78ºC) de hexacloroacetona (0,18 ml) y N-t-butiloxicarbonil-2-metilalanina 

(0,441 g) en DCM seco (15 ml) en argón. La mezcla resultante se agitó a baja temperatura 

durante 20 minutos. Entonces se añadió 2-cloro-4-(fenilsulfanil)anilina (0,5 g) (Método 5) y trietilamina seca (0,33 

ml). La mezcla resultante se calentó lentamente hasta temperatura ambiente, en argón, antes de agitarla durante 1 hora 

a temperatura ambiente. Se añadió disolución acuosa saturada de cloruro amónico (15 ml), y la mezcla se extrajo con 

DCM (2 x 50 ml). Los extractos orgánicos se combinaron, se lavaron con salmuera y se secaron. El material volátil se 

eliminó por evaporación, y el residuo se purificó mediante cromatografía en una columna con gel de sílice, eluyendo 

con 2% de acetato de etilo/DCM, para dar el compuesto del título. NMR(CDCl 3): 1,40-1,45(m, 12H), 4,29-4,40(m, 

1H), 4,86-4,95(m, 1H), 7,20-7,40(m, 7H), 8,30-8,38(m, 1H), 8,64(brs, 1H); ºMS(ESP − ): 405. 

Método 49 

Cloruro de (S)-2-acetoxi-2-metil-3,3,3-trifluoropropanoilo 

Se añadió gota a gota cloruro de acetilo (11,7 ml) a una disolución agitada de ácido (R)-2-hidroxi-2-metil-3,3,3trifluoropropanoico 

(10 g) (Método 9) en tolueno (100 ml) enfriado en un baño de hielo. La mezcla se calentó entonces 

hasta 80ºC, y la suspensión se disolvió para dar una disolución clara. Después de 2 horas, la mezcla de reacción se 

enfrió y entonces se concentró para dar un aceite. Este aceite se redisolvió entonces en DCM (140 ml), y se añadió 

DMF (4 gotas) seguido de cloruro de oxalilo (6 ml). La disolución burbujeaba vigorosamente, y la mezcla de reacción 

se dejó agitar durante 15 horas. La disolución resultante del compuesto del título se usó directamente sin purificación 

adicional. 

Método 50 

(R)-N-(2-Cloro-4-{3-t-butoxi-2-hidroxipropilamino}fenil)-2-acetoxi-2-metil-3,3,3-trifloropropananamida 

Se añadió t-butilglicidiléter (0,19 ml) y trifluorometanosulfonato de cobre (II) (0,018 g) a una disolución de (R)- 

N-(2-cloro-4-aminofenil)-2-acetoxi-2-metil-3,3,3-trifluoropropanamida (0,325 g) (Método 32) en éter dietílico (5 ml). 

La mezcla se agitó durante 40 horas, y después el material volátil se eliminó por evaporación y el residuo se purificó 

mediante cromatografía para dar el compuesto del título (0,141 g) como una espuma; MS(ESP − ): 453. 

Método 51 

3,4-Difluorobencenotiol 

Una disolución de trifenilfosfina (37,0 g) y DMF (2 ml) en DCM (100 ml) se mantuvo a 20ºC con un baño de hielo 

durante la adición de cloruro de 3,4-difluoro-bencenosulfonilo (10 g). La mezcla se agitó a temperatura ambiente 

durante 2 horas, y después se añadió ácido clorhídrico acuoso (50 ml de una disolución 1 M). La mezcla se agitó 

durante otra hora. La capa orgánica se separó, se secó y el disolvente se eliminó por evaporación para dar el compuesto 

del título como un aceite que se usó sin purificación adicional. 

Método 52 

2-(4-Triisopropilsililsulfanilfenil)pirimidina 

Se añadió tetraquis(trifenilfosfina)paladio (0) (0,28 g) a una disolución de 2-(4-bromofenil)pirimidina (1,751 g) 

(preparada como se describe en la Solicitud de Patente US 96-692869 (CA 129:136175)) en tolueno (40 ml) y la mezcla 

se calentó a 80ºC en argón durante 1 hora. Se añadió gota a gota triisopropilsilanotiol (2,14 ml) a una suspensión 

agitada de hidruro de sodio (0,4 g de una dispersión al 60% en aceite) en THF seco (20 ml) enfriado con hielo/agua. 

Se retiró el baño de enfriamiento, y la mezcla se agitó durante 10 minutos para dar una disolución clara. Esta disolución 

se añadió a los reactivos en tolueno, y la mezcla se agitó a reflujo durante 16 horas, y entonces se enfrió. Se añadió 

agua (50 ml), y la mezcla se extrajo con acetato de etilo (3 x 50 ml). Los extractos se combinaron, se lavaron con 

salmuera (100 ml) y se secaron. El material volátil se eliminó por evaporación, y el residuo se purificó mediante 

cromatografía, eluyendo con 20% de acetato de etilo/hexano, para dar el compuesto del título (1,49 g) como un sólido. 

NMR(a 69,85ºC): 0,86-1,07(m, 21H), 7,4(t, 1H), 7,7(m, 2H), 8,39(m, 2H), 8,87(m, 2H); MS(EI): 344(M + ). 

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Método 53 

6-Yodoquinazolindiona 

ES 2 217 754 T3 

Se calentó a 160ºC, durante 6 horas, una mezcla de ácido 2-amino-5-yodobenzoico (3,5 g) y urea (1,56 g) en NMP 

(15 ml), y después se enfrió. Se añadió agua (200 ml), y el precipitado resultante se recogió, se lavó con agua y se secó 

para dar el compuesto del título (3,35 g) como un sólido. MS (CI + ): 289 (M+H) + . 

Método 54 

1,3-Dimetil-6-yodoquinazolindiona 

Se añadió en porciones hidruro de sodio (0,24 g de una dispersión al 60% en aceite) a una disolución agitada de 

6-yodoquinazolindiona (0,58 g) (Método 53) y yodometano (0,63 ml) en DMF (10 ml). La mezcla se agitó durante 1 

hora, y entonces se añadió con cuidado a una disolución acuosa saturada de cloruro amónico (200 ml). La extracción 

con acetato de etilo, seguido de recristalización en etanol más un poco de cloroformo, dio el compuesto del título (0,48 

g) como un sólido. MS (CI + ): 317 (M+H) + . 

Método 55 

N-[2-Fluoro-4-(4-metilsulfanilfenilsulfanil)fenil]-2-t-butildimetilsililoxi-2-trifluorometil-3,3,3-trifluoropropanamida 

Se añadió DMF (2 gotas) y cloruro de oxalilo (0,23 ml) a una disolución agitada de éster t-butildimetilsilílico 

del ácido 2-t-butildimetilsililoxi-2-trifluorometil-3,3,3-trifluoropropanoico (Método 56) (1,05 g) en DCM (10 ml). La 

mezcla de reacción se agitó durante 17 horas y entonces se añadió a una disolución de 2-fluoro-4-(4-metilsulfanilfenilsulfanil)anilina 

(Método 6) (0,63 g) en DCM (5 ml) y piridina (0,22 ml). La mezcla de reacción se agitó a temperatura 

ambiente durante 48 horas, se evaporó a presión reducida, y el residuo se purificó mediante cromatografía en una 

columna Mega Bond Elut con gel de sílice, eluyendo con 5-20% de acetato de etilo/iso-hexano, para dar el compuesto 

del título (0,278 g) como una goma amarilla. NMR(CDCl3): 0,29(s, 6H), 0,98(s, 9H), 2,48(s, 3H), 6,96-7,0(m, 1H), 

7,06(d, 1H), 7,2(d, 2H), 7,31(d, 2H), 8,23(t, 1H), 8,62(brs, 1H). 

Método 56 

Éster t-butildimetilsilílico del ácido 2-t-butildimetil-sililoxi-2-trifluorometil-3,3,3-trifluoropropanoico 

Una disolución agitada de ácido 2-hidroxi-2-trifluorometil-3,3,3-trifluoropropanoico (2,26 g) en DMF anhidra 

(11 ml) en argón se trató con cloruro de t-butildimetilsililo (3,37 g) seguido de imidazol (3,02 g). La mezcla de reacción 

se agitó durante 17 horas, después se extrajo con iso-hexano (3 x 100 ml), y la fase orgánica se lavó con 

hidrogenocarbonato de sodio acuoso (2 x 200 ml), y se secó. El material volátil se eliminó por evaporación para 

dar el compuesto del título (3,09 g) como un aceite. NMR (CDCl3): 0,01(s, 6H), 0,87(s, 9H); MS (EI+) 383 

(M-C4H9). 

Método 57 

(R)-N-(2-(2-Trimetilsililetinil)-4-(4-mesilfenilsulfonil)-fenil]-2-hidroxi-2-metil-3,3,3-trifluoropropanamida 

Se añadió cloruro de bis(trifenilfosfina)paladio (II) (0,01 g), trifenilfosfina (0,0038 g), trimetilsililacetileno (0,17 

ml), trietilamina (0,16 ml) y yoduro de cobre (I) (0,0013 g) a una disolución de (R)-N-[2-bromo-4-(4-mesilfenilsulfonil)fenil]-2-hidroxi-2-metil-3,3,3-trifluoropropanamida 

(Ejemplo 140) (0,311 g) en THF anhidro (10 ml) en argón. 

La mezcla se calentó a 50ºC durante 3 horas, y después se añadió más cloruro de bis(trifenilfosfina)paladio (II) (0,01 

g) y trimetilsililacetileno (0,17 ml), y el calentamiento se continuó durante otras 3 horas. La mezcla de reacción se 

dejó enfriar, se añadió acetato de etilo (50 ml), y la mezcla se filtró a través de una almohadilla de tierra de diatomeas 

que se lavó con acetato de etilo (3 x 20 ml). Los filtrados se combinaron, y el material volátil se eliminó 

por evaporación. El residuo se purificó mediante cromatografía eluyendo con 10-40% de acetato de etilo/iso-hexano 

para dar el compuesto del título (con un rendimiento de 89%) como un sólido. NMR(CDCl3): 0,29(s, 9H), 1,74(s, 

3H), 3,05(s, 3H), 3,69(s, 1H), 7,88-7,92(m, 1H), 8,02(d, 1H), 8,05-8,13(m, 4H), 8,61(d, 1H), 9,46(s, 1H); MS(ESP − ): 

546. 

Método 58 

5-Yodo-2H-bencimidazol-2-ona 

Se calentó hasta 80ºC durante 1 hora una mezcla de monocloruro de yodo y 2H-bencimidazol-2-ona (0,67 g) 

(Método 59) en ácido acético glacial (8 ml), y después se enfrió. La mezcla se repartió entre disolución acuosa saturada 

de sulfito sódico y DCM. La capa orgánica se evaporó hasta sequedad, y después se redisolvió en acetato de etilo. la 

capa acuosa se extrajo con acetato de etilo, y después todos los extractos de acetato de etilo se combinaron y se lavaron 

con disolución acuosa saturada de hidrogenocarbonato de sodio, agua y salmuera. Los extractos orgánicos se hicieron 

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ES 2 217 754 T3 

pasar a través de una columna Varian Chem Elut, y se lavaron con acetato de etilo. El material volátil se eliminó por 

evaporación para dar el compuesto del título (0,36 g) como un sólido que se usó sin purificación adicional. MS (ESP + ): 

261 (M+H) + . 

Método 59 

2H-Bencimidazol-2-ona 

Se enfrió hasta 5ºC una disolución de fenilendiamina (6,48 g) en THF seco (150 ml). A esta disolución se añadió 

una suspensión de 1,1-carbonildiimidazol (10,7 g en THF (100 ml), durante 15 minutos, manteniendo la temperatura 

por debajo de 10ºC. La mezcla se agitó durante 16 horas, y el sólido resultante se recogió y se secó para dar el 

compuesto del título (4,5 g). NMR: 6,9(s, 4H), 10,5(s, 2H); MS (ESP + ): 135 (M+H) + . 




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Método 63 

ES 2 217 754 T3 

(R)-N-[2-Cloro-4-(2-fluorofenilsulfonil)fenil]-2-hidroxi-2-metil-3,3,3-trifluoropropanamida 

Se añadió ácido m-cloroperoxibenzoico (55%, 2,39 g) a una disolución de (R)-N-[2-cloro-4-(2-fluorofenilsulfanil)fenil]-2-hidroxi-2-metil-3,3,3-trifluoropropanamida 

(Ejemplo 187) (0,906 g) en DCM (60 ml), y la mezcla se agitó 

a temperatura ambiente durante 6 horas. La mezcla se lavó entonces con disolución saturada acuosa de hidrogenocarbonato 

de sodio (3 x 100 ml), agua (100 ml) y salmuera, y después se secó. El material volátil se eliminó por 

evaporación, y el residuo se trituró con hexano para dar el compuesto del título (0,808 g) como un sólido. P.f. 90- 

92ºC; NMR(CDCl3): 1,75(s, 3H), 3,65(brs, 1H), 7,15(t, 1H), 7,35(t, 1H), 7,60(m, 1H), 7,95(d, 1H), 8,10(m, 2H), 8,60 

(d, 1H), 9,30(brs, 1H); MS(ESP − ): 424. 



apropiado. 

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apropiado. 

Método 69 

(R)-N-[2-Cloro-4-(4-fluorofenilsulfonil)fenil]-2-hidroxi-2-metil-3,3,3-trifluoropropanamida 

Se añadió peróxido de hidrógeno (0,3 ml de una disolución al 30% en peso en agua) a una disolución de (R)-N-[2cloro-4-(4-fluorofenilsulfanil)fenil]-2-hidroxi-2-metil-3,3,3-trifluoropropanamida 

(Ejemplo 188) (0,283 g) en ácido 

acético glacial (1,0 ml) y la mezcla se agitó y se calentó a 100ºC durante 80 minutos, y después se dejó enfriar. Se 

añadió acetato de etilo (40 ml), y la disolución se lavó con agua (20 ml), disolución acuosa saturada de hidrogenocarbonato 

de sodio (20 ml) y salmuera, y después se secó. El material volátil se eliminó por evaporación, y el residuo se 

purificó mediante cromatografía en una columna Mega Bond Elut con gel de sílice, eluyendo con 0-25% de acetato de 

etilo/hexano, para dar el compuesto del título (0,261 g; 72%) como un sólido. P.f. 131-133ºC; NMR: 1,6(s, 3H), 7,46 

(t, 2H), 8,0(dd, 1H), 8,08(m, 2H), 8,15(d, 1H), 8,3(d, 1H), 9,85(brs, 1H); MS(ESP + ): 426(M+H) + . 



apropiado. 

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Método 73 

ES 2 217 754 T3 

(R)-N-(2-Cloro-4-clorosulfonilfenil)-2-hidroxi-2-metil-3,3,3-trifluoropropanamida 

Se añadió (R)-N-(2-clorofenil)-2-hidroxi-2-metil-3,3,3-trifluoropropanamida (Método 74) (13,8 g, 52 mmoles), en 

porciones, a una disolución enfriada (0ºC) de ácido clorosulfónico (25 ml) durante 15 minutos, y después la mezcla 

se calentó hasta 85ºC. Después de 4,5 h, la mezcla de reacción se enfrió en un baño de hielo, y entonces se vertió 

muy lentamente sobre una mezcla agitada de hielo y agua. Después de agitar durante 15 minutos, la mezcla se extrajo 

con acetato de etilo (2 x 100 ml), y la capa orgánica combinada se lavó con salmuera, se secó y se concentró para 

producir un aceite marrón. Este aceite se purificó mediante cromatografía en columna ultrarrápida, usando 10:1 de 

iso-hexano:acetato de etilo, para producir el compuesto del título como un sólido amarillo pálido (11 g, 30 mmoles). 

NMR: 1,6(s, 3H), 7,55(dd, 1H), 7,6(d, 1H), 7,95(d, 1H), 9,7(brs, 1H); MS: 364. 

Método 74 

(R)-N-(2-Clorofenil)-2-hidroxi-2-metil-3,3,3-trifluoropropanamida 

Se añadió gota a gota cloruro de acetilo (11,7 ml, 164 mmoles) a una disolución agitada del ácido (R)-2-hidroxi- 

2-metil-3,3,3-trifluoropropanóico (Método 9) (10 g, 63 mmoles) en tolueno (100 ml) enfriado en un baño de hielo. 

La mezcla se calentó entonces hasta 80ºC, y la suspensión se disolvió para producir una disolución clara. Después 

de 2 h, la mezcla de reacción se enfrió y entonces se concentró para producir un aceite ligeramente marrón. Este 

aceite se redisolvió entonces en DCM (140 ml), y se añadió DMF (4 gotas) seguido de cloruro de oxalilo (6 ml, 69 

mmoles). La disolución burbujeó vigorosamente, y la mezcla de reacción se dejó agitar. Después de 15 h, esta mezcla 

de reacción se añadió lentamente a una disolución agitada de 2-cloroanilina (8,7 g, 68 mmoles) y piridina (5,5 ml, 

68 mmoles) en DCM (150 ml). Después de agitar 15 h a temperatura ambiente, la mezcla resultante se concentró, y 

el residuo se disolvió en metanol (500 ml). Entonces se añadió una disolución de hidróxido de litio monohidratado 

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(7,8 g, 0,19 moles) en agua (120 ml), y la mezcla se agitó durante 4 h. Entonces se concentró la mezcla y el residuo 

se acidificó hasta pH 2 (mediante adición de ácido clorhídrico concentrado). Se añadió acetato de etilo (150 ml), y la 

mezcla se lavó con agua (2 x 100 ml) y salmuera, se secó y se evaporó hasta sequedad. El residuo se purificó mediante 

cromatografía en columna ultrarrápida usando 6:1 de iso-hexano:acetato de etilo, para producir el compuesto del título 

como un sólido blanco (13,8 g, 52 mmoles). NMR: 1,6(s, 3H), 7,1-7,25(m, 1H), 7,3-7,4(m, 1H), 7,55(dd, 1H), 7,8(s, 

1H), 8,0(dd, 1H), 9,7(brs, 1H); MS: 266. 

Método 75 


apropiado. 

Ejemplo 429 

Lo siguiente ilustra formas de dosificación farmacéuticas representativas que contienen el compuesto de fórmula 

(I), o una sal farmacéuticamente aceptable (en adelante compuesto X), para uso terapéutico o profiláctico en seres 

humanos: 

(a): Comprimido I mg/comprimido 

Compuesto X 100 

Lactosa Ph. Eur 182,75 

Croscarmelosa de sodio 12,0 

Pasta de almidón de maíz (pasta al 5% p/v) 2,25 

Estearato de magnesio 3,0 

(b): Comprimido II mg/comprimido 


Lactosa Ph. Eur. 223,75 

Croscarmelosa sódica 6,0 

Almidón de maíz 15,0 

Polivinilpirrolidona (pasta al 5% p/v) 2,25 


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Nota 

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(c): Comprimido III mg/comprimido 

Compuesto X 1,0 


Croscarmelosa sódica 4,0 

Pasta de almidón de maíz (pasta al 5% p/v) 0,75 


(d): Cápsula mg/cápsula 




(e): Inyección I (50 mg/ml) 

Compuesto X 5,0% p/v 

Disolución de hidróxido de sodio 1N 15,0% v/v 

Ácido clorhídrico 0,1N (para ajustar el pH hasta 7,6) 

Polietilenglicol 400 4,5% p/v 

Agua para inyección Hasta 100% 

(f): Inyección II 10 mg/ml 


Fosfato de sodio BP 3,6% p/v 

Disolución de hidróxido de sodio 0,1N 15,0% v/v 


(g): Inyección III (1 mg/ml, tamponado hasta pH 6) 


Fosfato de sodio BP 2,26% p/v 

Ácido cítrico 0,38% p/v 

Polietilenglicol 400 3,5% p/v 


Las formulaciones anteriores se pueden obtener mediante procedimientos convencionales bien conocidos en la técnica 

farmacéutica. Los comprimidos (a)-(c) se pueden revestir entéricamente por medios convencionales, por ejemplo 

para proporcionar un revestimiento de acetato-ftalato de celulosa. 

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1. El uso de un compuesto de la fórmula (I): 

en la que: 



n es 1 ó 2; 




en la que: 

ES 2 217 754 T3 

REIVINDICACIONES 


en el que dicho fenilo o heteroarilo está sustituido en un carbono en una o ambas posiciones meta a la posición 

de unión de A-B, o en un carbono en la posición para a la posición de unión de A-B, mediante P 1 o P 2 (en los que P 1 

y P 2 son como se definen en lo sucesivo); y, además, en el que dicho fenilo o heteroarilo está opcionalmente sustituido 

en un carbono en cualquier posición o posiciones meta restantes, o en cualquier posición para, mediante P 1 o P 3 (en 

los que P 1 y P 3 son como se definen en lo sucesivo); 


i) fenilo o heteroarilo enlazado a carbono seleccionado de piridilo, pirazinilo, pirimidinilo y piridazinilo, en el que 

dicho fenilo o heteroarilo no está sustituido excepto con (R 1 ) n, en el que R 1 y n son como se definen en lo sucesivo; 

ii) una triazina enlazada a carbono, opcionalmente sustituida en un carbono del anillo, en una posición meta o para 

a la unión de A-B, con un sustituyente seleccionado de P 1 , P 2 , P 3 y P 4 , en el que P 1 , P 2 , P 3 y P 4 son como se definen 

en lo sucesivo; 

iii) un grupo heteroarilo enlazado a carbono, de 6 miembros, que contiene 1-3 átomos de nitrógeno, en el que uno o 




iv) fenilo o heteroarilo enlazado a carbono seleccionado de piridilo, pirazinilo, pirimidinilo y piridazinilo, en el 



v) fenilo o heteroarilo enlazado a carbono seleccionado de piridilo, pirazinilo, pirimidinilo y piridazinilo, en el 






enlazado a carbono, que contiene 1-2 átomos de nitrógeno, y un anillo heteroarílico de 5 miembros, enlazado a car- 

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bono, que contiene 1-2 heteroátomos seleccionados independientemente de O, N y S, en el que dicho fenilo o anillo 


como se define en lo sucesivo; e Y 1 se selecciona de -CO-, -SO- y -SO2-; 

P 3 es alquilo C1−4, haloalquilo C2−4, alcoxi C1−4, haloalcoxi C2−4, alqueniloxi C2−4, halo o hidroxi; 

P 4 se selecciona de los siguientes ocho grupos: 



-COO-, -OCO-, -CONR 7 -, -NR 8 CO-, -OCONR 9 -, -CONR 10 SO 2-, -NR 11 SO 2-, -CH 2-, -NR 12 COO-, -CSNR 13 -, -NR 14 

CS-, -NR 15 CSNR 16 -, -NR 17 CONR 18 - o -NR 19 CONR 20 SO 2- (en los que R 6 , R 7 , R 8 , R 9 , R 10 , R 11 , R 12 , R 13 , R 14 , R 15 , R 16 , 

R 17 , R 18 , R 19 y R 20 representan cada uno independientemente hidrógeno o alquilo C1−4, alquilo C1−4 el cual puede 

estar opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados de hidroxi, amino, halo, alcoxicarbonilo C1−4, 

carboxi, alcoxi C1−6, o alquilsulfanilo C1−3), y R 5 se selecciona de hidrógeno, alquilo C1−6, cicloalquilo C3−7, alquenilo 

C 2−6, y alquinilo C 2−6, los cuales están opcionalmente sustituidos con uno o más grupos seleccionados de hidroxi, 

amino, halo, alcoxicarbonilo C 1−4, carboxi, alcoxi C 1−6, e hidroxialquilo C 1−6, con la condición de que P 4 no sea 

trifluorometilsulfanilo, hidroxi, alquilo C1−4, haloalquilo C1−4, alcoxi C1−4, haloalcoxi C1−4, o alqueniloxi C2−4; 


-S-, -SO-, -SO 2-, -OSO 2-, -SO 2O-, -NR 22 -, -N + O − R 22 -, -CO-, -COO-, -OCO-, -CONR 23 -, -NR 24 CO-, -NR 25 COO-, 

-SO2NR 26 -, -NR 27 SO2-, -CH2-, -SO2NR 28 CO-, -OCONR 29 -, -CSNR 30 -, -NR 31 CS-, -NR 32 CSNR 33 -, -NR 34 CONR 35 -, 

-CONR 36 SO2-, -NR 37 CONR 38 SO2-, -SO2NR 39 CONR 40 - o -SO2NR 39 CNHNR 40 - (en los que R 22 , R 23 , R 24 , R 25 , R 26 , R 27 , 

R 28 , R 29 , R 30 , R 31 , R 32 , R 33 , R 34 , R 35 , R 36 R 37 , R 38 , R 39 y R 40 representan cada uno independientemente hidrógeno o 

alquilo C 1−4, alquilo C 1−4 el cual puede estar opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados de hidroxi, 

amino, halo, alcoxicarbonilo C 1−4, carboxi, alcoxi C 1−6, o alquilsulfanilo C 1−3), y R 21 es hidrógeno o alquilo C 1−4, 

alquilo C1−4 el cual puede estar opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados de hidroxi, amino, 

halo, alcoxicarbonilo C1−4, carboxi, alcoxi C1−6 e hidroxialquilo C1−6, o R 21 es R 41 , en el que R 41 es fenilo o un resto 

heterocíclico de 4-12 miembros que contiene 1-4 heteroátomos seleccionados independientemente de O, N y S, resto 

heterocíclico el cual puede ser aromático o no aromático, y el cual (fenilo o resto heterocíclico) está opcionalmente 

sustituido con 1-6 sustituyentes seleccionados de Q 3 , en el que Q 3 es como se define en lo sucesivo, con la condición 

de que P 4 no sea alquilo C1−4, haloalquilo C1−4, alcoxi C1−4, o haloalcoxi C1−4; 

4) -X 1 -alquenilo C 2−6-X 2 -R 21 , en el que X 1 , X 2 y R 21 son como se definen aquí anteriormente, con la condición de 

que P 4 no sea alqueniloxi C 2−4; 


6) -X 1 -cicloalquilo C 3−7-X 2 -R 21 , en el que X 1 , X 2 y R 21 son como se definen aquí anteriormente 

7) -X 1 -alquil(C1−6)cicloalquilo C3−7-X 2 -R 21 , en el que X 1 , X 2 y R 21 son como se definen aquí anteriormente; y 

8) -Y 2 Ar 2 en el que Y 2 es X 1 , en el que X 1 es como se define aquí anteriormente, y Ar 2 se selecciona de los 

siguientes seis grupos: 












heterocíclico enlazado a nitrógeno, Y 2 no sea -SO2-; 

(iv) un anillo heteroarílico de 5 miembros, que contiene 1-4 heteroátomos seleccionados independientemente de 

O, N y S, anillo heteroarílico el cual contiene al menos un átomo de nitrógeno sustituido con un grupo seleccionado 

de alquilo C1−6, alcanoilo C1−6, alquilsulfonilo C1−6, alcoxicarbonilo C1−6, carbamoilo, N-(alquil C1−6)carbamoilo, N,N- 

(alquil C1−6)2-carbamoilo, benzoilo o fenilsulfonilo, y anillo heteroarílico el cual está opcionalmente sustituido con 1- 

3 sustituyentes seleccionados de Q 3 , en el que Q 3 es como se define aquí en lo sucesivo; 

(v) un resto heterocíclico aromático de 7-12 miembros, enlazado a carbono, que contiene 1-4 heteroátomos selec- 

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cionados independientemente de O, N y S, en el que dicho resto heterocíclico está opcionalmente sustituido con 1-6 

sustituyentes seleccionados de Q 3 , en el que Q 3 es como se define aquí en lo sucesivo; y 

(vi) Ar 1 , con la condición de que, si Ar 2 tiene un valor Ar 1 , entonces Y 2 no es -CO-, -SO- o -SO 2-; 


Q 2 se selecciona de los siguientes diez grupos: 





-COO-, -OCO-, -CONR 43 -, -NR 44 CO-, -NR 45 COO-, -SO 2NR 46 -, -NR 47 SO 2-, -CH 2-, -SO 2NR 48 CO-, -OCONR 49 -, 

-CSNR 50 -, -NR 51 CS-, -NR 52 CSNR 53 -, -NR 54 CONR 55 -, -CONR 56 SO 2-, -NR 57 CONR 58 SO 2-, -SO 2NR 57 CNHNR 58 - o 

-SO2NR 59 CONR 60 - (en los que R 42 , R 43 , R 44 , R 45 , R 46 , R 47 , R 48 , R 49 , R 50 , R 51 , R 52 , R 53 , R 54 , R 55 , R 56 , R 57 , R 58 , R 59 

y R 60 representan cada uno independientemente hidrógeno o alquilo C1−4, alquilo C1−4 el cual puede estar opcionalmente 


C 1−6, o alquilsulfanilo C 1−3), y R 5 es como se define aquí antes, pero con la condición de que Q 2 no sea hidrógeno, 



5) -X 3 -alquilo C 1−6-X 2 -R 21 , en el que X 3 , X 2 y R 21 son como se definen aquí anteriormente, pero con la condición 

de que Q 2 no sea alquilo C1−4, haloalquilo C1−4, alcoxi C1−4, o haloalcoxi C1−4; 

6) -X 3 -alquenilo C2−6-X 2 -R 21 , en el que X 3 , X 2 y R 21 son como se definen aquí anteriormente, pero con la condición 

de que Q 2 no sea alqueniloxi C 2−4; 


8) -X 3 -cicloalquilo C 3−7-X 2 -R 21 , en el que X 3 , X 2 y R 21 son como se definen aquí anteriormente; 

9) -X 3 -alquil(C1−6)cicloalquilo C3−7-X 2 -R 21 , en el que X 3 , X 2 y R 21 son como se definen aquí anteriormente; y 

10) -X 3 -R 41 , en el que R 41 y X 3 son como se definen aquí anteriormente; 








-CSNR 70 -, -NR 71 CS-, -NR 72 CSNR 73 -, -NR 74 CONR 75 -, -CONR 76 SO2-, -NR 77 CONR 78 SO2-, -SO2NR 79 CNHNR 80 - o 

-SO 2NR 79 CONR 80 - (en los que R 62 , R 63 , R 64 , R 65 , R 66 , R 67 , R 68 , R 69 , R 70 , R 71 , R 72 , R 73 , R 74 , R 75 , R 76 , R 77 , R 78 , R 79 

y R 80 representan cada uno independientemente hidrógeno o alquilo C 1−4, alquilo C 1−4 el cual puede estar opcionalmente 



C2−6, los cuales están opcionalmente sustituidos con uno o más grupos seleccionados de hidroxi, amino, halo, 

alcoxicarbonilo C 1−4, carboxi, alcoxi C 1−6, e hidroxialquilo C 1−6; 



e hidroxi; 



1) -X 5 -R 81 , en el que X 5 es un enlace directo, -O-, -S-, -SO-, -SO 2-, -OSO 2-, -SO 2O-, -NR 82 -, -CO-, -COO-, -OCO-, 

-CONR 83 -, -NR 84 CO-, -NR 85 COO-, -SO2NR 86 -, -NR 87 SO2-, -CH2-, -SO2NR 88 CO-, -OCONR 89 -, -CSNR 90 -, -NR 91 CS-, 

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-NR 92 CSNR 93 -, -NR 94 CONR 95 -, -CONR 96 SO2-, -NR 97 CONR 98 SO2-, -SO2NR 99 CNHNR 100 - o -SO2NR 99 CONR 100 - (en 

los que R 82 , R 83 , R 84 , R 85 , R 86 , R 87 , R 88 , R 89 , R 90 , R 91 , R 92 , R 93 , R 94 , R 95 , R 96 , R 97 , R 98 , R 99 y R 100 representan cada 

uno independientemente hidrógeno o alquilo C1−4, alquilo C1−4 el cual puede estar opcionalmente sustituido con uno o 

más grupos seleccionados de hidroxi, amino, halo, alcoxicarbonilo C 1−4, carboxi, alcoxi C 1−6, o alquilsulfanilo C 1−3), 

y R 81 se selecciona de hidrógeno, alquilo C 1−6, cicloalquilo C 3−7, alquenilo C 2−6, y alquinilo C 2−6, los cuales están 

opcionalmente sustituidos con uno o más grupos seleccionados de hidroxi, amino, halo, alcoxicarbonilo C1−4, carboxi, 

alcoxi C1−6, e hidroxialquilo C1−6, con la condición de que R 1 no sea trifluorometilsulfanilo, hidroxi, alquilo C1−4, 

haloalquilo C1−4, alcoxi C1−4, haloalcoxi C1−4, o alqueniloxi C2−4; y 

2) -X 6 -R 101 , en el que X 6 se selecciona de un enlace directo, -CO-, -O-, -OCH 2-, -S-, -SO-, -SO 2- y -NR 102 - (en el 

que R 102 es hidrógeno o alquilo C1−4, alquilo C1−4 el cual puede estar opcionalmente sustituido con uno o más grupos 

seleccionados de hidroxi, amino, halo, alcoxicarbonilo C1−4, carboxi, alcoxi C1−6, o alquilsulfanilo C1−3), y R 101 es 

fenilo que está opcionalmente sustituido con 1-4 sustituyentes seleccionados de ciano, nitro, trifluorometilsulfanilo, 

alquilo C 1−6, haloalquilo C 1−6, alcoxi C 1−6, haloalcoxi C 1−6, o alqueniloxi C 2−4, halo, hidroxi y amino; 

n es 1 ó 2; 

(e) R 2 y R 3 son independientemente alquilo C 1−3 opcionalmente sustituido con 1 a 2k+1 átomos seleccionados de 

fluoro y cloro, en el que k es el número de átomos de carbono en dicho alquilo C 1−3, con la condición de que R 2 y R 3 




anillo; 

(f) R 2 y R 3 son ambos metilo, o uno de R 2 y R 3 es hidrógeno o halo y el otro es halo o alquilo C1−3 opcionalmente 


dicho alquilo C1−3, con la condición de que, cuando R 2 o R 3 es halo, R 4 no sea hidroxi, y con la condición de que, 


(g) A-B se selecciona de -NHCO-, -OCH 2-, -SCH 2-, -NHCH 2-, trans-vinileno, y etinileno; 

(h) A-B es -NHCS- o -COCH2-; 


(j) R 4 es hidrógeno, halo, amino o metilo; 






en la fabricación de un medicamento para uso en el tratamiento de enfermedades susceptibles a la elevación de 

la actividad de PDH en animales de sangre caliente, tales como seres humanos, seleccionadas de diabetes mellitus, 

enfermedad vascular periférica (incluyendo claudicación intermitente), insuficiencia cardiaca y ciertas miopatías cardiacas, 

isquemia de miocardio, isquemia cerebral y reperfusión, debilidad muscular, hiperlipidemias, enfermedad de 

Alzheimer, aterosclerosis, obesidad, y acidemia láctica. 

2. El uso de un compuesto de la fórmula (I) según la reivindicación 1, en el que R 1 se selecciona de alcoxi C 1−4, halo, 

nitro, o R 1 es -X 5 -R 81 , en el que X 5 es un enlace directo, -NH-, -NHCO-, -SO-, -SO2-, -NHSO2-, y R 81 es hidrógeno, 

alquilo C1−6, alquenilo C2−6, alquinilo C2−6, o R 1 es -X 6 -R 101 , en el que X 6 es -CO- y R 101 es fenilo sustituido con halo. 

3. El uso de un compuesto de la fórmula (I) según la reivindicación 1 ó 2, en el que R 1 se selecciona de fluoro y 

cloro. 

4. El uso de un compuesto de la fórmula (I) según la reivindicación 1, 2 ó 3, en el que R 2 y R 3 son independientemente 

alquilo Ck opcionalmente sustituido con 1 a 2k+1 átomos seleccionados de fluoro y cloro, en el que k es 1- 

3, 

o R 2 y R 3 , junto con el átomo de carbono al que están unidos, forman un anillo cicloalquílico de 3 miembros. 

5. El uso de un compuesto de la fórmula (I) según la reivindicación 1, 2, 3 ó 4, en el que uno de R 2 y R 3 es metilo, 

y el otro es trifluorometilo. 

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6. El uso de un compuesto de la fórmula (I) según la reivindicación 1, 2, 3, 4 ó 5, en el que R 4 es hidroxi, hidrógeno 

o metilo. 

7. El uso de un compuesto de la fórmula (I) según la reivindicación 1, 2, 3, 4, 5 ó 6, en el que R 4 es hidroxi. 

8. El uso de un compuesto de la fórmula (I) según la reivindicación 1, 2, 3, 4, 5, 6 ó 7, en el que n es 1. 

9. El uso de un compuesto de la fórmula (I) según la reivindicación 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 u 8, en el que el anillo C es 

fenilo sustituido con un grupo seleccionado de P 4 , en el que P 4 es como se define en la reivindicación 1. 

10. El uso de un compuesto de la fórmula (I) según la reivindicación 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 ó 9, en el que el anillo C 

es fenilo sustituido en una posición para a A-B mediante un grupo seleccionado de: 

1) -X 1 -R 5 , en el que X 1 es un enlace directo, -O-, -S-, -SO-, -SO2-, -NR 6 - o -CONR 7 - (en los que R 6 y R 7 representan 

cada uno independientemente hidrógeno o alquilo C1−4, alquilo C1−4 el cual puede estar opcionalmente sustituido con 

uno o más grupos seleccionados de hidroxi o alcoxi C1−6), y R 5 se selecciona de hidrógeno y alquilo C1−6, alquilo 

C 1−6 el cual está opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados de hidroxi, alcoxi C 1−6 e hidroxialquilo 

C 1−6, con la condición de que -X 1 -R 5 no sea hidroxi, alquilo C 1−4, o alcoxi C 1−4; 

2) -X 1 -alquilo C1−6-X 2 -R 21 , en el que X 1 es un enlace directo, -O-, -S-, -SO-, -SO2-, -NR 6 - o -CONR 7 - (en los 

que R 6 y R 7 representan cada uno independientemente hidrógeno o alquilo C1−4, alquilo C1−4 el cual puede estar 

opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados de hidroxi o alcoxi C 1−6), X 2 es un enlace directo, -O-, 

-S-, -SO-, -SO2-, -NR 22 - o -CONR 23 - (en los que R 22 y R 23 representan cada uno independientemente hidrógeno o 

alquilo C1−4, alquilo C1−4 el cual puede estar opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados de hidroxi 

o alcoxi C1−6), y R 21 es hidrógeno o alquilo C1−4, alquilo C1−4 el cual puede estar opcionalmente sustituido con uno o 

más grupos seleccionados de hidroxi o alcoxi C 1−6, o R 21 es R 41 , en el que R 41 es como se define en la reivindicación 

1, con la condición de que -X 1 -alquilo C 1−6-X 2 -R 21 no sea alquilo C 1−4 o alcoxi C 1−4; 

3) -Y 2 Ar 2 , en el que Y 2 es X 1 , y en el que X 1 es un enlace directo, -O-, -S-, -SO-, -SO2-, -NR 6 - o -CONR 7 - (en 

los que R 6 y R 7 representan cada uno independientemente hidrógeno o alquilo C1−4, alquilo C1−4 el cual puede estar 

opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados de hidroxi o alcoxi C 1−6), y Ar 2 es como se define en la 

reivindicación 1. 

11. El uso de un compuesto de la fórmula (I) según la reivindicación 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 ó 10, en el que A-B es 

-NHC(O)-. 

12. Un compuesto de fórmula (I’): 

en la que: 

n es 1 ó 2; 

R a es cloro, fluoro, bromo, nitro o metoxi; 

R b es alquilo C1−6 opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados de hidroxi, amino, halo, alcoxicarbonilo 

C 1−4, carboxi o alcoxi C 1−6, o R b es fenilo, un anillo heteroarílico de 6 miembros, enlazado a carbono, que 

contiene 1-2 átomos de nitrógeno, o un anillo heteroarílico de 5 miembros, enlazado a carbono, que contiene 1-3 heteroátomos 

seleccionados independientemente de O, N, y S, en el que dicho fenilo o anillo heteroarílico está sustituido 

con uno o más grupos seleccionados de i)-iii), y está opcionalmente sustituido además con un grupo seleccionado de 

iv): 

i) -X a -R c , en el que X a es un enlace directo, -O-, -S-, -SO-, -SO2-, -NR d - o -CONR e - (en los que R d y R e representan 

cada uno independientemente hidrógeno o alquilo C1−4, alquilo C1−4 el cual está opcionalmente sustituido con uno o 

más seleccionados de hidroxi o alcoxi C1−4), y R c se selecciona de hidrógeno o alquilo C1−6, alquilo C1−6 el cual está 

opcionalmente sustituido con uno o más hidroxi o alcoxi C 1−4, con la condición de que -X a -R c no sea hidrógeno, 

alquilo C 1−4 o alcoxi C 1−4; 

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O, N y S, resto heterocíclico el cual puede ser aromático o no aromático, y está opcionalmente sustituido con uno o 

más grupos seleccionados de hidroxi, halo, alcoxi C1−4, alquilo C1−4 o ciano; 

iii) -X a -alquil C1−6-X b -R c , en el que X a y R c son como se definen aquí anteriormente, y X b es -S-, -SO- o -SO2-; 

iv) ciano, hidroxi, halo, alcoxi C1−4, alquilo C1−4; 




13. Un compuesto de fórmula (I’) según la reivindicación 12, en el que R a es cloro o fluoro. 

14. Un compuesto de fórmula (I’) según la reivindicación 12 ó 13, en el que R b es alquilo C 1−4 opcionalmente 

sustituido con hidroxi, o R b es fenilo, en el que dicho fenilo está sustituido con un grupo seleccionado de i)-iii): 

i) -X a -R c , en el que X a es -SO-, -SO2-, -NR d - o -CONR e - (en los que R d y R e representan cada uno independientemente 





iii) -X a -alquil C 1−6-X b -R c , en el que X a y R c son como se definen aquí anteriormente, y X b es -S-. 

15 Un compuesto de fórmula (I’) según la reivindicación 12, 13 ó 14, que se selecciona de: 

(R)-N-[2-Cloro-4-(4-mesilfenilsulfinil)fenil]-2-hidroxi-2-metil-3,3,3- trifluoropropanamida; 

(R)-N-{2-Cloro-4-[4-(2-oxo-pirrolidin-1-il)fenilsulfonil]-fenil}-2-hidroxi-2-metil-3,3,3-trifluoropropanamida; 

(R)-N-{2-Fluoro-4-[4-(2-hidroxietilamino)fenilsulfonil]-fenil}-2-hidroxi-2-metil-3,3,3-trifluoropropanamida; 

(R)-N-{2-Cloro-4-[4-(2-hidroxietilamino)fenilsulfonil]-fenil}-2-hidroxi-2-metil-3,3,3-trifluoropropanamida; 

(R)-N-{2-Cloro-4-[4-(2-metilsulfaniletilamino)fenil-sulfonil]fenil}-2-hidroxi-2-metil-3,3,3-trifluoropropanamida; 

(R)-N-{2-Cloro-4-[4-(metilsulfinil)fenilsulfinil]fenil}-2-hidroxi-2-metil-3,3,3-trifluoropropanamida; 

(R)-N-[2-Cloro-4-(2-hidroxietilsulfonil)fenil]-2-hidroxi-2-metil-3,3,3-trifluoropropanamida; 

(R)-N-(2-Cloro-4-etilsulfonilfenil)-2-hidroxi-2-metil-3,3,3-trifluoropropanamida; 

(R)-N-{2-Cloro-4-[4-(N,N-dimetilcarbamoil)fenilsulfonil]-fenil}-2-hidroxi-2-metil-3,3,3-trifluoropropanamida; 

(R)-N-[2-Cloro-4-(4-aminofenilsulfonil)fenil]-2-hidroxi-2-metil-3,3,3-trifluoropropanamida; 


y profármacos farmacéuticamente aceptables, rompibles in vivo, de dicho compuesto de fórmula (I’); 


16. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula (I’) según la reivindicación 12, 13, 14 

ó 15, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en asociación con un excipiente o vehículo farmacéuticamente 

aceptable. 

17. Un procedimiento para preparar un compuesto de fórmula (I’) según la reivindicación 12, 13, 14 ó 15, o una sal 

farmacéuticamente aceptable o un éster hidrolizable in vivo del mismo, procedimiento (en el que los grupos variables 

son como se definen para la fórmula (I’), excepto que se establezca de otro modo) el cual comprende: 

(a) desproteger un compuesto protegido de fórmula (II’): 

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65 

en la que Pg es un grupo protector de alcohol; 

(b) oxidar un compuesto de fórmula (VI’): 

(c) acoplar el compuesto de fórmula (VII’): 

en la que J es NH2, con un ácido de fórmula (VIII’): 

en la que X es OH; 

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(d) acoplar una anilina de fórmula (VII’), en la que J es -NH 2, con un derivado de ácido activado, de fórmula 

(VIII’); 

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(e) hacer reaccionar un compuesto de fórmula (IX’): 

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con una base, para producir el dianión, seguido de tratamiento del dianión con oxígeno en presencia de un agente 

reductor; o por tratamiento con un peroxiácido; o 

(f) hacer reaccionar un compuesto de fórmula (XII’): 

con un compuesto de fórmula R y M, en la que M es un metal alcalino, o con un compuesto de Grignard de fórmula 

R y MgBr o R y MgCl, en las que uno de R x y R y es CF3, y el otro es Me; 

y después, si es necesario: 

i) convertir un compuesto de la fórmula (I’) en otro compuesto de la fórmula (I’); 


iii) formar una sal farmacéuticamente aceptable o un éster hidrolizable in vivo. 

18. Un compuesto de fórmula (I’), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, según una cualquiera de las 

reivindicaciones 12-15, para uso como un medicamento. 

19. Un compuesto de fórmula (I’), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, según una cualquiera de las 

reivindicaciones 12-15, para uso como un medicamento para producir una elevación de la actividad de PDH en un 

animal de sangre caliente, tal como un ser humano. 

20. El uso de un compuesto de la fórmula (I’) según una cualquiera de las reivindicaciones 12-15, en la fabricación 

de un medicamento para uso en el tratamiento de diabetes mellitus, enfermedad vascular periférica (que incluye claudicación 

intermitente), insuficiencia cardiaca y ciertas miopatías cardiacas, isquemia de miocardio, isquemia cerebral 

y reperfusión, debilidad muscular, hiperlipidemias, enfermedad de Alzheimer y aterosclerosis. 

21. El uso de un compuesto de fórmula (I’) según una cualquiera de las reivindicaciones 12-15, en la fabricación 

de un medicamento para uso en el tratamiento de estados mórbidos asociados con trastornos de la utilización de la 

glucosa, tales como diabetes mellitus, obesidad, y acidemia láctica. 

164

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