Guía para entender el dolor neuropático - Dr. Alfredo Covarrubias ...

Dr. Alfredo Covarrubias-Gómez, MD.
Entendiendo al dolor neuropático.
Médico adscrito al Departamento de Medicina del Dolor y Cuidados Paliativos “Dr. Ramón
DeLille Fuentes” del Instituto Nacional de Ciencias Médicas y Nutrición Salvador Zubirán.
Médico adscrito al Departamento de Medicina del Dolor y Paliativa de la Fundación Médica Sur.
Contacto.
Autor: Dr. Alfredo Covarrubias-Gómez, MD.
Covarrubias-­‐Gómez A.
Cédula profesional 2748121
Cédula de especialista 4110442
Dirección: Vasco de Quiroga 15. Sección XVI. Tlalpan. CP 14000. Distrito Federal. México.
Teléfono. (+ 52) 55-54870900 Ext. 5011.
Mail: alfredocov@yahoo.com
Biografía.
Médico Especialista en Anestesiología y en Medicina del Dolor y Paliativa (Algología); adscrito al
Departamento de Medicina del Dolor y Paliativa “Dr. Ramón DeLille Fuentes” del Instituto Nacional
de Ciencias Médicas y Nutrición Salvador Zubirán (INCMNSZ), y al Departamento de Medicina del
Dolor y Paliativa de la Fundación Médica Sur. Es profesor asociado del curso para médicos
especialistas en Algología (Clínica del Dolor) de la UNAM en la sede del INCMNSZ; y profesor
asociado del Diplomado en Anestesiología en Ginecología y Obstetricia de la Sociedad Mexicana
de Anestesiología en Ginecología y Obstetricia avalado por la UNAM. Cuenta con 35 publicaciones
científicas; de las cuales, 10 se encuentran indexadas en PubMed/Medline y 5 en Current
Contents. Ha participado en 10 capítulos en libros nacionales relacionados con la Anestesiología y
la Algología.
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Entendiendo al dolor neuropático.
Índice temático.
Módulo 1. Del dolor crónico al neuropático: Generalidades y epidemiología.
1. El dolor crónico y su contexto histórico.
2. Conceptualización del dolor.
3. El dolor y su taxonomía.
4. El dolor crónico como un problema de salud pública.
5. Características de los individuos con dolor crónico.
6. El dolor neuropático como causa de dolor crónico.
7. Clasificación del dolor neuropático.
8. Resumen
9. Referencias
Módulo 2. Mecanismos que originan el dolor neuropático.
1. Abordaje mecanicista del dolor neuropático.
2. El sistema nervioso como origen del dolor neuropático.
3. El papel de la célula nerviosa.
4. La sensibilización de la membrana neuronal.
5. La hiperalgesia como manifestación de la sensibilización.
6. Los mecanismos centrales de la hiperalgesia.
7. La alodinia.
8. Resumen.
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9. Referencias.
Módulo 3. Manifestaciones clínicas del dolor neuropático.
1. El objetivo de la evaluación médica.
2. La evaluación del dolor neuropático.
3. El reporte del dolor neuropático.
4. Exploración física en dolor neuropático.
5. Estudios para-clínicos en dolor neuropático.
6. Instrumentos de evaluación.
7. Resumen.
8. Referencias.
Módulo 4. Tratamiento del dolor neuropático.
1. Generalidades.
2. Tendencias de prescripción en dolor neuropático.
3. Terapéutica basada en la evidencia.
4. Medicamentos de primera línea.
5. Medicamentos de segunda línea.
6. Las otras líneas de manejo.
7. Resumen
8. Referencias.
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Resumen.
Se considera al dolor crónico como un problema de salud pública. Este padecimiento afecta a
cerca del 27% de la población general. El dolor crónico es más frecuente en la población de
adultos mayores y en las mujeres. Se ha identificado que el dolor neuropático es el tipo más
frecuente en los sujetos con dolor crónico; sin embargo, su prevalencia en la población general se
estima entre el 1% y el 8%.
El dolor neuropático se define como aquel dolor asociado a una lesión o disfunción del sistema
nervioso. En este sentido, puede interpretarse que la transmisión “normal” de un estímulo doloroso,
se encuentra afectada en su recorrido hacia la corteza cerebral. En este fenómeno participan las
fibras nerviosas, y los mecanismos asociados con su sensibilización. La hiperalgesia ocurre como
resultado de dicha sensibilización; existiendo diferencias entre la producida por inflamación y la
que se presenta por lesión nerviosa. Por otro lado, los mecanismos involucrados en la alodinia se
relacionan con una comunicación aberrante entre las fibras nociceptivas y no-nociceptivas. Aunado
a ello, se ha propuesto una reorganización de las estructuras medulares.
El diagnóstico de este tipo de dolor requiere una adecuada historia clínica y exploración física. El
reporte de las características del dolor, en forma aislada, no hace el diagnóstico. Por ello, una
exploración neurológica es esencial. Por otro lado, con fines terapéuticos se han explorado un
sinnúmero de fármacos. En este reporte se exponen las tendencias actuales.
Abstract
It has been considered that chronic pain is a mayor health problem. Almost 27% of the general
population is affected by this form of pain. The frequency of chronic pain is higher in the elderly
population and in the women. It has been identified that the frequency of neuropathic pain higher
among patients with chronic pain; however in the general population its frequency has been
estimated between 1 to 8%.
Neuropathic pain is defined as the pain that is associated to injury or dysfunction of the nervous
system. By this definition an alteration in the “normal” conduction of the painful stimuli from its origin
to the cerebral cortex may be interpreted. In this phenomenon nerve fibers and the mechanisms
that are associated to sensitization are involved. Hyperalgesia occurs as a result of this
sensitization process; even more, there are differences between the hyperalgesia resulting from
inflammation and the one derived from nerve injury. On the other hand, the mechanisms involved in
allodynia are related to an abnormal communication between the nociceptive and non-nociceptive
fibers. Thus reorganization in medullar structures has been proposed.
The diagnostic of this kind of pain requires an adequate clinical history and physical examination.
The isolated report of the characteristics of pain is not diagnostic. Therefore, a neurologic exam is
mandatory. On the other hand, for therapeutic reasons a wide variety of drugs had been explored,
however, this report presents actual treatment tendencies.
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Módulo 1.
Del dolor crónico al neuropático: Generalidades y epidemiología.
1. El dolor crónico y su contexto histórico.
Desde sus orígenes, el dolor ha sido una de las principales preocupaciones de la sociedad. Por
ello, desde que el ser humano es consciente, ha centrado sus esfuerzos en tratar de entenderlo y
de ser posible controlarlo. Prácticamente en todas las razas y culturas se encuentran testimonios
milenarios de su presencia; los cuales, han sido plasmados en el arte y toda clase de documentos
escritos (1).
En este contexto, la humanidad, ha tratado de dar distintas explicaciones a las causas que generan
el dolor físico. Para el hombre primitivo, el dolor causado por accidentes o eventos traumáticos era
comprensible; sin embargo, el derivado de otras causas, era mistificado y su tratamiento estaba
relacionado con su cosmovisión del entorno. En las antiguas civilizaciones de China y Grecia, la
tesis sobre el origen del dolor, se centro en el desbalance en la energía vital o de los humores
vitales. Estas ideas, maduraron con el pensamiento Aristotélico, y permanecieron como dogmas
durante cientos de años (1).
Es hasta el siglo XIV, cuando en el libro L’Homme (publicado en 1664), René Descartes (1596-
1650 DC) consolida la idea de que el dolor se origina en el cerebro, describiendo extensivamente
la fisiología sensorial (Figura 1.1). A partir de ese momento, distintos hombres de ciencia realizan
descubrimientos importantes sobre la anatomía y fisiología del sistema nerviosos. Poco más de
doscientos años después de los trabajos publicados por Descartes (1874), Wilhelm H. Erb (un
neurólogo alemán), propone que el dolor es el resultado de la activación vigorosa de vías nerviosas
que normalmente transmiten otras experiencias sensoriales. A esta tesis se le denominó “primera
teoría del dolor o teoría intensiva del dolor” (1, 2).
De esta teoría surgen otras más fundamentadas en los avances científicos del siglo XIX; y es a
principios del siglo XX (1906), cuando Sir Charles Sherrington, acuña el término “nocicepción”
haciéndose acreedor al premio Nobel (2). Nuevas teorías sobre el origen del dolor, son
documentadas por personajes destacados; sin embargo, es en 1965 cuando Ronald Melzack y
Patrick Wall, describen la “teoría de la compuerta”. Este concepto cimentó las bases de la
neurofarmacología actual (1, 2).
Como podemos darnos cuenta, las ideas y conceptos que actualmente tenemos acerca de los
mecanismos que generan la sensación dolorosa, han madurado en el curso de cerca de 50 años.
Ante esto, los que nos dedicamos a la práctica de la medicina, debemos hacer un ejercicio de
reflexión para aceptar que apenas estamos en el umbral del conocimiento acerca de los
mecanismos que promueven la presencia del dolor. Más allá de esto, debemos reconocer que
nuestros conocimientos sobre neurofarmacología y neurofisiología, posiblemente sean modificados
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por generaciones futuras. En este sentido, debemos dejar el pensamiento dogmatico y abrirnos
hacia esta nueva revolución científica y conceptual.
Esta visión, fue claramente comprendida por Jonh J. Bonica, un anestesiólogo quien al darse
cuenta de las dificultades que tenían diversos especialistas para tratar el dolor crónico, funda una
de las primeras clínicas del dolor (1946) en el Tacoma General Hospital. Años más tarde, en la
década de los 70’s, conjunta esfuerzos internacionales para crear la Asociación Internacional para
el Estudio del Dolor (IASP, por sus sigla en inglés), y en conjunto con otros destacados médicos,
establece el plan de estudios que en materia de dolor que ha sido adoptado en la mayor parte de
las universidades del planeta. Ese esfuerzo ve sus frutos en 1998, cuando el Consejo Americano
de Especialidades Médicas, reconoce a la Medicina del Dolor como una especialidad derivada de
la rama de las neurociencias (Figura 1.2) (3).
En México, los doctores Ramón De Lille Fuentes y Vicente García Olivera, ambos destacados
anestesiólogos, fundan la primera clínica del dolor en el Instituto Nacional de Ciencias Médicas y
Nutrición Salvador Zubirán en la Ciudad de México (1972) (Figura 1.2). A partir de entonces
distintos médicos encomiables, entre los que destaca Uriah Guevara López, logran que la
Universidad Nacional Autónoma de México acepte a la Medicina del Dolor y que se genere el
entrenamiento de especialistas con el aval universitario (1998) (3).
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Lo anterior, nos permite identificar que en nuestro país hace apenas una década, dio inicio la
formación de especialistas certificados. Ante esto, los médicos en general, debemos considerar
que el número de dichos especialistas, posiblemente es limitado e insuficiente para resolver los
problemas de dolor presentes en algunos países del orbe. Así mismo, nos permite identificar la
necesidad de proporcionar a los médicos de primer contacto una educación intensiva acerca del
tratamiento del dolor; ya que son ellos, los que son consultados de primera intención, por los
enfermos que presentan este tipo de padecimiento.
2. Conceptualización del dolor.
La cosmovisión individual de cada nación, le ha conferido al dolor, distintas definiciones. Sin
embargo, es necesario contar con un concepto que sea aceptado internacionalmente. En ese
sentido el comité de taxonomía de la Asociación Internacional para el Estudio del Dolor, define al
dolor como “una experiencia sensorial y emocional; la cual, no es placentera y que se encuentra
asociada a un daño tisular, ya sea real, potencial o descrita en términos de dicho daño” (4).
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Esta definición, aunque ambigua, es aceptada mundialmente. Esto debido a que dicho concepto: (i)
nos orienta a pensar que el dolor se genera a partir de eventos ya vividos (experiencias); (ii) que
involucra tanto a la estructuras anatómicas como a mecanismos fisiológicos ya identificados
(aunque no en su mayoría); (iii) incluye a la cosmovisión y los componentes afectivos, que el
individuo, le proporciona al evento doloroso; (iv) condiciona a dicha experiencia, a una lesión a los
tejidos, la cual puede ser claramente observable, potencialmente predecible, o como consecuencia
de ambos u otros elementos; y (iv) sugiere la interacción de todos estos mecanismos, en la
percepción de dicho fenómeno (4, 5).
Lo anterior es en especial relevante, ya que todos los días, realizamos una evaluación médica a
nuestros enfermos. En ese sentido, vale la pena puntualizar que el objetivo de dicha evaluación, es
el de “realizar un diagnóstico certero que permita establecer y proporcionar una estrategia
terapéutica óptima” (6). Por ello, todos los médicos necesitamos hablar el mismo idioma; ya que
para el establecimiento de ese diagnóstico correcto, el clínico requiere realizar complejos
algoritmos de análisis, que en la mayoría de las ocasiones, se fundamentan en el conocimiento
que este tiene de las diversas entidades nosológicas y de sus experiencias previas con respecto a
dichas enfermedades (6). En consecuencia, si cada grupo médico, conceptualizara a un solo
problema con diferentes denominaciones; entonces, nos encontraríamos ante una babel que
dificultaría la realización de dichos algoritmos limitando la obtención de un diagnóstico correcto.
3. El dolor y su taxonomía.
La taxonomía es la “ciencia que trata los principios, métodos y fines de clasificación; todo ello, con
la finalidad de obtener la ordenación jerarquizada y sistematizada de diversos fenómenos” (7). En
este caso, la taxonomía, nos permite clasificar a un fenómeno biológico; con la finalidad, de
sistematizar los elementos que lo conforman, promoviendo la obtención del conocimiento.
En el contexto del dolor, dicha tarea presenta diversas dificultades. Esto se debe a que el dolor
como fenómeno biológico, presenta en un mismo individuo distintas caras o facetas que deben
tomarse en consideración. Por tal motivo, la clasificación del dolor, ha condicionado la generación
de diversas controversias con respecto a los elementos que deben ser tomados en cuenta para la
realización de dicho objetivo (8).
La multidimensionalidad que acompaña al dolor, ha generado en consecuencia, diversas
clasificaciones; entre las cuales, se encuentran las siguientes: (i) por su duración (agudo vs.
crónico), (ii) por su causalidad (oncológico vs. no-oncológico), (iii) por su localización (localizado vs.
difuso), por su distribución (fijo vs. referido vs. irradiado), (iv) por su periodicidad (continuo vs.
fluctuante vs. intermitente vs. paroxístico vs. irruptivo), (v) por su severidad o intensidad (leve vs.
moderado vs. severo), (vi) por su origen (nociceptivo vs. no-nociceptivo), (vii) por su dinámica
(dinámico vs. estático), (viii) por su temporalidad (matutino vs. vespertino vs. nocturno), y (ix) otras
(Figura 1.3) (8).
No obstante a este sinnúmero de formas de clasificación, y con la finalidad de establecer
elementos didácticos aceptables que conjunten la obtención de conocimientos clínicos y
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terapéuticos capaces de favorecer que el médico realice un diagnóstico certero y proporcione un
manejo óptimo y eficaz; diversos autores, han optado por la utilización de la clasificación enfocada
en las estructuras de las cuales proviene el dolor (por su origen) (8).
En este sentido, se consideran como dolores de origen nociceptivo al somático y al visceral; por
contraparte, se considera como no-nociceptivo al de origen neuropático o neurogénico (8). Con ese
marco de referencia, el dolor somático, se define como aquel originado en estructuras músculoesqueléticas
(9); el visceral, como aquel originado en estructuras anatómicas intracavitarias y sus
anexos (10); y el neuropático, como aquel causado u originado por lesión o disfunción del sistema
nervioso (4).
Recientemente, algunos autores, han propuesto otro término adicional a estas categorías. De tal
forma que se ha propuesto la inclusión del “dolor mixto” o “dolor por sobre-posición”. Este tipo de
dolor, se define como aquel conformado por dos tipos de dolor, que comparten la misma región
anatómica, y están asociados a la misma etiología. Dichos autores, fundamentan la adopción de
este término en los mecanismos generadores de la lumbociatálgia (11, 12).
4. El dolor crónico como problema de salud pública.
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El dolor es un problema frecuente en la sociedad; tan frecuente, que como se ha mencionado con
anterioridad, ha cautivado la atención de la humanidad, quien lo ha representado de muchas
formas tanto en el arte como en la literatura. No obstante a lo anterior, existen diversas
controversias respecto a su taxonomía que dificultan la estimación real de su frecuencia.
Si pensamos en la duración del dolor como elemento de clasificación, este puede categorizarse en
agudo o crónico; también bajo ese enfoque, puede catalogarse como agudo, sub-agudo, y crónico.
Estos elementos, de entrada, condicionan dificultades metodológicas para estimar su frecuencia de
presentación.
En este sentido, si consideramos únicamente al dolor crónico, podemos identificar que se le ha
estimado que la prevalencia en la población general del 8% al 80% (13). La amplitud de dicho
rango, se debe a las dificultades metodológicas respecto a la conceptualización de cronicidad.
Tomando en cuenta dicho elemento, el comité de taxonomía de la IASP, considera crónico a aquel
dolor que se presenta por más de tres meses (4); para otros autores, la cronicidad se manifiesta
cuando el tiempo de duración es de tres a cuatro semanas (14); y para otros más, cuando se han
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alcanzado seis meses (esto se ha descrito en el caso del dolor crónico de espalda baja) (15). Al
establecerse diversos puntos de corte para caracterizar la cronicidad del dolor, se dificulta la
realización de una evaluación metodológica puntual.
No obstante a esta serie de vicisitudes, se ha identificado que el dolor crónico, representa un
problema de salud pública. Sobre esto, una revisión sistematizada de la Asociación Internacional
para el Estudio del Dolor (IASP, por sus siglas en inglés) después de considerar los diversos
puntos de corte referentes a la cronicidad del dolor; ha documentado que en la población general
internacional, este tipo de dolor presenta una prevalencia del 25% (criterio: 3 meses o más de
evolución) al 29% (criterio: 6 meses o más de evolución) (Figura 1.4) (16).
Con dicho punto de referencia, si consideramos que México cuenta con 105 millones de
habitantes; entonces, es posible inferir que cerca de 28 millones de mexicanos, presenta dolor
crónico (3). En consecuencia, los médicos de esta nación, debemos generar estrategias sanitarias
orientadas hacia la promoción de tratamientos óptimos y eficientes. Lo anterior, adquiere especial
relevancia si consideramos que México destina a la salud el 6.6% de su producto interno bruto
(PIB); siendo esta cifra menor a la destinada en otras naciones de América del Norte (Estados
Unidos destina a la salud el 15.3% del PIB, y Canadá el 10% de dicho indicador) (17). Por ello,
debemos reflexionar en que la limitación de recursos, nos obliga a identificar aquellas propuestas
terapéuticas analgésicas que sean efectivas y que no interfieran con programas sanitarios
esenciales.
5. Características de los individuos con dolor crónico.
En el contexto empresarial, cualquier estrategia comercial, inicia con un estudio de mercado. En
forma contraria, los médicos rara vez consideramos a esas herramientas como elementos
esenciales en la generación de estrategias sanitarias óptimas, eficientes, racionales, y que no
consuman recursos humanos o financieros en exceso.
Dado que el dolor crónico es considerado un problema de salud pública, es vital identificar las
características dolorosas que presentan esos enfermos. En ese sentido, si consideramos que el
dolor crónico afecta al 27% de la población general (16); entonces, es posible inferir que los
clínicos atenderán en su consultorio a este tipo de pacientes. Sobre esta hipótesis, vale la pena
destacar que el 17% de los pacientes atendidos en los centros de atención primaria de la Unión
Americana presenta dolor crónico (18). Con lo anterior, podemos decir que 2 de cada 10 pacientes
que son atendidos por un médico de primer contacto presenta ese tipo de dolor.
Por tal motivo, si pretendemos proporcionar un tratamiento efectivo, debemos conocer la
naturaleza de los dolores que se presentan con mayor frecuencia en la consulta del clínico. En ese
sentido, estudios realizados en México, han documentado que el dolor crónico afecta más
frecuentemente a la población mayor de 50 años (19-21). Estos resultados, son coincidentes con lo
reportado en otras series internacionales (22). Tomando en consideración dicho marco de
referencia, resulta evidente que el tratamiento de este tipo de dolor, debe adecuarse conforme a
los cambios fisiológicos propios del proceso de envejecimiento. Lo anterior debido a que dichos
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cambios, inciden sobre la farmacocinética y farmacodinamia de los distintos medicamentos que
son empleados con fines analgésicos (Figura 1.5).
Otra característica identificada en la población mexicana, destaca que las mujeres son el género
más afectado por este tipo de dolor (19-21). Esos resultados, son coincidentes con lo reportado en
otras series internacionales (23, 24). En consecuencia, el tratamiento del dolor crónico, debe
considerar que en este grupo poblacional y durante la sexta década de la vida, los recursos
económicos con frecuencia son limitados. Lo anterior, es indispensable para mantener un
adecuado apego terapéutico.
Más aún, diversos estudios nacionales, han identificado que el dolor neuropático afecta a más del
50% de los sujetos que acuden a una clínica del dolor (20, 21). Esta tendencia ha sido identificada
en otras series internacionales (23). En consecuencia, el abordaje del enfermo con dolor crónico,
debe considerar los mecanismos que generan ese dolor con la finalidad de proporcionar aquellos
fármacos que efectivamente generen analgesia mediante su interacción con dichos mecanismos.
De igual forma, la educación de los médicos de atención primaria, debe ser capaz de promover
aquellos conocimientos que faciliten al clínico su identificación.
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6. El dolor neuropático como causa de dolor crónico.
Como se menciono con anterioridad, el dolor neuropático se define como aquel originado por
lesión o disfunción del sistema nervioso (4). Esta definición, puede generar en muchos, diversos
elementos de crítica (25).
Posiblemente, el primero de ellos, se refiere al término disfunción; de acuerdo con el diccionario de
la Real Academia de la Lengua Española, dicho término se refiere a la alteración cualitativa o
cuantitativa de una función orgánica (7). En consecuencia, además de la ambigüedad, la utilización
de esta palabra en la definición del dolor neuropático sugiere únicamente que la función del
sistema nervioso se ha modificado en forma inespecífica o a consecuencia de una lesión.
Esta ambigüedad ha contribuido a que un sinnúmero de padecimientos sea englobado en esta
categoría; condicionando que por la falta de especificidad, se incurra en la imprecisión terapéutica
(25). Aunado a ello, la metodología utilizada para identificar su prevalencia, enfrenta la dificultad de
agrupar un sinnúmero de patologías; ya que la inclusión de algunas, puede elevar o disminuir
considerablemente su frecuencia de presentación (ej.: radiculopatía, ciatálgia, etc.).
No obstante a esta serie de dificultades, algunos autores consideran que su prevalencia en la
población general es del 1% al 8 % (26, 27). En ese sentido, en México, se ha propuesto que entre
el 1% y 2% de la población, presenta dolor neuropático asociado únicamente a polineuropatía
diabética dolorosa y neuralgia postherpética (representando del 1 al 2% de la población general)
(28). En ese sentido, un estudio similar de la Unión Americana, estimó que cerca de 4 millones de
personas presentan dolor neuropático asociado a las mismas causas (representando el 1% de su
población general) (29, 30).
Estos elementos nos orientan sobre la frecuencia de este tipo de dolor, y a su vez deben hacernos
reflexionar sobre los esquemas terapéuticos que han utilizados en forma dogmática. Lo anterior, es
en especial relevante, ya que en raras ocasiones, este dolor responde a los esquemas utilizados
tradicionalmente. En consecuencia, el clínico deberá estar informado acerca de los medicamentos
que promueven su alivio.
7. Clasificación del dolor neuropático.
Actualmente, la clasificación de los síndromes neuropáticos, aún se encuentra en controversia. Lo
anterior, es debido a que el abordaje tradicional ha tomado como referencia: (i) su etiología, (ii) la
localización anatómica de la lesión nerviosa, y (iii) los mecanismos de producción (periféricos y
centrales) (31-33).
No obstante a lo anterior, diversos autores, consideran conveniente clasificarlos de acuerdo a sus
mecanismos de producción. En ese sentido, algunos de los síndromes neuropáticos de origen
central incluyen: (i) al dolor originado por esclerosis múltiple, (ii) por lesión medular, (iii) por
enfermedad de Parkinson, (iv) por vasculitis central, (v) el posterior a un evento cerebral vascular,
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Entendiendo al dolor neuropático. 15
(vi) entre otros. Entre los de tipo periférico se incluyen: (i) la neuropatía dolorosa por diabetes
mellitus, (ii) por compresión medular, (iii) posterior a mastectomía, (iv) a la inducida por
quimioterapia y/o radioterapia, (v) la asociada a virus de la inmunodeficiencia humana, (vi) la
neuralgia del trigémino, (vii) la postherpética, (viii) el dolor de miembro fantasma, (ix) el síndrome
doloroso regional complejo, (x) entre otras (31-33).
La correcta identificación y clasificación de los síndromes neuropáticos, permitirá al clínico
proporcionar en forma individualizada aquellos esquemas terapéuticos que disminuyan la
intensidad del dolor en el enfermo que los padece. En este sentido, basta recordar que en el caso
de la neuropatía diabética dolorosa, la normalización en los valores de la hemoglobina glucosilada
reduce en forma considerable la intensidad de dicho dolor (34).
8. Resumen.
El dolor ha llamado la atención de la humanidad, y se ha preocupado por entender las causas que
lo producen. En este sentido, apenas hace 50 años, se empezaron a generar una serie de
conocimientos que nos han permitido identificar algunos de los mecanismos que lo producen.
Aunado a ello, hace apenas una década que se forman especialistas avalados por programas
universitarios. Lo anterior, condiciona una problemática real, ya que el dolor crónico es un
problema de salud pública y los especialistas en Medicina del Dolor son insuficientes para
solucionar los problemas que en materia de dolor presentan algunas naciones.
Se considera al dolor crónico como un problema de salud pública por que afecta a cerca del 27%
de la población general internacional. Ante esto, es vital identificar las características que
presentan los individuos que lo padecen. En este sentido se ha identificado como grupos
vulnerables a los adultos mayores y a las mujeres.
Diversos estudios, sugieren que el dolor neuropático es el tipo más frecuente. Su prevalencia en la
población general se estima entre el 1 y el 8%. Este tipo de dolor se define como aquel originado
por una lesión o disfunción del sistema nervioso, y diversos autores, prefieren clasificarlo en central
y periférico.
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Modulo 2.
Mecanismos que originan el dolor neuropático.
1. Abordaje mecanicista del dolor neuropático.
Covarrubias-­‐Gómez A.
Entendiendo al dolor neuropático. 19
Cuando se habla de mecanismos neurobioquímicos y/o neurofuncionales, en ocasiones, el clínico
se pierde en una pléyade de conceptos y diagramas. El motivo por el cuál ocurre este fenómeno,
se debe a que los programas universitarios de las escuelas de medicina, incluyen en forma
limitada, conocimientos sobre la embriología, anatomía, histología, fisiología, bioquímica, y
farmacología del sistema nervioso.
Bajo ese marco de referencia, el presente módulo, no pretende perder al clínico en complejidades
mecanicistas; sino más bien, pretende proporcionarle en forma clara y simple, aquellos conceptos
que le permitan la correcta interpretación de las manifestaciones clínicas y la selección de
fármacos. Lo anterior, con fundamento en los mecanismos que generan dicha condición dolorosa.
Para lograr ese objetivo, partiremos de lo general a lo particular.
2. El sistema nervioso como origen del dolor neuropático.
Independientemente de las controversias que rodean a su definición (1), se considera como dolor
neuropático, a aquel que se origina por la lesión o disfunción del sistema nervioso (2). En este
sentido, debemos recordar que el sistema nervioso se divide en dos grandes grupos (central y
periférico). De ahí que la clasificación de los síndromes dolorosos neuropáticos se categorice de tal
forma (3-5).
En este sentido, se considera como sistema nervioso central, al que se encuentra constituido por
las estructuras encefálicas y las medulares. En contraparte, el sistema nervioso periférico, se
conforma por las raíces ventrales y dorsales, los ganglios de las raíces dorsales, la cadena
simpática, los plexos nerviosos, los pares craneales, los nervios de gran, mediano, y pequeño
calibre, y las terminaciones nerviosas (6).
Dado el gran número de estructuras que integran al sistema nervioso, el caracterizar cada una de
las estructuras anatómicas y su fisiología, resultaría en un texto largo y de difícil comprensión. De
igual forma, tal tarea no le proporcionaría al clínico aquellos elementos claros, puntuales, y
necesarios para el diagnóstico. En ese sentido, para identificar claramente los mecanismos
involucrados en la generación del dolor neuropático; vale la pena, iniciar por aquellos elementos
que permiten la transmisión del estímulo doloroso y como son afectados ante la lesión o disfunción
nerviosa.
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20 Entendiendo al dolor neuropático.
3. El papel de la célula nerviosa.
Para entender la forma en la se transmiten los estímulos, es necesario identificar a la neurona (o
célula nerviosa) como unidad estructural y funcional del sistema nervioso. Dichas unidades son de
varios tipos; sin embargo, una de sus características morfológicas más relevantes, es el poseer
prolongaciones citoplasmáticas finas (también llamadas fibras nerviosas) (7).
Dichas prolongaciones o fibras nerviosas destacan por su longitud; misma que en algunos casos,
puede ser cercana a un metro (la prolongación más larga se denomina axón o cilindroeje). Sin
embargo, en la neurona se observan otras prolongaciones más pequeñas; las cuales, se
denominan “dendritas” (7). Con la finalidad de conceptualizar la longitud que llegan a alcanzar
estas células, vale la pena imaginarnos que los axones de algunas neuronas, son tan largos que
abarcan una distancia que inicia en la médula espinal y termina en la punta de los dedos de la
mano o del pie.
Otra de las características que posee la célula nerviosa, es la capacidad de llevar estímulos hacia
la médula espinal (aferentes) o sacarlos de la misma (eferentes) en forma diferenciada. De tal
forma que podemos identificar dos tipos elementales de neuronas, las de tipo aferente y las
eferentes. Los estímulos que son transmitidos por estas células, provienen de distintos tejidos (ej.:
piel, músculos, cápsulas articulares, vísceras, otros) (7). Esto permite que exista una comunicación
continua hacia el encéfalo, o fuera de él y hacia los demás órganos y sistemas.
Aunado a esto, la morfología de las neuronas, presenta diferencias con respecto a su función. En
ese sentido, mientras que las neuronas aferentes son predominantemente bipolares (poseen dos
prolongaciones); las eferentes, son mayormente multipolares (poseen tres o más prolongaciones)
(7). Sobre esto, existe la posibilidad de que las diferencias morfológicas observadas, incidan con la
forma en la que salen o entran los estímulos en la médula espinal.
3.1. Las fibras aferentes primarias.
Las fibras aferentes primarias (refiriéndonos a las prolongaciones citoplasmáticas finas más largas
y más distales de las neuronas aferentes), pueden clasificarse en tres tipos fundamentales (C, Adelta,
y A-beta) (8-11). Dicha clasificación, depende principalmente de su diámetro; pero también,
toma en consideración su velocidad de transmisión y su estructura (9, 11) (Figura 2.1).
En ese sentido, las de tipo C, son delgadas (0.4 a 1.2 micrómetros de diámetro), carecen de
mielina, y su conducción es lenta (0.5 a 2 metros por segundo). Las de tipo A-delta, son de
mediano calibre (2 a 6 micrómetros de diámetro), presentan mielina, y su velocidad de conducción
es intermedia (12 a 30 metros por segundo). Finalmente, las de tipo A-beta, son gruesas (más de
10 micrómetros de diámetro), también son mielinizadas, y su conducción es rápida (30 a 100
metros por segundo) (9).
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Entendiendo al dolor neuropático. 21
Cada una de las fibras aferentes primarias, es capaz de transmitir diversos estímulos sensoriales
(temperatura, presión superficial, presión profunda, cambios químicos del microambiente celular).
Más aún, tienen la habilidad de diferenciar entre aquellos estímulos que son dolorosos (nocivos) de
los que no lo son (9).
En este sentido, podemos identificar dos tipos de fibras aferentes, aquellas que son “nociceptivas”
y las que son “no-nociceptivas”. Se ha identificado que únicamente las de tipo C y las A-delta,
tienen la capacidad de transmitir aquellos estímulos que son nocivos. Por el contrario, los
estímulos que no son dolorosos, pueden ser transmitidos por los tres tipos de fibras (9).
Debido a las diferencias que existen en la velocidad de conducción de los diferentes tipos de fibras
aferentes primarias, es posible identificar dos momentos dolorosos tras la aplicación cutánea de un
solo estímulo nocivo. El primer momento (“primer oleada de dolor”) es rápido, de naturaleza bien
definida, y corresponde a las fibras de tipo A-delta. El segundo momento es lento, se manifiesta
como una “segunda oleada”, es mal definido, y corresponde a las fibras de tipo C (9, 11).
Como se mencionó anteriormente, las fibras aferentes primarias, son capaces de transmitir
diversos estímulos sensoriales. En este sentido, se denominan “termoceptoras” a aquellas que
transmiten estímulos térmicos (calor o frío); “mecanoceptoras” a las que transmiten estímulos
relacionados con la presión (fuerza sobre un área determinada); y “quimioceptoras” a aquellas que
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22 Entendiendo al dolor neuropático.
transmiten cambios químicos del microambiente celular (9). Lo anterior, permite la transmisión de
estímulos en forma selectiva.
Aunado a lo anterior, uno de los elementos que cabe destacar, es que existen fibras con la
habilidad de transmitir un solo estímulo (unimodales), fibras capaces de transmitir varios estímulos
(polimodales) (9, 11), y fibras que no responden a ningún tipo de estimulo (silentes o silenciosas)
(11). Estas últimas, se activan únicamente, cuando existe un incremento en la actividad de las
fibras vecinas (11). Esta especialización neuronal, permite que la transmisión sea selectiva, noselectiva,
o latente.
3.2. La importancia de las fibras aferentes primarias.
La transmisión de los estímulos por las fibras aferentes primarias, presenta posibilidades ilimitadas.
Por un lado, su diámetro y estructura, inciden con la velocidad de transmisión. Por otro, presentan
habilidades específicas que les permiten diferenciar tanto la intensidad del estímulo (doloroso vs.
no-doloroso), como el tipo de estímulo (temperatura, presión, cambios químicos del microambiente
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celular). Más aún, pueden especializarse en la conducción de un solo estímulo, de múltiples
estímulos; o bien, solo funcionar tras la activación de las fibras vecinas e independientemente del
tipo de estímulo que estas transmitan (9, 11).
En este sentido, si tomamos a la piel en consideración (que es el órgano más grande), podemos
identificar características por demás relevantes. Sobre esto, se ha identificado que la proporción de
las fibras aferentes primarias en la piel es de 70% para las de tipo C, 10% para las A-delta, y 20%
para las A-beta (9). De esta observación, podemos inferir que el 80% de las fibras aferentes
primarias de la piel, tienen la posibilidad de transmitir estímulos potencialmente dolorosos (Figura
2.2).
Como se comento anteriormente, las fibras aferentes que tienen la habilidad de transmitir
estímulos térmicos se denominan “termoceptoras”. Por lo anterior, podemos inferir que estas
neuronas pueden transmitir en forma diferenciada, aquellos estímulos térmicos producidos por
calor o por frío. En este sentido, un estímulo nocivo por calor, activa primero a las fibras
“termoceptoras” de tipo C y posteriormente a las A-delta. Esto posiblemente de debe a la presencia
de fibras “termoceptoras” tipo C “unimodales” específicas para la transmisión del estimulo doloroso
producido por calor (9); a que la proporción de fibras aferentes de tipo C es mayor que la de Adelta;
o bien, a consecuencia de otros elementos.
En el caso de las fibras aferentes “termoceptoras” que transmiten el estímulo doloroso producido
por frío, se observan diferencias en la localización de los diferentes tipos de fibras. De tal forma
que las de tipo C, se encuentran cercanas a los plexos vasculares dermales (profundas); mientras
que las de tipo A-delta, se encuentran preferentemente en la dermoepidermis (superficiales) (9). La
profundidad y cercanía con los plexos vasculares de estas fibras aferentes, posiblemente se
relacionen con intensidad del estímulo y la regulación de la homeostasis.
Otra característica de la piel que ocupa nuestra atención, es la presencia de fibras aferentes
“polimodales”. En consecuencia, podemos identificar grupos neuronales que transmiten varios
estímulos nocivos. Sobre esto, se ha identificado que grupos de fibras aferentes de tipo C y Adelta,
pueden ser sensibles a la presión o al calor. Estas fibras son denominadas “mecano-calorsensitivas”
(9, 12), y se ha propuesto que su capacidad de respuesta, depende de la profundidad
de la fibra a través de la dermoepidermis (12).
Las fibras aferentes “mecano-calor-sensitivas” de tipo C (CMH), son profundas, y responden
primariamente al estímulo mecánico y posteriormente al térmico. Por el contrario, las de tipo Adelta
(AMH), son superficiales, y responden primariamente al estímulo térmico (principalmente
calor), y posteriormente al mecánico. Aunado a ello, se ha identificado que el estímulo térmico por
calor que activa a las CMH, se encuentra en el rango de los 39 a 49°C; mientras que para las
AMH, se encuentra en el rango de los 40 a 53°C. (12). Lo anterior, sugiere que no obstante a la
transmisión de múltiples estímulos, esta acción, es dirigida y diferenciada.
De igual forma, se ha propuesto que la acción conjunta de las fibras aferentes “termoceptivas” de
tipo C “unimodales” o “polimodales de tipo mecano-calor-sensitivas” (CMH), participa en la
generación de la “respuesta axonal rápida” asociada a la lesión tisular (principalmente por daño al
nervio). Así mismo, se ha identificado que la diseminación exponencial de dicha respuesta, ocurre
a consecuencia de “acoples bi-direccionales”; los cuales, permiten la comunicación entre diferentes
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fibras aferentes de tipo C (12). Esta comunicación bi-direccional, permite la activación rápida de un
gran número de fibras aferentes, e incrementa la eficiencia del sistema de conducción.
Por otro lado, se ha identificado a un grupo de fibras aferentes “mecanoceptivas” de tipo A-delta,
que responden a estímulos de alta intensidad (presentan un umbral alto) y que conducen el
estímulo rápidamente. Estas fibras han sido denominadas “A-delta mecanoceptivas de respuesta
rápida y de umbral-alto” o “A-delta tipo I”. Se ha identificado que estas fibras, responden
únicamente ante estímulos mecánicos (9).
Sin embargo, otra característica que distingue a las fibras “A-delta de tipo I”, es que ante la
estimulación térmica repetida, disminuyen su umbral de respuesta (fenómeno conocido como
sensibilización); y tras la lesión tisular, dicha sensibilización, hace que ahora respondan también al
calor. Esta nueva propiedad, produce una despolarización sostenida de la membrana; misma que
es de larga duración, y presenta una recuperación corta (9). De lo anterior, podemos inferir que
ante un daño, existen mecanismos capaces de modificar la especificidad selectiva y diferenciada
de las neuronas; permitiendo que la conducción del estímulo, sea más eficiente.
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Aunado a esto, las fibras aferentes primarias “nociceptivas” de la piel, además de transmitir el
estímulo nocivo, codifican información sobre la localización espacial del mismo y sobre la forma en
la que este ha sido transmitido. Lo anterior, sugiere que la información que proviene de los
territorios cutáneos de cada una de las fibras aferentes “nociceptivas” tipo C, no es individual; sino
más bien, se sobrepone (9). Este mecanismo de sobreposición, favorece el proceso de
propiocepción.
Con este marco de referencia, podemos identificar las siguientes cualidades de las fibras aferentes
primarias: (i) la transmisión de estímulos presenta una especificidad y selectiva o dirigida y
diferenciada; (ii) un solo estímulo nocivo con diferentes intensidades puede ser transmitido por
varios grupos neuronales especializados; (iii) la distribución tisular e interconectividad neuronal
hace más eficiente el sistema de conducción; (iv) la distribución tisular también permite la
interacción neuronal con otros sistemas (ej.: neurovegetativo, neuro-inmunológico, etc.); (v) su
capacidad de respuesta puede modificarse tras la exposición continua a un estímulo nocivo; y (vi)
la información del estimulo doloroso que es transmitida permite identificar la localización espacial
del mismo (Figura 2.3).
3.3. Las fibras aferentes primarias y el dolor neuropático.
El balance normal de la transmisión de un estímulo nocivo, puede verse alterado ante un evento
que lesione al nervio; ya sea por trauma, infección, inflamación, o acumulación de sustancias
potencialmente neurotóxicas. En este sentido, cuando existe una lesión del nervio periférico, se
pueden desarrollar varios eventos, entre estos se incluyen; (i) la muerte de la neurona, (ii) cambios
del fenotipo celular, o (iii) regeneración de la fibra lesionada (13).
Todos estos fenómenos, impactarán permanentemente la forma en la que ocurre el proceso de
conducción. En el caso de la regeneración de la fibra lesionada, se ha documentado que en las
gemaciones que ocurren después del daño (“sproutting”), se presentan cambios que promueven la
activación de la membrana en forma espontánea y ectópica; de igual forma, se han identificado
diversas modificaciones que alteran la sensibilidad de respuesta a los estímulos dolorosos
(hiperalgesia) (14).
La activación espontánea de la membrana neuronal, observada tras la lesión nerviosa, involucra a
fibras de tipo A-delta y de tipo C (15). De tal forma que después de producirse un daño, se
identifica una disminución significativa del umbral de despolarización de dicha membrana (en
particular de las fibras tipo C) (16). Lo anterior, sugiere que tras la lesión se presentan
modificaciones en la capacidad de despolarización de la membrana neuronal. Dicho fenómeno se
define como “sensibilización” (9); y propone en su génesis, la participación de los receptores de la
membrana.
La alteración estructural que ocurre en la membrana neuronal durante el proceso de regeneración
(neuromas o gemaciones), posiblemente favorece la sobre-expresión de los receptores
membranales. Lo anterior, condiciona la disminución del umbral de despolarización
(sensibilización), y favorece tanto la activación espontánea como la ectópica (17). Aunado a esto,
dicha activación espontánea, a consecuencia de una lesión, no solo involucra a las fibras de la
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26 Entendiendo al dolor neuropático.
neurona dañada; sino que también, a las fibras adyacentes sanas (15). Lo anterior, posiblemente
se presente, a consecuencia de: (i) la sobreposición de los “campos receptivos” a nivel cutáneo de
las fibras aferentes tipo C, (ii) la comunicación bi-direccionales entre las fibras aferentes; o bien, (iii)
por otros mecanismos que inciden en la eficiencia de transmisión (fibras nociceptivas silentes).
4. La sensibilización de la membrana neuronal.
En condiciones normales, la membrana neuronal, presenta una estabilidad eléctrica que mantiene
su integridad estructural. Esta estabilidad eléctrica se denomina “potencial de reposo”, y en los
humanos, es de -70 mV. No obstante a lo categórico de dicho concepto, debemos considerar que
este sistema no se encuentra estático; más bien, es dinámico. Esto significa, que la estabilidad
eléctrica de la membrana, se encuentra influenciada por las cargas eléctricas que se encuentran
en el exterior o el interior de la neurona (5, 8, 9, 11, 18).
Si consideramos a cada uno de estos elementos, como un sistema independiente (exterior celularmembrana-interior
celular); entonces de acuerdo con la ley termodinámica de Zeroth, cada uno de
estos sistemas, buscará el equilibrio con los demás. Con lo anterior, podemos considerar que las
cargas eléctricas del exterior y el interior celular, tenderán a estar en equilibrio eléctrico con la
membrana. Para ello, las cargas del exterior y las del interior, necesitarían atravesar la membrana
libremente. Este fenómeno en biología se conoce como “difusión pasiva” (18).
No obstante a ello, las membranas biológicas se caracterizan por ser semipermeables. Esto
significa que algunas cargas pueden pasar libremente; y que otras, no lo pueden hacer. De tal
forma que la membrana neuronal, únicamente permite el paso de ciertas sustancias. En
consecuencia, para lograr el equilibrio entre los tres sistemas; se requiere que la membrana gaste
energía, esto con la finalidad de permitirle el paso a las sustancias que no pueden atravesarla. A
este fenómeno biológico se le conoce como “difusión activa”, y se encuentra condicionado a la
habilidad de la membrana neuronal, para mantener dicho equilibrio (5, 8, 9, 11, 18).
Mientras se mantenga la estabilidad eléctrica, algunas cargas pueden atravesar la membrana
libremente y sin que ocurran cambios fisiológicos significativos. Sin embargo, cuando este
equilibrio se pierde, la membrana activa los mecanismos que permiten la “difusión activa” de las
cargas; lo anterior, con la finalidad de regresar al equilibrio en forma rápida. Durante este proceso,
la membrana, requiere hacerse más positiva (o menos negativa); este fenómeno biológico se
conoce como “despolarización” (5, 8, 9, 11, 18).
Bajo este marco de referencia, podemos identificar que para que una membrana se despolarice, se
requiere de una cantidad considerable de energía y de estructuras moleculares especializadas que
sean capaces de proporcionarla (ej.: ATP, ATPasas); de igual forma, se necesitan estructuras
especializadas que permitan el retorno al equilibrio en forma rápida (ej,: receptores de membrana o
canales iónicos) (5, 8, 9, 11, 18).
Como se mencionó anteriormente, la despolarización de la membrana, requiere que el “potencial
de reposo” (-70 mV) se modifique; y que dicha estructura histológica, se vuelva más positiva (o
menos negativa). En este sentido, a la despolarización completa de la membrana, se denomina
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“potencial de acción”; y durante este proceso, la membrana alcanza los +30 mV. Con lo anterior,
podemos identificar que la membrana celular, durante la despolarización, modifica su carga en
cerca de 100 mV; y que este fenómeno, se presenta en forma súbita (5, 8, 9, 11, 18) (Figura 2.4).
Ahora bien, este momento en la membrana (la despolarización), únicamente ocurre cuando el
desequilibrio de las cargas llega a un punto crítico en donde se hace insostenible su estabilidad
eléctrica. De tal forma que para alcanzar ese punto crítico, se requiere de un estímulo (ej.: el
estímulo doloroso); y mediante el cual, se promueve la liberación de diversas sustancias (con
diferentes cargas eléctricas) desde y hacia el microambiente celular. La liberación de dichas
sustancias, por lo general, se relaciona con la intensidad del estímulo proporcionado; en
consecuencia, los estímulos de mayor intensidad promoverán una mayor liberación de sustancias
(5, 8, 9, 11, 18).
Por tal motivo, y dado que las membranas biológicas responden a estímulos de “todo o nada”; se
requiere que dicho estímulo, sea de tal intensidad, que la liberación dichas sustancias promueva
un punto crítico insostenible. Este momento crítico de inestabilidad eléctrica, ocurre a
consecuencia de la cantidad de cargas eléctricas liberadas hacia microambientes celular. En este
sentido, aquel estímulo cuya intensidad es capaz de generar un “potencial de acción” (la
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despolarización completa de la membrana), se le denomina “estimulo umbral”; y en condiciones
normales, es de +5 a +15 mV (5, 8, 9, 11, 18).
Los estímulos (dolorosos) que recibimos en condiciones normales, se presentan en forma aislada;
y sirven para advertirnos, de una agresión tisular real o potencial. Sin embargo, ante la presencia
de un estímulo sostenido (ej.: dolor crónico); se generan diversos cambios estructurales en la
membrana, que tienen la finalidad de hacerla funcionar en forma más eficiente. Es decir, la
membrana ahora es capaz de despolarizarse, ante estímulos de menor intensidad (también
llamados estímulos sub-umbrales). Los mecanismos que hacen que una membrana se despolarice
ante estímulos “sub-umbrales”, se denominan en conjunto “sensibilización” (5, 8, 9, 11, 18, 19).
Cuando este fenómeno ocurre en las neuronas del sistema nervioso periférico, esta se denomina
“sensibilización periférica”; por el contrario, cuando ocurre en neuronas del sistema nervioso
central, esta se denomina “sensibilización central”. La representación clínica de esta eventualidad,
se caracteriza por una respuesta dolorosa excesiva tras la realización de un estímulo que
normalmente es doloroso. Dicho signo clínico se denomina “hiperalgesia”, y ocurre a consecuencia
de la “sensibilización” de la membrana de la fibra nerviosa (5, 8, 9, 11, 18, 19).
Ahora bien, hemos identificado que la membrana neuronal, requiere ciertas habilidades que le
permitan mantener la estabilidad eléctrica. De igual forma, hemos evidenciado que se requieren de
estructuras moleculares especializadas que sean capaces de proporcionarle a la membrana, la
energía suficiente para activar a otras que le permitan el retorno al equilibrio en forma rápida. Las
estructuras de la membrana que le permiten retomar este equilibrio, son los receptores transmembrana
y los canales iónicos (5, 8, 9, 11, 18, 19).
4.1. Los receptores trans-membrana y la sensibilización.
Para entender a los receptores trans-membrana (RTM), es necesario conceptualizarlos como
proteínas; así como, identificar algunas de las propiedades que poseen. En este sentido, vale la
pena destacar que las proteínas, se encuentran conformadas por cadenas de aminoácidos; las
cuales, tienen la capacidad de plegarse una o varias veces (20).
En el caso de las proteínas de la membrana, cada uno de estos pliegues, puede atravesarla en
más de una ocasión. De tal forma que cada uno de los segmentos de la cadena que atraviesa a la
membrana, recibe el nombre “dominio de membrana”. Por otro lado, en los extremos de esta
cadena de aminoácidos, se encuentra a un grupo “amino” [H-N(R)-H] en un lado, y a uno
“carboxilo” [RC=O] en el otro. Por ello, un extremo recibe el nombre de “N-terminal” y el otro de “Cterminal”
(20).
Otra característica de las proteínas, es que su cadena de aminoácidos (también llamada “cadena
poli-péptida”), al plegarse, adquiere una estructura tridimensional específica. En este sentido,
algunas proteínas presentan dos o más “cadena poli-péptidas”; las cuales, están asociadas en
forma no covalente (mediante enlaces di-sulfuro), y reciben el nombre de “proteínas con múltiples
sub-unidades” (20).
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De tal forma que cada “cadena poli-péptida”, es denominada “sub-unidad”; por consiguiente, cada
una de estas “sub-unidades”, presentará un arreglo tridimensional específico. La relevancia de esta
propiedad, radica en el hecho de que esta serie de acoplamientos, permite que la proteína tenga
una estructura tridimensional única; y la cual, determina su funcionamiento. Al mismo tiempo,
sugiere que las proteínas pueden presentar un sinnúmero de formas (20).
Muchas proteínas actúan como receptores de membrana; es decir, su función es generar un
cambio bioquímico en el interior celular. Para ello, requieren modificar su conformación estructural.
En este sentido, los receptores de la membrana, presentan un sitio en el exterior celular y otro sitio
en el interior; y por ello, son considerados “proteínas integrales”. El cambio en su forma, ocurre
cuando una sustancia con afinidad eléctrica por el receptor (“moléculas de señalización”), se une a
un sitio proteico específico del exterior celular (“sitio de unión”). Este acoplamiento, confiere un
cambio en el arreglo espacial de las “sub-unidades”, y permite un cambio bioquímico en el interior
celular. Este proceso, recibe el nombre de “transducción” (20).
En el caso del estímulo doloroso, cuando se incrementa su intensidad, aumenta la cantidad de
sustancias capaces de funcionar como “moléculas de señalización”; cada una de ellas, posee una
carga eléctrica específica y puede modificar el microambiente celular. Cuando este estímulo,
alcanza el “umbral” de la membrana; esta modifica su carga eléctrica, atrayendo a dichas
“moléculas de señalización”. Cuando estas se encuentran lo suficientemente cerca del receptor,
por atracción de cargas, se unen a su sitio receptor; lo que favorece, la generación de un cambio
bioquímico (“transducción”) que tiene la finalidad, de mantener la estabilidad de la membrana
(“despolarización”), y permitir la “transmisión” de dicho estímulo (20).
Los RTM se clasifican de acuerdo a su estructura molecular en seis clases numeradas de la 1 a la
6, o denominadas de la A a la F. En los humanos, dichos receptores, pueden atravesar la
membrana en siete ocasiones; es decir, cuentan con siete “dominios” de membrana. En
consecuencia, son denominados: (i) “receptores con siete dominios”, (ii) “7TM”, o (iii)
“heptahélicos”. Aunado a ello, dado que se encuentran en relación conformacional con una
proteína G, también se conocen como “RTM acoplados a proteína G” o “RTM unidos a proteína G”.
Entre los receptores de esta familia, por destacar a algunos, se encuentran los de serotonina,
histamina, bradicinina, acetilcolina, canabinoides, opioides, entre muchos más (21-23).
La importancia de estas estructuras proteicas, radica en los diferentes mecanismos mediante los
cuales, son capaces de incidir en la transmisión de los estímulos. Entre estos se han identificado:
(i) un incremento en el calcio libre intracelular, (ii) inhibición de la acción de la adenilato-ciclasa, (iii)
estimulación en la producción de “cinasas mitogénicas activadas por proteínas” (mytogen-activated
protein kinase, MAPK), y (iv) estimulación en la acción de la fosfolipasa C (Figura 2.5) (21-23).
En este sentido, los iones de calcio participan en diferentes aspectos de la señalización
intracelular; actuando como: (i) segundos mensajeros, (ii) facilitando la producción de energía
(ATPasa membranal dependiente de calcio o PMCA), (iii) regulando la acción de las proteínas
transportadoras, (iv) permite la generación de un gradiente electroquímico mediante el intercambio
iónico (canales iónicos dependientes de voltaje), (v) entre otros. No obstante a su activa
participación en la función celular, su entrada excesiva en el interior celular (como ocurre en
algunas enfermedades neurodegenerativas), puede condicionar apoptosis o muerte por necrosis
(24, 25).
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Por otro lado, la adenilato-ciclasa en la membrana, se encuentra en cercanía a los canales de
calcio. Su activación o inhibición, está regulada por receptores transmembranales acoplados a
proteínas G; y su función, es transformar el ATP en cAMP. Este último, tiene un papel relevante en
la “transducción” de la señal neuronal actuando como segundo mensajero, y regulando la función
de otras proteínas como la proteíncinasa A y los canales de iónicos de compuerta activada por
nucleótidos cíclicos (26, 27).
Así mismo, se ha propuesto que la familia enzimática de la MAPK, participa en la expresión génica,
la sobrevida/muerte celular, la mitosis y diferenciación celular; para lograrlo, necesitan inducir
“oncogenes” no-nucleares, esto posiblemente favorece: (i) la formación de proteínas (receptores)
capaces de responder a estímulos de menor intensidad, (ii) la sobre-producción de receptores
transmembranales; o bien, (iii) la muerte celular (apoptosis). De igual forma, modulan la respuesta
celular al “factor de crecimiento nervioso” (NGF) y al “factor neurotrófico derivado del cerebro”
(BDNF) (28).
Finalmente, la fosfolipasa C (PLC), se encuentra involucrada en la unión lipídica dependiente de la
entrada de calcio al interior de la célula y en el metabolismo del fosfatidilinositol difosfato (PIP2).
Este último, actúa como segundo mensajero y modifica diversas respuestas celulares
(proliferación, diferenciación, apoptosis, remodelación cito-estructural, tránsito vesicular, y
conductancia de los canales iónicos). El metabolismo del PIP2, produce inositol trifosfato (IP3) y
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diacilglicerol (DAG). El IP3, permite la apertura de los canales de calcio y regula la proliferación
celular. Por otro lado el DAG activa a la proteína cinasa C (CPK), es precursor del
endocanabinoide 2-aracnoidil-glicerol, y activa a una subfamilia de los canales iónicos (“canales
catiónicos con potencial receptor transitorio”, TRPC) (20).
Por otro lado la CPK, se encuentra asociada en la generación del potencial excitatorio
postsináptico mediada por acetilcolina y en la excitación neuronal mediada por serotonina (20).
Con base en lo anterior, es posible que la estimulación en la producción de PLC mediada por los
“RTM acoplados a proteína G”, favorezca la excitabilidad neuronal mediada por serotonina,
acetilcollina, y por canales iónicos (TRPC), promueva la entrada de calcio intracelular, participe en
la expresión génica y en la muerte celular, y en la activación de otras vías (ej.: sistema
endocanabinoide). Todos estos procesos, favorecen la “sensibilización” neuronal observada en la
hiperalgesia (20).
5. La hiperalgesia como manifestación de la sensibilización.
La inflamación es un conjunto de interacciones complejas que ocurre entre los factores solubles y
las células (29). Este proceso se lleva a cabo mediante quimiorreceptores o quimioceptores (QR);
estos receptores, traducen un estimulo químico en un potencial de acción, detectando
modificaciones del entorno celular ocasionados por cambios en la concentración de iones (aniones
y cationes) (11). Pertenecen al grupo de “RTM acoplados a proteina G” de clase A (en inglés:
Rhodopsin-like receptors) (20).
5.1. Receptores involucrados en la hiperalgesia por inflamación.
5.1.1. Prostanoides.
Se han identificado diversos tipos y subtipos de RTM para prostanoides; su clasificación, depende
del tipo de prostaglandina o tromboxano que se una a ellos. Estos receptores regulan el aumento o
disminución del cAMP y la movilización del calcio hacia el interior celular (30). Los prostanoides
son derivados del ácido araquidónico; esto ocurre mediante la intervención de la ciclooxigenasa
(COX) (32).
Entre ellos, se encuentra la prostaciclina (PGE2), quien participa activamente en la respuesta
inflamatoria; se ha propuesto que actúa sobre su receptor específico (EP1) y que modifica la
intensidad de la respuesta (sensibiliza) de los receptores de bradicinina, y de receptores de
histamina (31). Más aún, la producción de receptores EP1 se incrementa significativamente
después de la lesión; y su aumento es proporcional a la expresión de COX1 en las neuronas
presinápticas de las astas de las raíces dorsales (32).
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5.1.2. Bradicinina e histamina.
Se han identificado dos tipos de receptores de bradicinina (BK1 y BK2). La activación de los
receptores de bradicinina B2 (BK2), facilita la activación y sensibilización prolongada de las fibras
aferentes primarias (fibras C). Aunado a lo anterior, este subtipo de receptores, estimula la
producción de mediadores pro-inflamatorios (prostanoides y citocinas) mediante la activación de
fibras simpáticas postganglionares; contribuyendo al mantenimiento de la respuesta inflamatoria y
de la hiperalgesia (33).
En este sentido, cabe destacar que la bradicinina produce, de forma dosis-dependiente, una
respuesta excesiva a un estímulo térmico doloroso (hiperalgesia térmica). De tal forma, que esta
sustancia, posiblemente interactúe sobre los receptores de la familia TRP y TTX (34, 35). La
producción de prostaciclina (PGE2), favorece la liberación de histamina por las células cebadas o
mastocitos; este mecanismo, produce vasodilatación e incremento de la permeabilidad vascular
(34).
Su unión a los receptores de histamina (H1) activa a la fosfolipasa C y permite la entrada de calcio
mediada por el PIP2. Es posible que los receptores de bradicinina e histamina, también
interactúen, con los canales de calcio dependientes de voltaje (específicamente los de tipo N)
favoreciendo la presencia de hiperalgesia (34).
5.1.3. Receptores TRP, TTX y la inflamación neurogénica.
Los receptores del grupo TRP, son RTM del tipo de canales iónicos no-selectivos y son
permeables a cationes (calcio y magnesio preferentemente); mientras que los del grupo TTX, son
RTM de sodio dependientes de voltaje (19). Los receptores TTX, están conformados por 4
unidades de 6 dominios cada una, y se encuentran asociados a “sensibilización inducida por la
inflamación” en las neuronas aferentes primarias de umbral alto (en especial el subtipo NaV1.8)
(36, 37). Es posible que este grupo de receptores, se exprese únicamente en este grupo de
neuronas (aferentes primarias de umbral alto), y que estas se encuentren relacionadas con la
nocicepción (36). Los receptores TRPV1 (vanilloides 1 o VR1), se han involucrado en la producción
de hiperalgesia en humanos y modelos animales (38).
La capsaicina, promueve la hiperalgesia producida por un estímulo mecánico estático (puntata) y
dinámico (stroking) (39). Esta sustancia actúa en los receptores TRPV1, y diversos estímulos como
la temperatura (mayor de 43 grados centígrados), el pH (disminución de hidrogeniones), y
sustancias como la anandamida y N-aracnoidil-dopamina (del sistema endocanabinoide);
promueven la activación de este receptor. Por tal motivo, es posible que estos receptores,
participen en el proceso nociceptivo mediante una interacción con otros sistemas (eicosanoides,
endocanabinoides, anhidrasas, citocinas, etc.) (39, 40).
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Las neuronas sensitivas de pequeño calibre (fibras C) que son sensibles a la capsaicina, juegan
un papel importante en la generación de la inflamación neurogénica (39, 40). En este sentido, los
receptores TRPV1, posiblemente sean los responsables de la señalización neuronal generada por
los mediadores inflamatorios. De tal forma que el incremento en la densidad de estos receptores
en la membrana (su aumento en número) y la potenciación del receptor mediada por fosforilación,
son elementos que posiblemente se encuentren involucrados en la generación la hiperalgesia
térmica (40).
La inflamación neurogénica se produce por sobre-estimulación de las terminales aferentes
primarias; a consecuencia de lesión o inflamación tisular. El exceso de actividad sobre las
neuronas sensitivas produce vasodilatación, extravasación de plasma, e hipersensibilidad. De
acuerdo a su mecanismo (abordaje mecanicista), la inflamación neurogénica, ocurre a
consecuencia de la liberación de sustancias desde las terminales nerviosas sensitivas; las cuales,
actúan directamente o indirectamente sobre las terminales periféricas. Dichas sustancias, activan o
sensibilizan a los nociceptores, células endoteliales o inmunocitos (40).
5.1.4. Otros receptores.
Las óxido nítrico sintetasas (NOS), se clasifican en neuronales (gen NOS1), inducidas (gen NOS2),
y endoteliales (gen NOS3). Su acción favorece: (i) activación del GMPc, (ii) disminución del calcio
intracelular (mecanismo de auto-modulación), y (iii) activa “canales de potasio de baja
conductancia activados por calcio” (“SK channels” en inglés, y se han involucrado en los
mecanismos generadores de la plasticidad sináptica). Esta familia de oxidoreductasas toma el
nitrógeno terminal de la L-arginina, y en presencia de NADPH y dióxigeno, produce óxido nítrico.
Esta sustancia (derivado del incremento en la concentración intra-neuronal del calcio) en la médula
espinal, se ha asociado a la producción de hiperalgesia. Es posible que el incremento de citocinas
durante la respuesta inflamatoria, promueva la actividad de la “óxido nitrico-sintetasa” (NOS)
mediante la expresión del RNAm que traduce la síntesis de esta enzima (41).
5.2. Hiperalgesia en dolor neuropático.
Posterior a la lesión de un nervio, se desarrolla hiperalgesia neuropática. Este fenómeno se
produce ante estímulos de presión y térmicos a calor (43). En ese sentido, se ha identificado que el
dolor evocado por presión dinámica es codificado por las fibras A-delta; por otro lado, el dolor
producido por calor, es transmitido por las fibras C (43).
Sin embargo, bajo condiciones crónicas (ej.: neuralgia), las fibras tipo C pueden responder ante
estímulos térmicos por cortos periodos de tiempo (43). En consecuencia es probable que dichas
fibras, se relacionen con la presentación de hiperalgesia; y que se encuentre mediada por
mecanismos que involucran a las neuronas del sistema nervioso central (sensibilización central)
(43-45).
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En este sentido, tras la lesión nerviosa, se ha identificado que la integridad axonal juega un papel
determinante en la generación de hiperalgesia. Por un lado, la presencia de inflamación periaxonal,
es considerada un elemento indispensable para que esta ocurra (46). Por otro, la
regeneración distal de dichas estructuras, posiblemente inicie la resolución del cuadro clínico (47).
En consecuencia, es probable que la perdida de la integridad de la neurona condicione la
activación de los mecanismos moleculares responsables de este fenómeno.
Más aún, en modelos de dolor neuropático, se ha identificado que en la hiperalgesia también
participa la sensibilización central. Esta, al parecer, se encuentra mediada por la intervención de
los receptores NMDA, GABA-A, NK-1, TRPV1, de ATP (ej.: ATP-P3X), de kainato, de glutamato,
de serotonina, de opioides, y de canabinoides (ej.: CB1) (48-56). Aunado a esto se ha identificado
que la vía nor-adrenérgica, los receptores de ATP (ej.: ATP-P2X), los prostanoides, y los TTX-r (ej.:
NAV 1.8), no participan en el mantenimiento de esta respuesta (42, 57-60).
La activación de los receptores NMDA, ocurre como resultado del incremento en la producción de
óxido nítrico y subsecuente activación de la guanilato-ciclasa (cGMP). Es posible que este y otros
mecanismos participen en la generación de la hiperalgesia térmica observada en este tipo de dolor
(48-50, 61). En este sentido, durante la fase de inducción del dolor neuropático, se bloquea a esos
receptores (NMDA) y los de glutamato (I-Glu) (54). Sugiriendo que los receptores NMDA, juegan
diferentes papeles en el inicio y mantenimiento de la respuesta neuropática.
Estos elementos hacen evidente que los mecanismos que mantienen la hiperalgesia de origen
inflamatorio, son diferentes de los que la manifiestan a consecuencia de la lesión nerviosa. En
consecuencia se hace necesaria una clasificación basada en los mecanismos de generación; al
mismo tiempo, se identifica la importancia de que la terapéutica tome como centro los mecanismos
que producen este fenómeno (62).
6. Mecanismos centrales de hiperalgesia.
6.1. Mecanismos espinales.
6.1.1. Receptores de glutamato.
En la hiperalgesia se ha observado que la plasticidad neuronal a nivel espinal, juega un papel
relevante. Algunos procesos de la plasticidad neuronal, involucran la activación central de aminoácidos
excitadores (glutamato, aspartato, cainato) (63, 64).
Los “receptores de glutamato” son de dos tipos: (i) ionotrópicos o “canales iónicos compuertaligando”;
es decir, necesitan un ligando (en este caso un amino-ácido excitador) para activarse, y
(ii) metabotrópicos o “RTM acoplados a proteina G de clase C”. Este último se clasifica en: (i)
ionotrópico AMPAr (receptor del ácido alfa-amino-3-hidroxi-5-metil-4-isoxazolepropionico), (ii)
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ionotrópico NMDAr (receptor de N-metil-D-aspartato), (iii) ionotrópico KAr (receptor de cainatoaspartato),
y (iv) el metabotrópico m-GluR (receptores motabotrópicos de glutamato) (63, 64).
En el caso de los receptores metabotrópicos, además de los efectos propios de los “receptores
acoplados a proteína G”, producen incremento del sodio y potasio, y disminución del glutamato.
Por otro lado, los ionotrópicos causan un incremento en la entrada de sodio (calcio en pequeña
cantidad) y la salida de potasio; estos iones, modulan la activad del propio receptor. Se ha
propuesto que los “receptores de glutamato”, juegan un papel relevante en la plasticidad neuronal.
En este sentido, es posible que los cambios en la excitabilidad de la neurona (responsables de la
sensibilización), modifiquen la densidad de receptores (NMDA y AMPA) en la postsinápsis (63, 64).
Este proceso, posiblemente tiene que ver con las concentraciones intraneuronales de calcio
(facilitando la inducción de CCK y la expresión de C-fos, C-jun, B-jun, CREB, etc.). Más aún, es
posible la plasticidad también se relacione con: (i) la disminución en la densidad de receptores
AMPA membranales, (ii) la depleción de glutamato, y (iii) las modificación de la conductancia intraneuronal
inducida por la fosforilación (63, 64).
6.1.2. Receptores adrenérgicos.
Diversos autores han identificado la “hiperalgesia inducida por noradrenalina” (noradrenalina, NA)
(65). Esta sustancia es una catecolamina (aminoácido tirosina que contiene un grupo catecol y uno
amina) y fenetilamina (conjugación de un alcaloide y una monoamina). Se biosintetiza a partir de
tirosina para formar L-dopamina, dopamina y finalmente NA. Esta monoamina, tiene afinidad de
unión por los receptores alfa-adrenérgicos (RTM acoplados a proteina G de clase A), los efectos
intracelulares de este grupo de receptores han sido comentados con anterioridad. Y como se ha
mencionado, posiblemente tengan un papel en la hiperalgesia por inflamación, más no en la que
ocurre a consecuencia de la lesión nerviosa.
6.1.3. Factor de crecimiento nervioso.
El “factor de crecimiento nervioso” (NGF), es una proteína que se encarga de la diferenciación y
sobrevivencia de algunos grupos neuronales. Los receptores a los que se une esta proteína son
los “receptores de tirosincinasa” (específicamente el subtipo A, TrKA) y el “receptor de NGF de baja
afinidad” (LNGFR). Los receptores TrK, son receptores de la membrana que activan diferentes vías
de señalización neuronal, incluyendo la vía de la MAP-cinasa (activada por quimioceptores
acoplados a proteína G de clase A). El LNGFR, posiblemente participe en la muerte celular por
apoptosis (20).
El NGF juega un papel importante en la función nociceptiva de los adultos. La liberación de esta
proteína es modulada por la lesión inflamatoria de la piel y se encuentra asociado a la producción
de hiperalgesia térmica. Se ha identificado que los mastocitos (células cebadas) tienen un papel
importante en la acción del NGF. Entre las sustancias liberadas por la degranulación de los
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mastocitos se encuentran: (i) serotonina, (ii) histamina, y (iii) NGF. No obstante a lo anterior, la
administración de antagonistas de los receptores de serotonina o histamina, no previene la
producción de “hiperalgesia inducida por NGF”. Lo anterior refleja el importante papel del NGF para
la producción de hiperalgesia térmica. Este hecho, posiblemente se asocie a la respuesta de
neuronas sensitivas que contienen receptores TRPV1 (66).
6.1.4. Receptores activados por proteinasas.
Recientemente se ha propuesto la participación de los “receptores activados por proteinasas”
(PAR) en los mecanismos nociceptivos. Estos receptores, son una subfamilia de los
quimioceptores acoplados a proteína G clase A, constituida por 4 receptores denominados PAR1,
PAR2, PAR3 y PAR4, y son activados por serin-proteasas (trombina y tripsina). Este grupo de
receptores, posiblemente participe en la respuesta inflamatoria, el crecimiento muscular y en
etapas de la remodelación ósea (diferenciación y proliferación). La activación del PAR1, PAR2 y
PAR4 produce una respuesta inflamatoria; así como, hiperalgesia asociada a inflamación (67).
6.1.5. Receptores GABA.
El sistema GABAérgico presenta especial relevancia en el procesamiento espinal de la
nocicepción; sin embargo, recientemente comenzamos a entender como este sistema es modulado
por la regulación de gradientes aniónicos. En los tejidos neuronales, los “co-transportadores del
cation-clorhidro” regulan la homeostasia del cloro. La activación y expresión de estos
transportadores, tiene importantes implicaciones sobre la dirección y magnitud del flujo aniónico a
través de los canales GABA-A (68).
Se ha identificado que dos “co-transportadores del cation-clorhidro”, el NKCC1 (Na-K-2Cl) y el
KCC2 (co-transportador cloro-potasio familia 12 miembro 5), se encuentran involucrados en la
transmisión y amplificación del estímulo doloroso. Por un lado, la actividad del NKCC1 es
modulada por las aferentes primarias inmediatamente después de la despolarización excesiva de
las neuronas GABAérgicas. Esto favorece la despolarización “cruzada” de las neuronas aferentes
de bajo y alto umbral. Por otro lado, la expresión del KCC2, se reduce en las astas dorsales de la
medula espinal después de una lesión nerviosa; la cual, resulta en una pérdida del tono inhibitorio
mediado por GABA/glicina (68).
6.1.6. Mediadores tumorales.
Los mediadores tumorales, aparentemente también participan en la respuesta nociceptiva. En este
sentido, la endotelina-1 (ET-1) estimula a los nociceptores y amplifica la respuesta al estímulo
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nocivo (produce hiperalgesia). Es posible que los receptores de estos mediadores participen en el
dolor neurogénico, el asociado al cáncer y el inflamatorio. Se han identificado que la ET-1 activa al
“receptor de endotelina A” (ETAR) y al “receptor de endotelina B” (ETBR). Así mismo, se ha
caracterizado que los ETAR posiblemente faciliten la respuesta dolorosa. Por el contrario, los
ETBR, dependiendo de las condiciones, facilitan una respuesta tanto analgésica como dolorosa
(69).
6.2. Mecanismos supraespinales.
La lesión tisular esta asociada con sensibilización de los nociceptores y con cambios subsiguientes
en la excitabilidad neuronal (espinal). A este término se le ha denominado sensibilización central.
Ambos fenómenos (la sensibilización neuronal y la de los nociceptores) favorecen respectivamente
la presencia de hiperalgesia secundaria y primaria. Dado que la sensibilización central, refleja la
plasticidad de las sinapsis de las neuronas espinales, se ha sugerido que los mecanismos de la
hiperalgesia ocurren predominantemente en este sitio (70).
En este sentido, a los receptores que actúan a nivel espinal (ej,: receptores de glutamato), se les
ha implicado en el desarrollo de la hiperalgesia secundaria asociada a estructuras somáticas,
neurales y viscerales. Entre los receptores de glutamato asociados a este fenómeno se encuentra
el receptor NMDA, su activación, las concentraciones espinales de óxido nítrico, la proteinquinasa
C, y otros mediadores; se han implicado con el mantenimiento de la hiperalgesia. No obstante esta
serie de consideraciones, contamos con evidencia que sugiere que la hiperalgesia tiene
mecanismos supraespinales. Posiblemente uno de los sitios de impacto se encuentra en la médula
rostroventromedial (RVM) (70).
La sustancia gris periacueductal y la médula RVM, con sus proyecciones a las astas dorsales de la
médula espinal, constituyen el canal eferente del “sistema descendente de modulación del dolor”.
La estimulación dolorosa del tejido periférico causa “más dolor” si esta inflamado (hiperalgesia
primaria). En estos casos, la estimulación del tejido circundante sin inflamación, se presentará
también más doloroso (hiperalgesia secundaria) (71).
En modelos animales de inflamación, el “sistema descendente de modulación del dolor”, utiliza
controles inhibitorios (para la hiperalgesia primaria) y excitadores (para la hiperalgesia secundaria).
La inhibición y facilitación descendentes, durante la inflamación periférica, no ocurren únicamente a
consecuencia de los sistemas modulares pre-existentes; sino además, existen cambios en la
médula RVM “inducidos por la inflamación”. Dichos cambios, involucran a los receptores para
NMDA, AMPA, colecistoquinina (CCK), y neurotensina; así como, la síntesis de encefalinas y de
óxido nítrico (71).
7. La alodinia.
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Como se ha ido analizando a lo largo del texto, la hiperalgesia ocurre como consecuencia de la
“sensibilización” de la membrana celular; observándose diferencias entre la que ocurre a
consecuencia de la inflamación y la que se presenta como resultado de la lesión nerviosa (11, 20,
49-60). En este proceso de “sensibilización”, participan las neuronas que se encuentran en la
periferia y las que se encuentran en la médula espinal (70). Estos mecanismos explican la
presencia de dolor ante un estímulo que es doloroso por naturaleza; sin embargo, no explican
puntualmente, a la alodinia como otra característica del dolor neuropático.
En este sentido, la inducción y mantenimiento del dolor mediado por inflamación, es resultado de la
respuesta producida por fibras aferentes primarias de tipo C que han sido sensibilizadas. Más aún,
después de una respuesta inicial e intensa, generada por las fibras lesionadas; se manifiestan
estímulos anormales (“ectópicos”), que inician y mantienen la sintomatología neuropática. En los
estados inflamatorios, estas repuestas pueden verse modificadas por la intervención sobre
diversos mecanismos asociados; entre estos se encuentran, la inhibición de la COX-1 sintetasa, o
el antagonismo de los receptores BK2 (9).
Por otro lado, la participación de la función simpática, ha presentado controversias con respecto al
tipo de respuesta en la que participa. Sobre esto, se ha identificado que se encuentra involucrada
en la respuesta inflamatoria; sin embargo, en la lesión nerviosa, al parecer no tiene un papel
destacado. En consecuencia, los medicamentos que pudieran inhibir el mantenimiento simpático,
posiblemente tengan una participación más importante sobre los eventos inflamatorios, y una
menos destacada en los generados por lesión nerviosa (9).
No obstante a que esta serie de mecanismos, juega un papel determinante en la generación de
hiperalgesia; el sistema nervioso central, presenta una serie de adaptaciones que le permiten
amplificar las descargas excesivas o anormales de las fibras aferentes. Este mecanismo central de
amplificación de la respuesta, posiblemente es el responsable de la generación de la alodinia.
Pese a que los elementos que condicionan la “sensibilización” central, pueden ser deletéreos;
algunos de ellos se presentan rápidamente, y regresan a la normalidad cuando cesa la activación
periférica (9).
En consecuencia los procesos involucrados en la “sensibilización central rápida”, no promueven los
cambios fenotípicos o morfológicos asociados a la neuro-protección. Más bien, es posible que
participen en disminuir la lesión y los procesos conductuales enfocados al retiro del factor de daño.
Es decir, los mecanismos responsables del mantenimiento del dolor crónico, incluyen la generación
de cambios fenotípicos o morfológicos independientes de los procesos periféricos (9).
En este sentido, las fibras “mecano-sensitivas de bajo umbral tipo A-beta”, se encuentran
involucradas en la generación de la alodinia. Estas fibras, en condiciones normales, son
responsables de la transmisión del tacto superficial y la vibración. En este sentido, ante la
presencia de lesión, se presentan patrones de “disparo” anormales en las fibras de pequeño calibre
(tipo C) y en las de gran calibre (tipo A-beta). Aunque se ha propuesto que las fibras de gran
calibre participan en la respuesta adrenérgica, la inhibición simpática no modifica completamente la
respuesta alodínica; lo anterior, sugiere el involucro de estructuras centrales (9).
Estos elementos, insinúan la activación selectiva de fibras A-beta. La acción de estas fibras, incide
sobre las neuronas de segundo orden de las astas dorsales en la médula; especialmente, sobre los
receptores AMPA. En este sentido, tras la lesión nerviosa, se ha identificado que estos receptores
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presentan un incremento en la permeabilidad al calcio. Esta respuesta es dependiente del tiempo
de exposición, y paralela a la sensibilización mecánica y la alodinia mecánica. Es posible, que
estas alteraciones ocurran a consecuencia de la comunicación neuronal que existe entre las
neuronas nociceptivas y las no-nociceptivas en los ganglios de las raíces dorsales o por la
plasticidad que se presenta en los neuromas. No obstante a esto, la alodinia también se presenta
en ausencia de lesión nerviosa (9).
La participación de las fibras A-beta, no excluye a los demás grupos neuronales. En este sentido,
las fibras tipo C “profundas”; posiblemente también contribuyan en la respuesta alodínica de tipo
mecánico. Se ha identificado que estas últimas, son capaces de sensibilizar a las neuronas de
amplio rango dinámico (WDR) localizadas en las astas dorsales (9).
Este mecanismo, posiblemente se encuentre relacionado con algunos tipos de alodinia (mecánica).
Sobre esto, se ha propuesto que la actividad de las fibras C en la médula, es capaz de facilitar la
inducción de la alodinia mediada por las fibras A-beta. La activación conjunta de fibras C y A-beta,
puede incrementar la respuesta de las neuronas WDR. Por el contrario, se ha identificado que las
fibras A-beta, son capaces de reclutar fibras C “silentes” (alodinia al frio). Esto facilita la
reverberación del sistema, la super-activación de las neuronas WDR, y promueve la sensibilización
de los receptores AMPA de las neuronas de segundo orden (9).
Por otro lado, en condiciones normales, las inter-neuronas inhibitorias (ININ), son activadas por
fibras de pequeño y gran calibre. En estados alterados, su actividad se encuentra reducida,
permitiendo la sobre-activación de las neuronas WDR, y la transmisión incrementada del estímulo
mecanoceptivo. Este fenómeno no se observa en los estados inflamatorios; en consecuencia, es
probable que este último mecanismo sea reservado a la lesión nerviosa, y que existan otros
mecanismos centrales capaces de explicar otros tipos de alodinia (ej.: la producida por calor o frío)
(9).
La incorrecta interpretación de la información transmitida por las aferentes A-beta, posiblemente se
encuentre relacionada con su reordenamiento en la médula espinal; permitiendo, su distribución
hacia zonas laminares más superficiales. Aunado a esto, también se ha identificado una
disminución en la actividad de las ININ de tipo GABAérgico (receptores GABA-A). Es posible que
esto mecanismos, participen junto con la sensibilización de las neuronas WDR, en la generación
de la alodinia de respuesta rápida (tacto) (9).
8. Resumen.
Se considera como dolor neuropático, a aquel que se origina por la lesión o disfunción del sistema
nervioso (2). En este sentido, debemos recordar que el sistema nervioso se divide en dos grandes
grupos (central y periférico). De ahí que la clasificación de los síndromes dolorosos neuropáticos se
categorice de tal forma (3-5). En consecuencia, es posible inferir que existen mecanismos que
inciden sobre las vías periféricas y otros sobre las centrales.
Para entender la forma en la se transmiten los estímulos, es necesario identificar a la neurona (o
célula nerviosa) como unidad estructural y funcional del sistema nervioso. Dichas unidades son de
varios tipos; sin embargo, una de sus características morfológicas más relevantes, es el poseer
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prolongaciones citoplasmáticas finas (también llamadas fibras nerviosas) (7). Dichas fibras se
clasifican de acuerdo a su diámetro, su velocidad de transmisión y su estructura (9).
En ese sentido, las de tipo C, son delgadas (0.4 a 1.2 micrómetros de diámetro), carecen de
mielina, y su conducción es lenta (0.5 a 2 metros por segundo). Las de tipo A-delta, son de
mediano calibre (2 a 6 micrómetros de diámetro), presentan mielina, y su velocidad de conducción
es intermedia (12 a 30 metros por segundo). Finalmente, las de tipo A-beta, son gruesas (más de
10 micrómetros de diámetro), también son mielinizadas, y su conducción es rápida (30 a 100
metros por segundo) (9). Cada una de ellas responde en forma específica ante los estímulos que
se le proporcionen.
En el caso del dolor neuropático, podemos identificar las siguientes cualidades de las fibras
aferentes primarias, se encuentran alteradas: (i) la transmisión de estímulos presenta una
especificidad y selectiva o dirigida y diferenciada; (ii) un solo estímulo nocivo con diferentes
intensidades puede ser transmitido por varios grupos neuronales especializados; (iii) la distribución
tisular e interconectividad neuronal hace más eficiente el sistema de conducción; (iv) la distribución
tisular también permite la interacción neuronal con otros sistemas (ej.: neurovegetativo, neuroinmunológico,
etc.); (v) su capacidad de respuesta puede modificarse tras la exposición continua a
un estímulo nocivo; y (vi) la información del estimulo doloroso que es transmitida permite identificar
la localización espacial del mismo.
En consecuencia, cuando un estímulo doloroso incrementa su intensidad, aumenta la cantidad de
sustancias capaces de funcionar como “moléculas de señalización”; cada una de ellas, posee una
carga eléctrica específica y puede modificar el microambiente celular. Cuando este estímulo,
alcanza el “umbral” de la membrana; esta modifica su carga eléctrica, atrayendo a dichas
“moléculas de señalización”. Cuando estas se encuentran lo suficientemente cerca del receptor,
por atracción de cargas, se unen a su sitio receptor; lo que favorece, la generación de un cambio
bioquímico (“transducción”) que tiene la finalidad, de mantener la estabilidad de la membrana
(“despolarización”), y permitir la “transmisión” de dicho estímulo (20). Este proceso se conoce como
“sensibilización”.
En el, los RTM participan en forma destacada. La importancia de estas estructuras proteicas,
radica en los diferentes mecanismos mediante los cuales, son capaces de incidir en la transmisión
de los estímulos. Entre estos se han identificado: (i) un incremento en el calcio libre intracelular, (ii)
inhibición de la acción de la adenilato-ciclasa, (iii) estimulación en la producción de “cinasas
mitogénicas activadas por proteínas” (mytogen-activated protein kinase, MAPK), y (iv) estimulación
en la acción de la fosfolipasa C (21-23). Lo que incrementa la eficiencia de la membrana en el
proceso de “sensibilización”. Su representación clínica, es la presencia de “hiperalgesia”.
Existe evidencia que sugiere que los mecanismos que mantienen la hiperalgesia de origen
inflamatorio, son diferentes de los que la manifiestan como consecuencia de la lesión nerviosa. En
consecuencia se hace necesaria una clasificación basada en los mecanismos de generación; al
mismo tiempo, se identifica la importancia de que la terapéutica tome como centro los mecanismos
que producen este fenómeno (62).
Por otro lado, las fibras “mecano-sensitivas de bajo umbral tipo A-beta”, se encuentran
involucradas en la generación de la alodinia. Estas fibras, en condiciones normales, son
responsables de la transmisión del tacto superficial y la vibración. En este sentido, ante la
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Entendiendo al dolor neuropático. 41
presencia de lesión, se presentan patrones de “disparo” anormales en las fibras de pequeño calibre
(tipo C) y en las de gran calibre (tipo A-beta). Aunque se ha propuesto que las fibras de gran
calibre participan en la respuesta adrenérgica, la inhibición simpática no modifica completamente la
respuesta alodínica; lo anterior, sugiere el involucro de estructuras centrales (9).
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Módulo 3.
Manifestaciones clínicas del dolor neuropático.
1. El objetivo de la evaluación médica.
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Entendiendo al dolor neuropático. 47
El objetivo principal de la evaluación médica es “realizar un diagnóstico correcto que permita
proporcionar una estrategia terapéutica óptima”. En ese sentido, la realización de un diagnóstico
médico, requiere de la realización de complejos algoritmos de análisis por parte del médico que lo
establecerá; y que en la mayoría de las ocasiones, se fundamenta en el conocimiento que este
tiene de las diversas entidades nosológicas y de sus experiencias previas con respecto a dichas
enfermedades (1).
No obstante a la simplicidad de ese concepto, es imperativo que el médico realice aquellas
acciones que permitan un diagnóstico sindromático y etiológico; lo anterior, con el objetivo de
proporcionar una terapéutica óptima y eficiente. Por ello, el clínico necesita: (a) realizar una historia
dirigida (historia de dolor previo a la intervención, referencia de dolor en procedimientos previos,
historial médico, historia psicológica y psicosocial, historia familiar), (b) permitir la expresión libre
siempre que sea posible, y (c) registrar esta información en forma clara, concisa, lógica y ordenada
(1).
2. La evaluación del dolor neuropático.
2.1. Conceptualización del dolor neuropático.
La elaboración de criterios diagnósticos, es vital para el establecimiento de un diagnóstico correcto.
Para ello, es necesario que todos los profesionales de la salud reconozcan, conozcan, y estén de
acuerdo con la comunidad científica internacional. En este sentido, la Asociación Internacional para
el Estudio y Tratamiento del Dolor (IASP, por sus siglas en inglés), ha definido al dolor neuropático
como aquel que ocurre a consecuencia de la lesión o disfunción del sistema nervioso (2).
En el módulo I, hemos identificado que esta definición se encuentra en controversia (3-6). Sobre
los elementos que motivan esa controversia, destacan dos principales. (i) El primero se refiere al
término disfunción; de acuerdo con la Real Academia de la Lengua española, esta se define como
“la alteración cualitativa o cuantitativa de una función orgánica” (7). En este sentido, no se
especifica el tipo de alteraciones; lo cual, es vital para el establecimiento de diagnóstico. Esto se
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48 Entendiendo al dolor neuropático.
debe a que sin elementos clínicos puntuales, es difícil el establecimiento de criterios diagnósticos
que orienten hacia la identificación de una determinada enfermedad (3-6).
(ii) El segundo, se refiere al sistema nervioso. Si consideramos que existen alteraciones
cualitativas o cuantitativas de la función nerviosa, vale la pena puntualizar de qué estamos
hablando. En este sentido, el sistema nervioso, tiene un sinnúmero de funciones; que involucran, la
transmisión de estímulos de distintas índoles, y su interpretación biológica, simbológica, y sicoafectiva.
No solo eso, el sistema nervioso también se encarga de la función neuro-endócrina,
neuro-humoral, por mencionar solo a algunas. Por otro lado, si consideramos las divisiones del
sistema nervioso, la definición no especifica a alguna (3-6).
Otro punto que ha llamado la atención de los taxonomistas internacionales ha sido el mismo
nombre. Si consideramos que proviene de las raíces griegas “neuron” (nervio) y “pathos”
(enfermedad); entonces, el concepto hace inferencia a una enfermedad del tejido nervioso. En este
sentido, se podría atribuir el origen del dolor como consecuencia de una enfermedad. Sin embargo,
diversos tipos de dolor neuropático, ocurren como resultado de un proceso nocivo y periférico al
nervio. En este sentido, el dolor se origina en un nervio funcional y sano. Por ello, se ha propuesto
el término neurogénico; haciendo referencia a las raíces griegas “neuron” y génesis” (inicio).
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Entendiendo al dolor neuropático. 49
No obstante a esta serie de consideraciones, el consenso internacional aceptado, toma la
definición de la IASP como marco de referencia. Así mismo, los términos neuropático o
neurogénico, han sido empleados indistintamente para hacer alusión a este tipo de dolor (5).
Dichos elementos, han sido adoptados por diversos grupos de consenso, nacionales e
internacionales (Figura 3.1) (5, 8).
2.2. La historia clínica en dolor neuropático.
Se ha destacado que el diagnóstico del “dolor neuropático” (DNP) se centra en la historia clínica y
la exploración física (5, 8-13). En este sentido, la historia clínica, debe considerar los antecedentes
del paciente (ej.: edad, deficiencia de vitamina B, alcoholismo, diabetes mellitus, lupus eritematoso,
esclerodermia, cirugías previas, etc.). De tal forma que estos elementos, nos proporcionaran
información para identificar condiciones dolorosas potenciales (ej.: incremento en la frecuencia de
neuritis herpética y neuralgia post-herpética en población geriátrica, neuropatía diabética dolorosa,
neuropatía por deficiencia de vitamina B, neuropatía post-mastectomía, etc.) (9).
Aunado a estos elementos, es necesario realizar una semiología puntual de la sintomatología
dolorosa. Para ello, debemos considerar los siguientes elementos: (i) duración (agudo vs. crónico),
(ii) causalidad (oncológico vs. no-oncológico), (iii) localización (localizado vs. difuso), distribución
(fijo vs. referido vs. irradiado), (iv) periodicidad (continuo vs. fluctuante vs. intermitente vs.
paroxístico vs. irruptivo), (v) severidad o intensidad (leve vs. moderado vs. severo), (vi) origen
(nociceptivo vs. no-nociceptivo), (vii) dinámica (dinámico vs. estático), (viii) temporalidad (matutino
vs. vespertino vs. nocturno), (ix) fenómenos acompañantes, y (x) otras (10). En el contexto del
DNP, estos elementos son de gran utilidad en la realización del diagnóstico.
Con lo anterior, vale la pena considerar que la evaluación neurológica de un enfermo con dolor,
debe responder dos preguntas: (i) ¿dónde se encuentra? (localización anatómica), y (ii) ¿qué tipo
de lesión lo produce? (fisiopatología del síndrome) (11). Estos dos elementos, hacen mandatorio,
la realización de la exploración física. Si nos basamos únicamente en los elementos encontrados
en la historia clínica (como sucede en otras condiciones neurológicas); careceremos de los
elementos necesarios para la realización de un diagnóstico con sustento fisiopatológico y que
oriente nuestras acciones terapéuticas (11). Es posible que las grandes fallas terapéuticas, a las
que se enfrenta el clínico, se fundamenten en esto último.
Aunado a ello, la evaluación del enfermo con sospecha de DNP debe: (i) descartar aquellos
elementos potencialmente tratables (ej.: neoplasias, compresión medular, etc.), (ii) confirmar la
sospecha diagnóstica (ej.: algoritmos de diagnóstico), e (iii) identificar aquellas condiciones clínicas
que requieren un abordaje terapéutico específico (ej.: insomnio, neuropatía autonómica, etc.) (12).
En este caso, es posible considerar que las neuropatías a consecuencia de una compresión
nerviosa posiblemente requieran un tratamiento quirúrgico; y una vez eliminada la compresión,
existe la probabilidad de que se resuelvan (13). Por otro lado, sabemos que los estados alterados
del dormir, dan como resultado un incremento de la sintomatología neuropática; en consecuencia,
su resolución se asociará a una disminución en la intensidad de la misma (14).
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50 Entendiendo al dolor neuropático.
Con la finalidad de documentar la intensidad del dolor, se han generado sinnúmero de escalas. Sin
embargo, las escalas recomendadas por diversos grupos de consenso, son las siguientes: (i) la
escala visual análoga (EVA, consiste en una línea horizontal de 10 centímetros de largo, donde el
cero representa la ausencia de dolor y 10 el peor dolor posible; en ella, el clínico documenta en
centímetros o milímetros el punto seleccionado por el enfermo, partiendo del valor cero), (ii) la
escala numérica análoga (ENA, es una escala verbal en la cuál se le solicita al enfermo que
caracterice su dolor en escala del 0 al 10, el valor de cero corresponde a la ausencia de dolor y el
10 el peor dolor posible), y (iii) la escala verbal análoga (EVERA, consiste en una escala categórica
que agrupa la intensidad del dolor en ausente, leve, moderado y severo). La relevancia de
documentar puntualmente la intensidad del dolor, radica en el hecho de que la farmacoterapia
debe tomar en consideración esta característica (8, 15).
3. El reporte del dolor neuropático.
El reporte que hace el enfermo con DNP, debe tomar en consideración el idioma, el grado de
escolaridad, el vocabulario, la cosmovisión, y la conceptualización del dolor. Por ello, en castellano,
las cualidades que el enfermo puede aportar a esta experiencia, pueden ser muy amplias o muy
limitadas. Estos elementos, fue evidenciado en población francesa (16).
En este sentido las palabras seleccionadas los enfermos se refieren predominantemente a
elementos sensitivos y pueden corresponder tanto a la descripción del DNP como de las
disestesias (quemante, choque eléctrico, hormigueo, comezón, sensación de agujas, frío) (16).
Sobre esto, se ha identificado que los descriptores comúnmente utilizados, en forma aislada, no
son capaces de orientar al clínico en la diferenciación de los sujetos que tienen DNP de los que no
lo tienen. Lo anterior, sugiere que no existe un reporte aislado específico para el DNP (17).
No obstante a ello, se ha descrito que los pacientes pueden describir su dolor de múltiples formas.
De tal forma que en su reporte pueden describir sensaciones no placenteras en forma de piquetes
o astillas en algunas partes del cuerpo. Así mismo, pueden tener un dolor quemante, escaldado,
continuo, profundo, o inflamado (18).
Una característica de muchas condiciones neuropáticas es la presencia de alodinia (dolor ante un
estímulo no doloroso) al frío; en esos casos, pueden describir el dolor en forma paradójica como
“quemante y caliente” o “quemante y frio”. En algunos enfermos con dolor central, esta sensación
se incrementa al movimiento, desencadenando un dolor constrictivo, aplastante, y quemante en la
piel. En otras ocasiones, el dolor es descrito en forma de paroxismos en forma de puñaladas,
disparos, o lancinante. Los paroxismos pueden durar segundos; o bien, repetirse con intervalos
ultra-cortos, dando la falsa impresión de un dolor continuo de varios tipos (18).
4. Exploración física en dolor neuropático.
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Entendiendo al dolor neuropático. 51
En la exploración física del DNP, se ha destacado que su realización, puede incrementar la
sintomatología. De tal forma que se ha sugerido su realización en forma gentil. Aunado a ello, se
ha propuesto que debe ser sistematizada y enfocada a la búsqueda de alteraciones sensitivas y/o
motoras. Aunado a ello, se ha insistido en que contenga una evaluación de la propiocepción,
fuerza, reflejos, tacto, vibración, temperatura y dolor (piquete o pinchazo doloroso). Así mismo, esta
debe ser bilateral, en espejo y de la zona menos afectada a la más afectada (8, 17-21).
Vale la pena puntualizar que el dolor incrementado en intensidad ante un estímulo doloroso se
denomina hiperalgesia (respuesta aumentada o positiva ante un estímulo doloroso); por otro lado,
el dolor ante un estímulo no doloroso, recibe el nombre de alodinia. Ambos fenómenos, son
indicativos de DNP. Por otro lado, se llama disestesias a la presencia de sensaciones anormales
que son dolorosas. De igual forma, recibe el nombre de parestesias la presencia de sensaciones
anormales no-placenteras. Estos hallazgos son sugerentes de DNP (Figura 3.2) (5).
Aunado a esto, se debe considerar que el DNP puede ser espontáneo (estímulo-independiente) o
inducido por un estímulo (estímulo-dependiente o evocado) (5). En este sentido, se ha propuesto
que la exploración en la cabecera del enfermo debe incluir los siguientes estímulos: (i) aplicación
de presión con punta aguda (piquete o pinchazo; en inglés, “pinprick”), (ii) colocación de estímulos
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táctiles (ej.: brocha con pelo de camello o “pain-brush”, algodón, hisopo de algodón, dorso de la
mano, otro), (iii) térmicos (calor y frío por acetona o mentol), y (iv) vibración (diapasón de 120 o 128
Hz en prominencia maleolar o uniones inter-falángicas) (5, 8, 18, 21).
Cada uno de ellos, debe ser evaluado en forma estática (sin movimiento) y dinámica (con
movimiento) (8, 21). De igual forma, las observaciones obtenidas con dichas intervenciones, deben
documentarse mediante la siguiente escala: (i) respuesta normal, (ii) aumentada / positiva, o (iii)
disminuida / negativa (5, 18). La realización de estas pruebas es en especial relevante, ya que se
ha documentado que el 98% de los sujetos con DNP, presenta al menos una alteración sensitiva
en la zona dolorosa (17).
Más aún, es esencial que se describan en forma detallada las anormalidades sensoriales
observadas (ej.: distribución en un territorio nervioso específico, troncular, radicular, segmental,
cerebral) (18). Para ello, es vital que el clínico refuerce sus conocimientos sobre neuroanatomía,
neurología, y neurofisiología (8, 18). Lo anterior, en el sentido de que dichos hallazgos deben tener
una correlación anatomo-clínica (5).
5. Estudios para-clínicos en dolor neuropático.
No existen estudios para-clínicos que sean diagnósticos para DNP en general. La evaluación con
estos recursos, debe enfocarse a la identificación de la etiología de este síndrome (19). Por
ejemplo, en la polineuropatía diabética dolorosa (PND), el estudio metabólico es indispensable;
este debe incluir: (i) glicemia, (ii) HbA1c (Hemoglobina glucosilada), (iii) perfil de lípidos, (iv) función
renal y tiroidea (8). Aunado a ello, se sugiere realizar en casos especiales, velocidades de
conducción nerviosa y electromiografía (22, 23). Por otro lado, si consideramos a la neuralgia del
trigémino (NT), se recomienda realizar una tomografía craneal computada (24-26), o resonancia
magnética de cráneo y angio-resonancia de cráneo (26-28). Esto se debe a que las radiografías
simples de cráneo aportan información inespecífica y escasa (8).
6. Instrumentos de evaluación.
En fechas recientes, se han validado al inglés distintas herramientas diagnósticas en aras de
distinguir el dolor neuropático del nociceptivo (29). Sin embargo, la mayoría de las escalas
descritas en la literatura carecen de una validación al español. En este sentido, los resultados que
de ellas puedan ser obtenidos, posiblemente, nos conduzca a errores diagnósticos y terapéuticos.
En este sentido, podemos identificar instrumentos que emplean elementos obtenidos únicamente a
través del interrogatorio, y aquellos que además de los anteriores, identifican características
posiblemente neuropáticas (30). En consecuencia, existe una gran diversidad de cuestionarios
diseñados con la finalidad de orientar al clínico hacia el diagnóstico del DNP.
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Entre los que utilizan información del interrogatorio se encuentran: (i) el “Neuropathic Pain
Questionnaire” de 12 reactivos (31), (ii) el “ID Pain” con 6 reactivos y validado al español (32, 33), y
(iii) el “PainDETECT Questionnaire” (PD-Q) de 9 reactivos, el cual, es un instrumento utilizado para
la evaluación del componente neuropático de los sujetos con dolor de espalda baja (34). Estos
instrumentos toman como marco de referencia el reporte de las características del dolor; sin
embargo, como se mencionó anteriormente, la utilización aislada de dicho reporte puede generar
imprecisiones. Por ello, todavía falta ver reportes con grandes cohortes, para realizar
recomendaciones categóricas.
Entre los instrumentos que además de información del interrogatorio emplean elementos de la
exploración neurológica, destacan los siguientes: (i) el “Symptom Score Scale” para neuropatía
diabética (35), (ii) el “Neuropathic Pain Scale” (NPS) (36), (iii) el “Leeds Assessment of Neuropathic
Symptoms and Signs” (LANSS) y validado al español (37, 38), y (iv) el “Douleur Neuropathique en
4 Questions” (DN4) y validado al español (39, 40).
De estos cuestionarios, se han identificado algunas deficiencias (41). En este sentido, se ha
cuestionado el hecho de que el NPS y el “Symptom Score Scale”, omiten la identificación de los
paroxismos o el la sensación de adormecimiento (5); los cuales, están presentes en algunas
condiciones neuropáticas.
7. Resumen.
La Asociación Internacional para el Estudio y Tratamiento del Dolor (IASP, por sus siglas en
inglés), ha definido al DNP como aquel que ocurre a consecuencia de la lesión o disfunción del
sistema nervioso (2). Esta definición ha sido adoptada por grupos de consenso nacional e
internacional. Su diagnóstico se centra en la historia clínica y la exploración física (5, 8-13); misma
que debe considerar los antecedentes del paciente, y la semiología del dolor. Al mismo tiempo,
debe responder dos preguntas: (i) ¿dónde se encuentra? (localización anatómica), y (ii) ¿qué tipo
de lesión lo produce? (fisiopatología del síndrome) (11).
Los descriptores comúnmente utilizados para el reporte del DNP, en forma aislada, no son capaces
de orientar al clínico en la diferenciación de los sujetos que tienen DNP de los que no lo tienen. Lo
anterior, sugiere que no existe un reporte aislado específico para el DNP (17). Por otro lado, la
exploración de estos enfermos, se debe identificar a la presencia de hiperalgesia y alodinia como
datos indicativos de DNP. Aunado a ello, se debe considerar si el dolor es estímulo-dependiente o
evocado (estímulo-independiente) (5).
Más aún, la exploración en la cabecera del enfermo debe incluir los siguientes estímulos: (i)
aplicación de presión con punta aguda (piquete o pinchazo; en inglés, “pinprick”), (ii) colocación de
estímulos táctiles (ej.: brocha con pelo de camello o “pain-brush”, algodón, hisopo de algodón,
dorso de la mano, otro), (iii) térmicos (calor y frío por acetona o mentol), y (iv) vibración (diapasón
de 120 o 128 Hz en prominencia maleolar o uniones inter-falángicas) (5, 8, 18, 21). Todas estas
consideraciones, han llevado a la generación de diversos instrumentos de evaluación con fines
diagnósticos.
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54 Entendiendo al dolor neuropático.
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Módulo 4.
Tratamiento del dolor neuropático.
1. Generalidades.
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Una guía de manejo, se define como una “serie de recomendaciones desarrolladas
sistemáticamente que tienen el objetivo de asistir al clínico y/o al paciente en la toma de decisiones
para el adecuado cuidado a la salud en un circunstancia específica” (1). En este sentido, existen
diversas guías de manejo o parámetros de práctica para el manejo del dolor neuropático (DNP).
Entre estas, destacan las realizadas por grupos de consenso: (i) latinoamericanos (2), (ii) asiáticos
(3), (iii) canadienses (4), (iv) europeas (5), (v) mexicanos (6), (vi) españoles (7), y otras no
indexadas. Todas ellas han realizado recomendaciones terapéuticas aplicables en el contexto de la
región en donde fueron generadas.
La necesidad de contar con estas herramientas se fundamenta en la evolución continua de las
ciencias médicas. En consecuencia, es imposible que un grupo médico tenga el total conocimiento
acerca de una enfermedad o su terapéutica. Más aún, los esquemas terapéuticos utilizados hace
50 años, en la actualidad, han quedado obsoletos; esto debido, a los avances tecnológicos que
permiten diagnósticos más precisos, a la introducción de nuevos fármacos, al mejor entendimiento
de la fisiología de algunos aspectos de las enfermedades, entre otros más (1).
Bajo este marco conceptual, es importante especificar que sin estas guías, los clínicos
proporcionarían los esquemas que a su juicio consideraran convenientes. En ocasiones, dejando
de lado, todos los elementos que bajo la evidencia literaria más reciente, fundamenten una
terapéutica eficiente, óptima, racional, dirigida, y específica (1).
Aunado a esto, es imprescindible destacar que contamos con guías realizadas en español por
grupos regionales (2, 6, 7); las cuales, se adaptan a las necesidades del sitio donde fueron
generadas. Por ello, el presente módulo, no tiene la intensión de proponer esquemas de manejo en
forma independiente; más bien, tiene el objetivo de presentar al clínico, algunos elementos que
fundamentan algunas de estas recomendaciones.
2. Tendencias de prescripción en dolor neuropático.
No obstante a que las diversas guías de manejo tienen el objetivo de ser aplicadas por todos los
grupos médicos, podemos identificar que en algunos casos, existen algunas tendencias que
sugieren la falta de apego. En consecuencia, es necesario que el clínico, las aplique en medida de
lo posible. Dicha acción, posiblemente favorezca los resultados y beneficie a sus pacientes.
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58 Entendiendo al dolor neuropático.
En este sentido, en los centros de atención primaria del Reino Unido, el 63% de los pacientes
presentan una o más condiciones neuropáticas (8). En México, el 61% de los médicos (incluye a
especialistas y médicos de primer contacto) atiende a enfermos con DNP en su práctica diaria (9).
De tal forma, que es posible que se atienda con frecuencia a este tipo de enfermos en la práctica
médica habitual. Por tal motivo, es necesario contar con información que permita al clínico
proporcionar una terapéutica eficiente, óptima, racional, dirigida, y específica.
De igual forma, se ha documentado que en Reino Unido, entre el 45% y 66% de los enfermos con
DNP que acuden a un centro de atención primaria, inician un esquema analgésico al momento del
diagnóstico (8). Esto sugiere que una proporción considerable de estos individuos permanece con
dolor durante un tiempo no especificado. Si consideramos que de acuerdo a la OMS, el alivio del
dolor es uno de los derechos humanos; entonces, vale la pena destacar que esta premisa no esta
siendo aplicada en su totalidad.
Así mismo, si observamos las tendencias de prescripción para este tipo de dolor en distintos
países, podremos identificar algunas diferencias. Por ejemplo, el empleo de anticonvulsivantes se
observa en 57% de los médicos mexicanos (9), 20% de los ingleses (8), y 18% de los belgas (10).
Lo anterior, debe hacernos reflexionar acerca del regionalismo que motiva la prescripción de los
grupos médicos; el cuál, puede fundamentarse en los recursos, disponibilidad de fármacos,
respuesta de los pacientes, experiencias previas, entre muchas otras.
Aunado a esto, en los médicos mexicanos se observó que la forma de prescribir presenta
diferencias entre los grupos médicos (9); sugiriendo que la formación, modifica dicha tendencia.
Más aún, en las prescripciones de los médicos ingleses, se pudieron documentar 951 esquemas
terapéuticos distintos (8), lo que apunta a la elección de esquemas analgésicos polimodales; los
cuales, pueden o no, fundamentarse en los diferentes mecanismos que generan el DNP. De tal
forma que diversos elementos, pueden influenciar la forma en la cuál los clínicos recetan un
esquema analgésico.
De igual modo, se ha identificado que los médicos ingleses ocupan de 1 a 4 fármacos distintos
para obtener una analgesia estable en el 29% a 49% de los pacientes al año de tratamiento (8); lo
que sugiere la posibilidad de interacciones farmacológicas (en especial en la población geriátrica),
y el incremento en los costos asociados a la terapéutica. Ambos elementos, aunados a la
eficiencia, deben ser tomados en consideración por el clínico; ya que todos ellos inciden, en los
recursos (privados o sociales) destinados a la salud.
3. Terapéutica basada en la evidencia.
3.1. Consideraciones iniciales.
El DNP es causado por la disfunción del sistema nervioso, en especial (y más frecuentemente) el
periférico. En este sentido, se ha identificado un sinnúmero de causas atribuibles a su presencia,
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Entendiendo al dolor neuropático. 59
entre las que se encuentran: (i) diabetes, (ii) herpes zoster, (iii) síndrome de inmunodeficiencia
adquirida, (iv) cáncer, (v) compresiones nerviosas de distintas índoles, (vi) muchas otras.
Cada una de ellas, tiene diversos mecanismos involucrados en la generación de este tipo de dolor
(11). Entre estos se encuentran: (i) sensibilización periférica, (ii) control en las neuronas sensitivas
antes y después de la transcripción (excitabilidad ectópica), (iii) sensibilización central, (iv)
facilitación aumentada, (v) reorganización estructural, (vi) desinhibición, (vii) otros (12). Esta serie
de elementos favorece que su descripción sea difícil. Generalmente se presenta como alodinia e
hiperestesia; al volverse crónico, se acompaña de depresión y de alteraciones del dormir (11).
Por lo general el DNP es difícil de tratar. Esto se debe a que no responde a analgésicos
antiinflamatorios no-esteroides (AINE) (13); y pese a que responde a opioides, no son
considerados como primera-línea de manejo por algunas controversias respecto a los riesgos
asociados con su uso crónico (14). Por otro lado, los antidepresivos y los anticonvulsivantes, son
considerados la herramienta de elección para su tratamiento; sin embargo, aún estos fármacos
presentan ciertas limitaciones (11).
En consecuencia, aún se continúa la búsqueda del fármaco ideal, lo que favorece la presencia de
múltiples estudios con diversas drogas. Aunado a esto, los protocolos que evalúan la terapéutica
presentan muestras reducidas (ej.: algunos menos de 50 pacientes), y pocos hacen
comparaciones con controles activos. Ambos elementos condicionan que existan diversas
metodologías en dichos trabajos. Por tal motivo, diversos grupos se han dado a la tarea de generar
revisiones sistematizadas de corte meta-analítico para estimar la eficacia de un fármaco (o grupo
de fármacos) (11).
3.2. El efecto de una intervención.
Entre las mediciones básicas para determinar el efecto de una intervención se encuentran el riesgo
relativo de reducción (RRR) y el riesgo absoluto de reducción (RAR) (15). En este sentido, vale la
pena explicar algunos conceptos:
(i) A la velocidad o el número de veces con la que ocurre un evento durante un tiempo
determinado dividido entre el número de sujetos que compone un grupo, se denomina
“tasa de un evento” (expresada en porcentaje). (Nota: Esta acepción varia de la
castellana, en donde, dicho término se refiere a la relación que existe entre dos
magnitudes) (15).
Ejemplo: Si tengo un grupo de 100 personas y 10 personas sufren un infarto; entonces la “tasa de infartos”
en esa población es de 0.1 ó 10% (10/100=0.1).
(ii) El “riesgo relativo” se refiere al rango de probabilidades para que ocurra un evento en
dos grupos (expuestos vs. no-expuestos). Se obtiene de tras la división de la “tasa de
eventos” de los expuestos (grupo experimental) entre los no-expuestos (grupo control)
(15).
Ejemplo: Tengo dos grupos, el grupo A esta compuesto por 100 personas a quienes les doy el fármaco X, y
el grupo B por 100 personas sin fármaco. Si en el primer grupo 20 presentaron un evento (disminución del
dolor), y en el segundo 5 presentaron el mismo evento; entonces, la “tasa de disminución del dolor” en el
grupo A es del 0.2 ó 20% (20/100=0.2), y en el grupo B de 0.05 ó 5% (5/100=0.05). En consecuencia el
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60 Entendiendo al dolor neuropático.
“riesgo relativo” de presentar dicho evento (alivio del dolor) entre ambos grupos será de 4 (0.2/0.05=4). Lo
que significa que el grupo expuesto tiene 4 veces más posibilidades de presentar alivio del dolor que los del
grupo control.
(iii) La diferencia aritmética que se obtiene de la “tasa de un evento” de dos grupos se
denomina RAR (15).
Ejemplo: Considerando el caso anterior, la “tasa de alivio del dolor” del grupo A fue de 0.2 y la del B de 0.05;
entonces, si queremos calcular el RAR entre esas poblaciones, obtendremos un valor de 0.15 ó 15% (0.2-
0.05=0.15). Lo que significa que el grupo expuesto al fármaco tiene 15% más posibilidades de presentar
alivio del dolor.
(iv) Matemáticamente, el “número necesario para tratar” (NNT), se define como el
recíproco del RAR. Es decir 1 sobre RAR (1/RAR). Este término se refiere al número
de personas que requieren una intervención determinada para prevenir un daño (15).
Ejemplo: Si el RAR obtenido es de 0.15; entonces, el NNT es de 6.7 (1/0.15=6.7). Con el fármaco X a la
dosis estudiadas, se requiere administrarlo a al menos 7 personas para obtener alivio del dolor en una de
ellas. El valor ideal del NNT es 1; lo que significaría que todos los sujetos se verían favorecidos con la
intervención.
El NNT de una intervención es un valor considerado como ideal para determinar el esfuerzo
empleado para prevenir un daño. En el contexto fármaco-económico, con este valor no se
identifican efectos adversos o costos; más bien, nos permite identificar aquellos medicamentos
útiles. Lamentablemente, dada la gran heterogeneidad de las condiciones neuropáticas, de
medicamentos, de intervenciones, de dosis, horarios, y resultados; su empleo al parecer es
limitado (15). Por ello, diversos grupos han decidido proporcionar diseños de tipo meta-análisis
como determinante en la eficacia obtenida.
3.3. Recomendaciones del manejo farmacológico basadas en la evidencia.
Las recomendaciones que a continuación se mencionan han sido avaladas por la Sociedad
Americana de Dolor (American Pain Society), la Sociedad Canadiense de Dolor (Canadian Pain
Society), la Sociedad Finlandesa de Dolor (Finnish Pain Society), la Federación Latinoamericana
de Capítulos de la IASP (FEDELAT), y la Asociación Mexicana para el Estudio y Tratamiento del
Dolor (AMETD) (17).
3.3.1. Primer escalón.
(i) Evalúe el dolor y establezca el diagnóstico de DNP; si esto no es posible o si tiene
dudas, refiera a un especialista en dolor o a un neurólogo (16, 17).
(ii) Establezca el tratamiento de la causa que origina el DNP; en caso de duda y/o no
contar con recursos y/o disponibilidad del tratamiento, refiera al especialista idóneo
(16, 17).
(iii) Identifique aquellas co-morbilidades relevantes (ej.: insuficiencia renal, hepática,
cardiaca, depresión, otras) que pudieran incrementar la intensidad del DNP y/o
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agravarse o aliviarse con la terapéutica para el DNP y/o que obliguen a realizar ajustes
en la dosis y/o que requieran una terapia o monitorización específicas (16, 17).
(iv) Explique al paciente el diagnóstico, el plan terapéutico y las expectativas con la
terapéutica (16, 17).
(v) Considerar que, aún con un esquema terapéutico, los pacientes con DNP que
permanecen con dolor de moderada intensidad en promedio requieren ser reevaluados
(17).
3.3.2. Segundo escalón.
(i) Se ha recomendado que en el tratamiento de los enfermos con DNP, se pueden utilizar
inicialmente los siguientes grupos farmacológicos como “primera línea” (uno o ambos):
(a) antidepresivos, especialmente aminas secundarias (amitriptilina, nortriptilina,
desimipramina) o inhibidores selectivos de la recaptura de serotonina y norepinefrina
(duloxetina o velafaxina); y/o (b) inhibidores del ligando alfa-2 de los canales de calcio
(gabapentina o pregabalina) (16, 17).
(ii) En este caso se sugiere como primera elección a los antidepresivos; en caso de existir
contraindicaciones para su empleo, se sugiere iniciar con inhibidores del ligando alfa-2
de los canales de calcio (18).
(iii) En caso de que sea bien localizado y periférico se puede utilizar lidocaína tópica en
parche al 5%, sola o en conjunto con los grupos de primera línea (16, 17). Este
fármaco se considera como de primera línea en neuralgia postherpética o neuropatía
focal (18).
(iv) En pacientes con dolor neuropático agudo, asociado a cáncer, o exacerbaciones
episódicas de dolor severo en intensidad; y durante el periodo de titulación de los
fármacos de primera línea (3 a 8 semanas); se recomienda el empleo de analgésicos
opioides (tramadol, otros opioides) en combinación con la primera línea de manejo (16,
17).
(v) Evaluar el inicio de medidas no-farmacológicas si el caso lo requiere (16, 17).
3.3.3. Tercer escalón.
(i) Evaluar la semiología del dolor y las condiciones de vida asociadas a la salud tan
frecuente como sea necesario (16, 17).
(ii) En caso obtener un alivio sustancial del dolor (EVA ≤ 3/10) con efectos adversos
tolerables, se sugiere continuar con la terapéutica proporcionada (16, 17).
(iii) En caso de obtener un alivio parcial del dolor (EVA ≥ 4/10) después del inicio de una
titulación adecuada (3 a 8 semanas), agregar a la terapéutica otro fármaco de primera
línea (16, 17).
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(iv) En caso de un alivio inadecuado del dolor (< del 30%) con una dosis esperada para el
alivio de una patología específica y después de una titulación adecuada (3 a 8
semanas), se recomienda cambiar a otra alternativa de primera línea (16, 17).
3.3.4. Cuarto escalón.
(i) Si las primeras líneas de tratamiento fallan, considere una segunda o tercera línea
terapéutica, y refiera a un especialista en dolor (16, 17).
4. Medicamentos de primera línea.
4.1. Antidepresivos.
El mecanismo de acción de la analgesia obtenida con los antidepresivos (AD) en el manejo del
DNP, aún no ha sido del todo esclarecido. Sin embargo, se ha propuesto que se alcanza con dosis
bajas y en forma rápida (en algunos días). Esto difiere con el inicio del efecto antidepresivo, que
puede tardar varias semanas (hasta 6 en algunos casos). Aunado a esto, no se ha observado
correlación alguna entre el efecto antidepresivo y el estado de ánimo o la intensidad del dolor. Más
aún, se ha documentado que los AD producen analgesia en enfermos sin depresión (19).
Se consideran dos grupos principales de AD: (i) los tricíclicos (ADT) como amitriptilina, imipramina,
desimipramina, nortriptilina, y otros; y los inhibidores selectivos de la recaptura de serotonina
(ISRS) como duloxetina, velafaxina, y otros. La impresión clínica con estos medicamentos es que
los ADT son más efectivos en el tratamiento del dolor; sin embargo, los ISRS están ganando cada
vez más aceptación en el manejo del dolor (20).
En general, este grupo de medicamentos, son efectivos en el tratamiento del DNP. La mayor
cantidad de evidencia se enfoca a los de tipo tricíclicos (NNT de 3.6; CI 95%: 3 a 4.5), y en
especial, a la amitriptilina (NNT de 3.1; CI 95%: 2.5 a 4.2). Existe nueva información acerca de la
utilidad de la venlafaxina para el alivio de este tipo de dolor; la cual, presenta un NNT similar al de
los ADT (NNT de 3; CI 95%: 2.2 a 5.1) (21).
En el caso de los ADT, se ha destacado como ventaja: (i) su bajo costo, (ii) su posología, y (iii) sus
efectos sobre la depresión. Entre sus desventajas, se encuentran: (i) sus efectos anticolinérgicos
(boca seca, constipación, retención urinaria), (ii) hipotensión ortostática, (iii) alteraciones en el
intervalo QT del electrocardiograma, e (iv) isquemia cardiaca dependiente de la dosis. Ambos
elementos, deben tenerse en cuenta si se considera que los adultos mayores representan una
proporción importante de los pacientes con dolor crónico (22).
Al momento, existe información limitada sobre el efecto de los ISRS; sin embargo, es posible que
sean de utilidad en aquellos individuos que presentan efectos adversos a los ADT. Por otro lado,
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se ha documentado que los antidepresivos como grupo, han demostrado resultados favorables en
el tratamiento del dolor asociado a neuropatía diabética y en la neuralgia post-herpética. Para
otras condiciones neuropáticas dolorosas, la información es limitada y no se pueden hacer
inferencias relevantes (21). (Nota: Aunque este grupo de antidepresivos en específico, es considerado como primera
línea en otras guías; las canadienses, los consideran segunda línea de tratamiento. Referencia 4).
Existen algunos estudios que sugieren que los antidepresivos carecen de utilidad en ciertas
condiciones dolorosas de tipo neuropático; tal es el caso del síndrome de boca ardiente, la
neuropatía asociada a infección por HIV, y en aquellas asociadas a quimioterapia (16, 18, 21). Sin
embargo, la evidencia sobre su completa inefectividad aún es inconsistente (21). En consecuencia,
antes de utilizar este grupo de fármacos, es necesario que el clínico seleccione cuidadosamente a
los posibles candidatos.
No obstante a ello, se ha sugerido con fundamento en la evidencia que el tratamiento del dolor
neuropático con antidepresivos debe iniciarse con amitriptilina; y en el caso de que exista alguna
contraindicación y/o efectos adversos relevantes, es posible realizar una rotación hacia venlafaxina
(21).
4.2. Anticonvulsivantes.
Los anticonvulsivantes se han utilizado en el manejo del dolor desde la década de los 60’s (23), y
continúan siendo uno de los grupos de primera línea en el tratamiento del DNP. Su eficacia se ha
documentado en distintos tipos de condiciones dolorosas de tipo neuropático (en especial en
neuropatía diabética y neuralgia del trigémino) (24, 25). Se ha propuesto que en el contexto clínico,
se espera que estos fármacos, proporcionen un alivio del dolor cercano al 50% (con excepción de
la neuralgia del trigémino) (25).
No obstante a esto, cuando se tratan de analizar como grupo, su nivel de eficacia varía entre las
diferentes condiciones dolorosas de tipo neuropático y entre los diferentes fármacos en forma
individual. Bajo este enfoque, la evidencia sobre su efecto, parece ser inconsistente (24). Entre los
fármacos más estudiados se encuentran la carbamacepina (24), la gabapentina (24, 25), y la
pregabalina (25).
Aunque la carbamacepina ha sido utilizada por décadas en el tratamiento del DNP (25), los
estudios acerca de su efectividad carecen de los estándares metodológicos suficientes para que
puedan ser sometidos a una evaluación meta-analítica (ej.: empleo de medidas de evaluación de
resultados validadas, cálculo estadístico del tamaño de la muestra, descripción adecuada del
proceso de aleatorización, metodología estadística, etc.) (18).
En contraparte, los estudios sobre gabapentina y pregabalina, son los que proporcionan un mayor
poder estadístico por sus diseños metodológicos, la cantidad de pacientes estudiados, y el número
de condiciones estudiadas (24). Aunado a esto, los estudios sobre otros anticonvulsivantes,
presentan un número limitado de estudios, imposibilitando la realización de un meta-análisis (18).
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Bajo este marco de referencia, los anticonvulsivantes sugeridos como primera línea terapéutica,
son los que actúan como ligando de la subunidad alfa-2-delta de los canales de calcio (17, 18). En
este contexto el que ha sido más estudiado y cuenta con evidencia más solida es la gabapentina
(18).
4.2.1. Gabapentina.
La gabapentina (ácido 1-amino-metil-ciclohexanoacético), tiene una estructura análoga al ácido
gamma-amino-butírico (GABA); por lo que se considera, un agonista de los receptores GABA (25,
26). No obstante a ello, no se identificado que posea alguna acción sobre los receptores cerebrales
(incluidos los GABA) (26); más bien, se ha propuesto que su actividad analgésica y anticomisial,
ocurre por un bloqueo de los canales de calcio dependientes de voltaje de tipo L (25). Este bloqueo
ocurre en las astas dorsales de la medula espinal a nivel pre-sináptico; con lo que, se obtiene una
disminución en la liberación de aminoácidos excitadores (glutamato y sustancia P) (4).
El pico de su concentración en plasma se obtiene entre 1.5 y 4 horas después de su administración
oral. Su bio-disponibilidad oral es dosis-dependiente y disminuye con el incremento de la dosis
(25). Se ha documentado que si se abre la cápsula y se mezcla el contenido con los alimentos, no
se afecta su absorción en forma significativa (27); sin embargo, esta práctica no es recomendada
en ninguna de las guías de manejo. En estudios con alto diseño metodológico controlados contra
placebo, la dosis más alta utilizada ha sido de 3,600 mg/día dividida en tres tomas y durante 4
semanas (26).
Bajo el enfoque meta-analítico, los estudios con gabapentina, son homogéneos (26); lo que se
traduce en mayor poder estadístico. De los resultados, destaca en forma significativa, que con su
uso se obtiene: (i) una disminución significativa de su intensidad mediante la escala visual análoga
(EVA), (ii) mejor reporte en la mejoría percibida por el paciente (2.4 veces mayor que con placebo),
(iii) mejor reporte en la mejoría percibida por el tratante (2.6 veces mayor que con placebo), y (iv)
una mejor calidad de vida (SF-36) (26). De este estudio, se propone un NNT de 2.9; sin embargo,
otros autores en un artículo de revisión, sugieren valores distintos (NNT de 3.1 a 3.8) (18). Otro
estudio con esa metodología reporta que para poli-neuropatía diabética dolorosa el NNT es de 2.9
(IC 95%: 2.2 a 4.3), y para neuralgia post-herpética de 3.9 (IC 95%: 3 a 5.7) (28).
El tratamiento con este medicamento, debe iniciar con dosis bajas; mismas que deberán
incrementarse en forma gradual, y hasta encontrar: (i) alivio del dolor, (ii) efectos adversos
asociados con la dosis, o (iii) una dosis de 3,600 mg/día (17, 18). Los rangos de dosis asociados
con alivio del dolor se observan entre los 1800 mg/día y los 3,600 mg/día (16). Debido al tiempo de
inicio en la respuesta analgésica y a la forma de titulación, la evaluación de este esquema debe
durar al menos dos meses (16-18). Es importante puntualizar que la dosis de este fármaco debe
ser ajustada en sujetos con insuficiencia renal (16).
En general, el empleo de gabapentina es seguro, y no se observan interacciones clínicas
relevantes. Posiblemente los efectos relevantes y asociados con una limitación en la titulación son
el mareo y la somnolencia (ambos se reducen con una titulación lenta), además de edema
periférico en algunos casos. Es importante reconocer, que en enfermo geriátrico, puede
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presentarse un déficit cognitivo agudo (13, 16); esto pudiera relacionarse, con los cambios
fármaco-cinéticos y -dinámicos asociados al proceso de envejecimiento.
4.2.2. Pregabalina.
La pregabalina es un análogo de la gabapentina que presenta el mismo mecanismo de acción (4).
Otra similitud entre ambos fármacos es al parecer su eficacia y tolerabilidad (16, 17). Posiblemente
una de sus ventajas es una farmacocinética linear y mayor afinidad por los canales de calcio (4).
Además de su empleo en el tratamiento del DNP, también se ha utilizado para el manejo del
trastorno de ansiedad generalizada por su efecto ansiolítico (16).
Este fármaco ha sido estudiado en neuralgia post-herpética, poli-neuropatía diabética dolorosa,
dolor central, y fibromialgia. Se ha identificado que la dosis de 150 mg/día es inefectiva; este
efecto, se revierte con su incremento. A dosis de 600 mg/día y en comparación con placebo, el
NNT para neuralgia post-herpética es de 3.9 (IC 95%: 3.1 a 5.1), en poli-neuropatía diabética de 5
(IC 95%: 4.0 a 6.6), en dolor central de 5.6 (IC 95%: 3.5 a 14), y en fibromialgia de 11 (IC 95%: 7.1
a 21) (29). Se ha sugerido que su inicio puede empezar con hasta 150 mg/día (16, 17),
considerando especial cuidado en el enfermo geriátrico e iniciando con dosis menores (16). Su
administración puede dividirse en 2 o tres tomas, y titulando hasta 300 mg/día durante la primera o
segunda semanas (16, 17).
La dosis máxima empleada es de 600 mg/día; sin embargo, al parecer no presenta mayores
beneficios que una dosis de 300 mg/día y se encuentra asociado a mayores efectos adversos (17).
No presenta interacciones relevantes; sin embargo, al igual que con gabapentina, su dosis debe
ajustarse en el enfermo con insuficiencia renal (16). Se ha documentado que con 600 mg/día la
somnolencia diurna se presenta del 15% al 25%; mientras que otros como mareo del 27% al 46%
(29). Otro evento adverso que ha llamado la atención es el aumento de peso y el edema periférico
en forma dosis-dependiente; este efecto ha presentado descompensación en insuficiencia cardiaca
en 6 reportes de caso (30). La frecuencia de abandono terapéutico asociado a efectos adversos es
del 18% al 28% (29).
4.3. Anestésicos locales por vía tópica.
Los parches de lidocaína al 5% han demostrado un alivio significativo del dolor en diversos
estudios aleatorizados y controlados con placebo en enfermos con diversas condiciones
neuropáticas periféricas y alodinia (en especial con neuralgia post-herpética) (4, 16, 17). No se
sugiere su empleo en sujetos con dolor central y alodinia (16, 17). Su NNT se ha estimado en 4.4
(4). (Nota: Aunque este fármaco en específico, es considerado como primera línea en otras guías; las canadienses, lo
consideran segunda línea de tratamiento. Referencia 4).
Cuando es empleada en esta presentación y como se recomienda, los efectos adversos
observados son reacciones cutáneas leves (ej.: eritema y escozor localizado) (16, 17). Las
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concentraciones en sangre, son mínimas con la dosificación máxima aprobada (tres-cuatro
parches/día por 12-18 horas) (4, 16); sin embargo, se ha sugerido que su empleo debe restringirse
en enfermos que consumen anti-arrítmicos de clase I (ej.: mexiletina), y en aquellos con disfunción
hepática (16).
La eficacia de la lidocaína en gel 5%, se ha demostrado en enfermos con neuralgia post-herpética
y alodinia (4, 16, 17). Esto no ha sido identificado en otros casos (ej.: neuralgia asociada a
infección por HIV). Por tal motivo, esta presentación puede sugerirse en casos donde el parche no
esta disponible o en donde el costo limita su uso (4, 16).
5. Medicamentos de segunda línea.
5.1. Opioides.
Por más de 20 años se han realizado ensayos clínicos tendientes a identificar la utilidad de los
opioides en el tratamiento del DNP; sin embargo, los resultados que se han obtenido muestran
resultados contradictorios (14). Aunado a esto, existen controversias respecto a su uso crónico; las
cuales, están fundamentadas al riesgo de adicciones, alteraciones hormonales, inmunosupresión,
e hiperalgesia paroxística (31-31).
Se ha propuesto que en el DNP: (i) su mantenimiento es mediado por la co-expresión de
receptores opioides y de colecistoquinina en las neuronas del tallo cerebral (34), (ii) los receptores
opioides (kappa) promueven en la fibra C espinal una depresión de sus potenciales de campo (35),
el boqueo periférico y espinal de los receptores-mu disminuye su intensidad (36, 37), y por la
expresión de dichos receptores asociada a c-fos (38).
Diversos estudios, los han identificado como eficaces en diversas condiciones dolorosas de origen
neuropático. En consecuencia, su uso ha sido recomendado por distintas guías; esto con la
salvedad, de ser considerados como segunda línea de tratamiento por diversas preocupaciones
sobre su seguridad a largo plazo. Sin embargo, en aquellos que no responden a las primeras
líneas o en quienes la intensidad del dolor hace mandatorio su empleo, pueden utilizarse a la par
que la primera línea. Lo anterior, debido a que al ser comparados con antidepresivos (ADT) o
anticonvulsivantes (gabapentina) se observa mayor analgesia, pero con efectos adversos más
frecuentes (16, 17). (Nota: Aunque este grupo de fármacos en específico, es considerado como segunda línea en otras
guías; las canadienses, lo consideran tercera línea de tratamiento. Referencia 4).
El reporte con su uso por un periodo de tiempo intermedio (rango de 8 a 70 días; promedio de 28)
documenta que son eficaces para disminuir en forma significativa la intensidad del DNP
espontáneo, evocado (por calor o frio), y alodinia (14, 39). De igual forma, se identificó una
reducción mayor del 30% que la obtenida con placebo. De este resultado, los autores discuten, que
esta disminución en intensidad es considerada por los enfermos como significativa (14). No
obstante a estos resultados, se han planteado diversas consideraciones que limitan su uso, entr
estas se encuentran: (i) la presencia de inmunosupresión, (ii) hipogonadismo, (iii) hiperalgesia
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inducida por opioides, y (iv) el posible riesgo adictivo (16, 17). Sobre esto último, vale la pena
destacar que dicho riesgo en enfermos con dolor crónico y sin historia de adicciones o abuso es
del 0.19%; en contraparte, en sujetos con ese antecedente en 0.59%. Estos datos sugieren que en
aquellos sujetos sin antecedentes el riesgo adictivo es pequeño (40).
Por otro lado, se ha identificado que los efectos adversos más frecuentemente observados son los
siguientes: (i) mareo (NNH 7.1), (ii) nausea (NNH: 4.2), y (iii) constipación (NNH 4.2) (14, 16, 17).
Aunque, la nausea y la sedación, son dependientes de la dosis y tienden a disminuir con el tiempo;
se debe considerar que la constipación es continua, y que los enfermos requieren un esquema de
laxantes con monitorización de la función intestinal (16, 17). Se debe tener en cuenta que en el
paciente geriátrico, estos fármacos, pueden condicionar un déficit cognitivo agudo, alteraciones en
la marcha, e incremento en el riesgo de caídas (17). Aunado a ello, se ha identificado que 11% de
los pacientes abandona la terapéutica por efectos adversos (14).
La titulación de estos fármacos debe individualizarse, ya que su dosis efectiva varía en cada
paciente. Una vez alcanzada una dosis de mantenimiento estable, se puede considerar la rotación
de formulaciones de acción rápida hacia aquellas con acción retardada. Esta posología es mejor
tolerada por los enfermos, facilita la posología, y favorece la adherencia terapéutica (16, 17). Dada
la tolerancia farmacológica que se presenta como un fenómeno biológico esperado, su
descontinuación súbita, puede condicionar síndrome de abstinencia; en consecuencia, los
pacientes deben ser advertidos de este posible evento (17).
5.1.1. Tramadol.
El tramadol es un fármaco con doble mecanismo de acción; por un lado, funciona como agonista
de los receptores opioides µ (MOR); por otro, inhibe la recaptura de serotonina y noradrenalina. Se
ha identificado su eficacia en diversas condiciones neuropáticas dolorosos. Al igual que con los
opioides su empleo sugiere un riesgo adictivo bajo; sin embargo en este caso específico, al
parecer es aún menor (16, 17). Se ha documentado que su eficacia en el alivio del DNP presenta
un NNT de 3.8 (IC 95%: 2.8 a 6.3) (41). Los efectos adversos son similares a los de los opioides;
por lo que se deben tener las mismas consideraciones. Aunado a ello, este medicamento
disminuye el umbral de convulsión y puede precipitar un síndrome serotoninérgico cuando se
utiliza en combinación con antidepresivos inhibidores de la recaptura de serotonina, noradrenalina
o ambos. La dosis máxima recomendada en las guías de manejo es de 400 mg/día (16, 17).
6. Las otras líneas de manejo.
Existe un sinnúmero de fármacos utilizados para el tratamiento del DNP. Estos pueden ser
utilizados en casos en los cuales las primeras dos líneas han resultado ineficaces. Entre ellos se
han considerado aticonvulsivantes (carbamacepina, oxcarbacepina, topiramato ácido valproico,
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lamotrigina, y fenitoina), antidepresivos (bupoprion, citalopram y paroxetina), anestésicos locales
(mexiletina), antagonistas NMDA (dextrometorfan, memantina) y otros (capsaicina) (16, 17).
En las guías canadienses cabe destacar que la carbamacepina es considerada como fármaco de
primera línea para el tratamiento de la neuralgia trigeminal. Así mismo, proponen como cuarta línea
de tratamiento a los canabinoides, metadona, clonidina, lamotrigina, mexiletina, ácido valpróico, y
topiramato (4). Por otro lado, no obstante a que las guías europeas evalúan condiciones dolorosas
específicas, coinciden con estas líneas de manejo (incluyendo también el empleo de canabinoides)
(5).
7. Resumen
En este sentido, existen diversas guías de manejo o parámetros de práctica para el manejo del
dolor neuropático (DNP). Todas ellas han realizado recomendaciones terapéuticas aplicables en el
contexto de la región en donde fueron generadas. No obstante a que las diversas guías de manejo
tienen el objetivo de ser aplicadas por todos los grupos médicos, podemos identificar que en
algunos casos, existen algunas tendencias que sugieren la falta de apego.
El DNP es causado por la disfunción del sistema nervioso, en especial (y más frecuentemente) el
periférico. En este sentido, se ha identificado un sinnúmero de causas atribuibles a su presencia,
entre las que se encuentran: (i) diabetes, (ii) herpes zoster, (iii) síndrome de inmunodeficiencia
adquirida, (iv) cáncer, (v) compresiones nerviosas de distintas índoles, (vi) muchas otras. Cada una
de ellas, tiene diversos mecanismos involucrados en la generación de este tipo de dolor (11). Entre
estos se encuentran: (i) sensibilización periférica, (ii) control en las neuronas sensitivas antes y
después de la transcripción (excitabilidad ectópica), (iii) sensibilización central, (iv) facilitación
aumentada, (v) reorganización estructural, (vi) desinhibición, (vii) otros (12). Esta serie de
elementos favorece que su descripción sea difícil. Generalmente se presenta como alodinia e
hiperestesia; al volverse crónico, se acompaña de depresión y de alteraciones del dormir.
Se han propuesto diversos escalones para el tratamiento del DNP. De igual forma, las diversas
guías proponen distintas líneas de tratamiento. En este sentido, los antidepresivos tricíclicos
(amitriptilina, nortriptilina, desimipramina) y los anticonvulsivantes con acción sobre los canales de
calcio dependientes de voltaje (gabapentina, pregabalina), han sido considerados como primera
línea. Cada uno de ellos, puede tener consideraciones específicas que orientan al clínico sobre la
selección individualizada.
Dado a que presentan periodos de titulación largos, los diversos grupos de consenso han
propuesto que el empleo de opioides puede ser de utilidad en lo que se obtienen las dosis
terapéuticas de las primeras líneas. Los efectos adversos de los opioides deben ser tomados en
consideración. De igual forma, es imperativo destacar que todo caso refractario debe ser empleado
con un especialista en medicina del dolor.
8. Referencias.
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Entendiendo al dolor neuropático. 69
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