Resistencia a Macrólidos - Grupo de Infecciosas SoMaMFYC

Resistencia
antimicrobiana de
los principales
patógenos
respiratorios
José María Molero García
Grupo de enfermedades
infecciosas semFYC-SoMaMFyC
EAP San Andrés III
Uso Racional de
Antibióticos en Adultos y
Ancianos

Resistencia a antimicrobianos en España en la
comunidad
■ Fenómeno natural
■ Diferencias geográficas
■ Consecuencia de la utilización de antibióticos
■ La utilización inapropiada acelera el ritmo
Cuadros clínicos frecuentes:
■ Patógenos bacterianos de ámbito extrahospitalario
Neumococo
H. Influenzae
M. Catarrhalis
S. Pyogenes
E. coli
Sinusitis
Otitis media
Faringoamigdalitis
Reagudización EPOC
■ Nivel de resistencia Neumonía medio-alto en relación con
Europa y otros países occidentales
Enfermedad invasiva: meningitis, sepsis

Resistencia a antibíóticos de los principales
microorganismos respiratorios
Antibióticos Stp. pyogenes Neumococo H. influenzae M. catharralis
Penicilina 0 0,9-25%* 15,7 % 88-100%
Amoxicilina 0 1-5%*
Amox-Clavul 0 1-4%* 0,1% 0
Cefuroxima Ax 0 20-30% 0 0
Eritr/Clar/Azitr 19.4%
Eritro/Claritr 0
Josa/Midecam
Clindamicina
9%
10%
25-35% 20-30%
Resto < 1-5%
0
0
Telitromicina 5%

Resistencia a
Streptococcus pyogenes

Streptococcus pyogenes
Evolución de resistencias en la comunidad
SAUCE 1
(1996-1997)
(n = 786)
SAUCE 2
(1998-1999)
(n = 2039)
SAUCE 3
(2001-2)
(n=3174)
SAUCE 4
(2006-6)
(n=2287)
Antibiótico % % % %
Penicilina 0 0 0 0
Eritromicina 26,7 20,4 24,3 19
Claritromicina 26,4 20,2 ND 16.5
Azitromicina 26,7 20,4 ND 11,6
Levofloxacino - - - 0

Resistencia Streptococcus pyogenes a Eritromicina (%)
(n=3174). SAUCE III- 2005
CCAA Adultos Niños Todos
P. vasco 15,4 21,7 20,8
Cantabria 17,6 18,9 18,9
Galicia 21,6 41,7 25,4
Andalucia 28,4 37,3 30,3
Cataluña 50,0 30,8 35,3
C-León 30 48,9 38,9
Aragón 28,9 50.0a 30
Valencia 31,1 33,3 31,5
Madrid 25,9 24,7 25
Ce-La Mancha 54,5 75 63,2
Baleares NA 50,0 50.0
Murcia 62,1 28 46,3
Total 27,6 22,9 24,3
Media regional (%).
IC 95%
31,6 (20.7-42.4) 36(24.2-47.8) 33,2 (24.7-41.8)
Antimicrob. Agents Chemother 2005; 49:1965–1972

Streptococos
Mecanismos de resistencia a Macrólidos
Fenotipo MLSB (gen ermB) Fenotipo M (gen mefA)
Acción de las metilasas, sobre la subunidad
23S del ARN ribosomal Unión deficiente a la
molécula diana
Resistencia de alto nivel (CMI > 64 µg/ml).
No se vence aumentado la dosis del
macrólido
Resistencia TOTAL: cruzada a todos los
macrólidos (M), Lincosamidas (L) y
estreptograminas B (SB).
Alteraciones en los mecanismos de expulsión
activa o bombeo del antibiótico.
Resistencia de nivel bajo-intermedio.
Podría compensarse aumentando de las dosis
del macrólido
Resistencia PARCIAL: Macrólidos 14 y 15
átomos (eritro/claritro/ azitromicina)
Sensibilidad : Macrólidos 16 átomos
(josa/midecamicina), lincosamidas y
estreptograminas.
No resistencia frente a Ketólidos No resistencia frente a Ketólidos
Neumococo: 80%-90%
Neumococo: 10%-20%
S. pyogenes: 30.5%
Asociado a fracasos terapéuticos
(neumococo)
S. pyogenes: 67.8%%
Asociado a fracasos terapéuticos (neumococo)

Actividad in vitro frente a Streptococcus pyogenes
en España
N= 2,287
2006-07
Susceptible Intermedia Resistencia Punto corte
(μg/ml)
Penicilina 100 - - 0.12
Ampicilina 100 - - 0.12
Eritromicina 80.6 0.4 19.0 0.25, 0.5, ≥1
Claritromicina 80.9 2.6 16.5 0.25, 0.5, ≥1
Azitromicina 81.1 7.3 11.6 0.5, 1, ≥2
Levofloxacino 100 - - 2, 4, ≥8
Telitromicina: 5.8% (95% por gern ERM)
Pérez-Trallero E, et al. Antimicrob Agents Chemother 2010;54:2953–9.

Evolución de la resistencia a eritromicina de
Str. pyogenes por fenotipo MLSB en España
Pérez-Trallero E, et al.
Antimicrob Agents Chemother 2010;54:2953–9.

Niveles actuales de resistencia
Haemophilus influenzae
Moraxella catarrhalis

Haemophilus influenzae
Resistencia frente a antimicrobianos
■ Mecanismos de resistencia:
Producción de -lactamasas
No producción de betalactamasasresistencia
a ampicilina. Fenotipo Betalactamase-Negative
Ampicillin Resistance
(BLNAR)

Actividad in vitro frente a Haemophilus influenzae
en España
N= 2,736
2006-07
Susceptible Intermedia Resistente Breakpoints
(μg/ml)
Ampicilina 83.9 2.9 13.3 1, 2, ≥4
Amoxicilina-clavulanico 99.7 - 0.3 4, ≥8
Cefuroxima axetilo 99.3 0.6 0.1 4, 8, ≥16
Cefaclor 97.8 2.2 - ≤8, 16, ≥32
Claritromicina 99.3 0.7 - 8, 16, ≥32
Azithromicina 100 - - ≤4
Ciprofloxacino 99.8 - 0.2 ≥1
Levofloxacino 99.9 - 0.1 ≤2
Pérez-Trallero E, et al. Antimicrob Agents Chemother 2010;54:2953–9
J Antimicrob Chemother 2005 56(4):780-782
Richter SS. J Antimicrob Chemother. 2008;61(3):603-11.

Evoluciòn de la resistencia de Haemophilus
influenzae a amoxicilina en España. SAUCE 4
% de Resistencias
Betalactamasas
BLNAR
Pérez-Trallero E, et al. Antimicrob Agents Chemother 2010;54:2953–9.

Moraxella catarrhalis
Resistencia frente a antimicrobianos
■Más del 85% son productoras de
Betalactamasas
■Sensibles a:
Amoxicilina clavulanico
Cefalosporinas
Macrólidos
Quinolonas
TMP

Streptococcus pneumoniae

Actividad in vitro frente a Streptococcus pneumoniae
en España
N=2559
2006-7
Susceptible Intermedia Resistencia Punto corte
Penicilina (oral) 77.1 22.0 0.9 () 0.06, 0.12-1, ≥2
Penicilina (parenteral) 99.8 0.2 0.0() 2, 4 ≥8
Ampicilina 93.4 NA 1,5 () ≥2
Amoxicilina-clavul 94.8 4.0 1.2 () 2, 4, ≥8
Cefuroxima axetilo 94.5 4.3 1.3 ≤1, 2, ≥4
Cefaclor 79.1 2.0 19.0 ≤1, 2, ≥4
Eritromicina 78.9 - 21.1 0.25, 0.5, ≥1
Claritromicina 78.2 0.9 20.9 0.25, 0.5, ≥1
Azitromicina 77.6 1.6 20.8 0.5, 1, ≥2
Ciprofloxacino 97.0 NA 2.2 ≥1
Levofloxacino 97.6 1.9 0.5 2, 4, ≥8
Pérez-Trallero E, et al. Antimicrob Agents Chemother 2010;54:2953–9.

Neumococo.
Evolución de las resistencias. SAUCE

Neumococo.
Significado clínico de las resistencias
Disociación entre hallazgos “in vitro” vs
resultados in vivo
Betalactámicos:
El pronóstico de la neumonía neumocócica no parece
diferir entre cepas sensibles vs resistentes
No se han descrito fracasos terapéuticos
Mayor riesgo de mortalidad y resistencia a otros ATB,
en cepas de alto nivel de resistencia MIC ( 4
mcg/mL)
Macrólidos y fluoroquinolonas
La resistencia de neumococo supone un aumento
proporcional en la tasa de fracasos del tratamiento
Bishai WR.Treat Respir Med. 2005;4 Suppl 1:19-23. Baler T. Med Clin North Am 2001; 85:1367–1379

Neumococo.
Resistencias a antimicrobianos
Penicilina y
Betalactámicos
Quinolonas
Neumococo
Macrólidos

Neumococo. Evolución de sensibilidad de
frente a macrólidos y penicilinas (España)
AÑO
Macrólidos (%) Penicilinas (%)
S I R S I R
S I R S I R
2000 77.9 1.1 21 67.5 21.6 11
2000 77.9 1.1 21 67.5 21.6 11
2001 69.0 1.8 29.2 61.3 27.2 11.5
2001 69.0 1.8 29.2 61.3 27.2 11.5
2002 74.1 0.5 25.4 65.8 24.9 9.3
2002 74.1 0.5 25.4 65.8 24.9 9.3
2003 73.0 1.3 25.8 66.9 25.7 7.4
2003 73.0 1.3 25.8 66.9 25.7 7.4
2004 73.3 1.1 25.6 69.54 21.4 9.2
2004 73.3 1.1 25.6 69.54 21.4 9.2
2005 76.9 0.5 22.5 74.8 15.8 9.4
2005 76.9 0.5 22.5 74.8 15.8 9.4
2006 79.1 0.7 20.1 74.6 17.9 7.5
2006 79.1 0.7 20.1 74.6 17.9 7.5
2007 81.5 1.8 16.7 74.8 18.1 7.1
2007 81.5 1.8 16.7 74.8 18.1 7.1
PENICILINA+MACRÓLIDOS (2007): 3.3%
European Antimicrobial Resistance Surveillance System (EARSS)

IRB. Resistencias a neumococo vs consumo
ambulatorio de antibióticos
% PNC no susceptibles
Lancet 2005
365: 579–87)
Uso ambulatorio de PNC (DID). 2000

Neumococo.
Nivel de resistencia en Serogrupos vacunales
Vacuna Heptavalente (80%)
4, 6B, 9V, 14, 18C, 19F, 23F

Neumococo.
Resistencias a Penicilinas y betalactámicos
Mecanismo común: Inhibición de las proteinas PBP
Resistencia no mediada por beta-lactamasas
3 niveles de resistencia:
Sensibilidad disminuida: [CIM 0.12 -2 mg/L]
Resistencia: [CIM ≥ 2 mg/L]
Alta resistencia*: [CIM ≥ 4 mg/L]
(*) peor pronóstico y multirresistencia
Cepas de sensibilidad intermedia: sensibles a dosis
elevadas de aminopenicilina
Cefalosporinas orales (1ª, 2ª G): menos eficaces que las
aminopenicilinas a dosis altas
Cefalosporinas de 3ª G parenterales: muy eficaces

Neumococo.
Sensibilidad a los betalactámicos
Descenso
Distribución irregular según grupos de
edad y localización de la infección:
Más frecuente en niños
Más frecuente en el tracto respiratorio
superior
Factor de riesgo: exposición repetida a
concentraciones subóptimas de antibióticos
Multirresistencia:

Neumococo. Importancia clínica de la
resistencia a Penicilinas y betalactámicos
No correlación con fracasos terapéuticos.
Pallarés R. N Engl J Med 1995; 333: 474-80. 33
La mayor parte de estudios no han demostrado
un impacto adverso de este tratamiento sobre la
mortalidad
Metlay, J. P. C Infect Dis 200; 30:520–8
Las cepas con sensibilidad intermedia:
No tienen mayor morbimortalidad que los infectados
con cepas sensibles
Excepto en enfermedad invasiva, estas cepas se
inactivan con dosis altas de aminopenicilinas
Falcó V. Journal of antimicrobial chemotherapy 2004;54:481-488

Neumococo. Factores de riesgo de cepas
resistentes a ß-lactámicos
Edad > 65 años
Exposición a niños < 5 años, procedentes de guarderías
Tratamiento reciente con betalactámicos (3 meses)
Tratamiento esteroideo 3 meses antes
Inmunosupresión
Alcoholismo
Sospecha de aspiración
Presencia de 2 ó más comorbilidades (EPOC, ICC, VIH)
Institucionalizado / asistencia a centro de día
Hospitalización reciente
Episodio de neumonía durante el año previo (presentación
grave de la neumonía)

Factores riesgo de resistencias a neumococo
Situaciones Factores de riesgo de resistencia
Neumococo
Resistente a PNC
Resistencia a
Macrólidos
Resistencia a
Fluoroquinolonas
NAC año previo ([OR], 1,28; P

Neumococo.
Resistencias a antimicrobianos
Penicilina y
Betalactámicos
Quinolonas
Neumococo
Macrólidos

Actividad de macrólidos frente a
Streptococus Pneumoniae y atípicos
(CMI90 g/L) Penicilina
Streptococus Pneumoniae
sensible
Penicilina
resistente
Eritromicina
sensible
Erictromicina
resistente
Eritromicina 0,03 - 1 0,03 - > 64 0,03 > 64
Claritromicina < 0,2 0,03 - > 64 0,03 > 32
Azitromicina < 1 0,1 - > 64 1 > 64
Telitromicina < 0,03 < 0,06 < 0,03 < 0,5
(CMI90 mg/L) Legionella
pneumophila
Patógenos atípicos
Mycoplasma
pneumoniae
Chlamydia
pneumoniae
Eritromicina 0,2 < 0,01 0,25
Claritromicina 0,01 < 0,01 0,5
Azitromicina < 1 < 0,01 0.5
Telitromicina 0,06 < 0,01 0,25

Neumococo
Resistencia a Macrólidos. España 2007
Sensibilidad %
S I R
81.5 1.8 16.7
European Antimicrobial Resistance Surveillance System (EARSS).

Neumococo. Resistencia a Macrólidos
Asociación entre resistencia a MACRÓLIDOS y
disminución de la sensibilidad a PENICILINAS
Neumococo S I R
S. pneumoniae susceptible a PNC
Eritromicina 84 0 16
Azitromicina 84 0 16
S. pneumoniae Sensibilidad Intermedia a PNC
Eritromicina 52.7 0 47.3
Azitromicina 52.7 2.8 44.5
S. pneumoniae resistente a PNC
Eritromicina 51.7 0 48.3
Azitromicina 51.7 0 48.3
Oteo J. J Antimicrobial Chemotherapy 2001. 47,215-218

Consecuencias clínicas de la resistencia a
macrólidos
1. Se han comunicado más casos de fracasos
asociados a resistencia antibiótica
2. En países como España con una alta
prevalencia de resistencia a macrólidos, los
macrólidos no deben utilizarse en el tratamiento
empírico de infecciones respiratorias en las que
S. pneumoniae pueda estar implicado
3. Telitromicina mantiene la actividad sobre cepas
de neumococo resistentes a eritromicina
J Infect Chemother. 2003;9(3):221-6.
Mazzariol A. J Chemother. 2007;19(5):500-7.
Mazzariol A. J Antimicrob Chemother. 2007;59(6):1171-6. Epub 2007

Factores de riesgo de patógenos
resistentes a macrólidos
Situación Factores de riesgo
Neumococo
resitente a
Macólidos
Edad inferior a 5 años
Adquisición nosocomial de la NAC
Raza blanca
Ingresos hospitalarios previos
Resistencia a la penicilina

Neumococo.
Resistencias a antimicrobianos
Penicilina y
Betalactámicos
Quinolonas
Neumococo
Macrólidos

Neumococo
Mecanismos de resistencia a Quinolonas
1. Modificaciones a nivel de la diana de acción
Mutación cromosómica de los genes (parC y gyrA) que codifican
las enzimas diana topoisomerasa IV y ADN girasa,
Adquisición escalonada :
Mutación inicial de uno de los genes, las hace menos sensibles
2ª mutación, produce la resistencia completa
Puede desarrollarse durante el tratamiento o como resultado de
una exposición previa por mutaciones puntuales
Elevada prevalencia de cepas mutación única: 71% de las cepas
con CMI de 2 μg/ml vs 7,1% con CMI de 1 μg/ml
Asociación entre resistencia a penicilina y resistencia a FQ
2. Bomba de eflujo activo
Menos importante
Resistencia de bajo grado
Davies TA.. Antimicrob Agents Chemother 2002;46:119-24

Neumococo: resistencia a Quinolonas
■ Tasas variable entre países
Nivel mundial: 1-3% frente a levofloxacino
Europa, Asia, América (2003): 0,7% frente a levofloxacino
España: 3%–7% frente a ciprofloxacino (< 1 % a levofloxacino )
Hong Kong (1998-2000): 5% -14.3%
■ Resistencias in vitro a ciprofloxacino (CMI > 4 μg/ml)
19-37% resistentes in vitro a levofloxacino (CMI > 2 μg/ml)
12% a moxifloxacino (CMI > 1 μg/ml)
■ Existe una “bolsa de neumococos” con resistencia
emergente a las fluoroquinolonas indetectables, con una
única mutación
Biedenbach DJ. Diagn Microbiol Infect Dis. 2006;55(2):119-27. Jones RN. Diagn Microbiol
Infect Dis. 2005;52(2):129-33. Brueggemann. AAC 2002; 46: 680-8. De la Campa A. Emerg
Infect Dis. 2004;10:1751-9. Canton R,. J Antimicrob Chemoter. 2003;52:944-52

Neumococo
Resistencia a Quinolonas
No todas las quinolonas se afectan de igual manera
No se deberían infradosificar
Relación inversa entre concentración de quinolona y
selección de mutantes resistentes
No usar FQ de baja actividad: a mayor actividad
más tiempotarda en aparecer la resistencia clínica
Ciprofloxacino y ofloxacino, son muy poco activas
frente a neumococo y generan rápidamente
resistencias.
Levofloxacino y moxifloxacino, presentan buena
actividad frente a neumococo

Factores de riesgo de patógenos no
habituales resistentes
Patógeno Factores de Riesgo
Neumococo
resitente a FQ
Bacilos
entéricos
Gram(-)
Pseunomona
aeruginosa
Edad avanzada
Domicilio institucionalizado
Adquisición nosocomial de la infección
Exposición previa a fluoroquinolonas (4 meses antes)
Aislamiento de la cepa en esputo
Resistencia a la penicilina
EPOC
Institucionalizados en residencias
Enfermedad cardiopulmonar de base
Comorbilidad múltiple (≥ 2)
Antibioterapia reciente
Enfermedad estructural del pulmón (bronquiectasies)
Corticoterapia mantenida (10 mg prednisona/día
Antibioterapia de amplio espectro durante 7 días
(último mes)
Malnutrición