Estudio en una familia de una paciente con picnodisostosis

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COMPLEJO CIENTÍFICO ORTOPÉDICO
INTERNACIONAL ¨FRANK PAÍS¨
CIUDAD DE LA HABANA, CUBA
Estudio en una familia de una paciente con
picnodisostosis
DR. LUIS OSCAR MARRERO RIVERÓN, 1 DRA. VILMA RONDÓN GARCÍA, 2 DRA. DIGMARA BARBÁN LORES, 3 DRA.
ESTELA MORALES PERALTA 4 Y DR. FRANCISCO JOSÉ QUINTANA RODRÍGUEZ 5
Marrero Riverón LO, Rondón García V, Barbán Lores D, Morales Peralta E, Quintana Rodríguez FJ. Estudio en una
familia de una paciente con picnodisostosis. Rev Cubana Ortop Traumatol 2004;18(1)
Resumen
Se presenta un caso de picnodisostosis y se exponen los hallazgos clínicos, imagenológicos y genéticos. Se señala
la posibilidad de afección familiar.
Palabras clave: Picnodisostosis, displasias esqueléticas.
La picnodisostosis es un raro desorden
esquelético1-7 autosómico recesivo,1,6,8-10
descrito por primera vez por Maroteaux y Lamy.1 Es
también conocida como enfermedad de Toulouse
Lautrec, por padecerla el famoso pintor francés.1,9
Mundialmente se informan algo más de 100 casos y
sólo 2 grandes pedigrees de consanguineidad. 1
En el presente trabajo se muestran los estudios
clínicos e imagenológicos realizados a una paciente
y las investigaciones realizadas a su familia, que
permitieron llegar al diagnóstico.
Presentación del caso
Paciente femenina, mestiza, de 38 años de edad,
procedente de un área urbana de la Ciudad de La
Habana, que acudió al CCOI ¨Frank País¨ por
1 Especialista de II Grado en Ortopedia y Traumatología. Profesor Asistente. Jefe del Departamento de Medicina Nuclear.
2 Especialista de I Grado en Radiología. Jefe del Departamento de Radiología.
3 Especialista de I Grado en Pediatría.
4 Especialista de II Grado en Genética Clínica. Centro Nacional de Genética Médica de Cuba.
5 Especialista de I Grado en Ortopedia y Traumatología.
presentar una deformidad progresiva y dolorosa en
ambas rodillas, desde hace aproximadamente 5
años.
Antecedentes patológicos personales:
hipertensión arterial.
Examen físico (figs.1-3)
Paciente brevilínea ( 146 cm de estatura)
Rodillas con deformidad en genus valgus.
Fenotipo: prominencia de la calvaria, cara pequeña,
prominencia de la nariz, micrognatia, ángulo
mandibular obtuso.
Anormalidades dentarias.
Tórax pequeño.
Manos pequeñas, falanges distales cortas y
engrosadas.
Pies planos bilaterales, pequeños, falanges distales
cortas y engrosadas.

FIG.1A. Manos cortas y engrosadas con resorción de las
falanges distales de los dedos.
FIG.1B. Pie plano, dedos pequeños y acroosteolisis.
Exámenes diagnósticos
Laboratorio clínico
Hb: 10,6 g/L Serología: no reactiva
Hematocrito: 0,30 HIV: negativo
Eritrosedimentación: 15 mmFactor
reumatoideo: negativo
Calcio: 1,8 mmol/L Proteína C reactiva:
negativa
Fósforo: 1,9 mmol/L Creatinina: 63,9 µmol/L
Fosfatasa alcalina: 32 UI Urea: 4,9 µmol/L
Proteínas totales: 65 g/L
Albúmina: 28 g/L
Globulinas: 32 g/L
Imagenología
Survey óseo
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· Cráneo: presencia de huesos wornianos,
prominencia frontal, micrognatia, ángulo
mandibular obtuso (fig.3C).
· Manos: acroosteolisis, esclerosis ósea y dedos
pequeños (fig.1A).
· Pies: descenso del arco longitudinal interno,
acro-osteolisis, esclerosis ósea y dedos
pequeños (fig.1B).

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FIG. 2. Genus valgus con presencia de canal medular y esclerosis de los huesos largos.
FIG.3A. Vistas frontal y lateral de la cara.

• Huesos largos: esclerosis ósea, sin obliteración
del canal medular (fig.2).
• Tórax: acortado, clavículas displásticas.
• Rodillas: genus valgus.
FIG.3B. Fórmula dentaria.
FIG.3C. Radiografías del cráneo, vistas anteroposterior y lateral.
Medicina Nuclear (fig.4)
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• Survey óseo gammagráfico estático (20 mCi de
99mTc-Metiléndifosfonato): mostró
hipercaptación homogénea del radiofármaco en
el 1/3 inferior de la tibia izquierda, ambas
articulaciones sacroiliacas, calota craneal,
columna total y senos paranasales (fig. 4A).
• Densitometría ósea: valores de densidad ósea
que superan los normales. 4ta vértebra lumbar
(123 %), trocanter mayor (239 %), Triángulo de
Ward (219 %) y radio distal (174 %) (fig. 4B).
Como parte de la investigación se decidió
estudiar a la familia de la paciente (fig. 5) y se
detectaron anormalidades en ambos hijos; más
acentuadas en el varón, con características
fenotípicas de una picnodisostosis; ambos con
anemia hipocrómica y valores de fosfatasa alcalina
elevados.

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FIG.4. Survey óseo gammagráfico.
I
II
III
IV
V
1 2
3
1 2 3 4 5 6 7 8 9
1 2 3
FIG.5. Árbol genealógico familiar.
4 5
1
6 7 8
2
9 10 11
1
12
2
10
13
4
11
12
14
5
13 14 15
15 16 17

Discusión
La picnodisostosis es una displasia esquelética
autosómica recesiva1-6,8-10,17 perteneciente al
grupo de las displasias óseas esclerosantes4,11 que
se caracteriza por baja talla, aumento de la densidad
ósea, pérdida del ángulo mandibular, clavículas
displásticas, resorción de las falanges distales de
manos y pies, anormalidades dentales y aumento
de la fragilidad ósea.
1,7,12, 13
Los pacientes con picnodisostosis presentan
características fenotípicas propias: prominencia de
la calvaria, cara pequeña, nariz prominente,
micrognatia y baja estatura. 1 Las manifestaciones
orales más frecuentes son el retardo en la dentición
y la ectopia dentaria. 12,13
La afección de referencia puede asociarse a
anemia y raquitismo, 2 las fracturas comienzan a
presentarse generalmente después de la segunda
década de vida 9,12 y se han descrito casos con
déficit asociado de la hormona del crecimiento. 3,14
Los desórdenes de reducción de la reabsorción
ósea son raros y muchos tienen una base genética,
como la picnodisostosis, que se debe a un déficit
de catepsina K. 9,10
La catepsina K 6, 8, 10 es una proteasa cisteina
lisosomal fuertemente implicada en la reabsorción
ósea. El gen de la catepsina K humana es altamente
expresado en los osteoclastos y una mutación de
dicho gen causa marcada disminución de su
actividad y conduce a la picnodisos-tosis. 6,8,9,10,15,16
Se ha observado que los pacientes con
picnodisostosis tienen gran variedad de mutaciones
en el gen de la catepsina K, por lo que no existe
una proteína inmunológicamente detectable. 12,17,18
Las características radiológicas facilitan el
diagnóstico preciso, lo que es crucial para el efectivo
pronóstico y manejo de la enfermedad. 4 Radiológicamente
recuerda una osteopetrosis, pero se
diferencia de ella por preservarse el canal medular
de los huesos largos.16 Además existe dwarfismo,
dedos cortos con acroosteolisis, hipoplasia
mandibular con ángulo obtuso, huesos wornianos y
pérdida de la neumatización de los senos
paranasales. 16
Actualmente se utiliza el tratamiento con
bifosfonatos,15 algunos pacientes se han tratado
con hormona del crecimiento. 3,14
Se concluyó que la paciente objeto de estudio
estaba afectada de picnodisostosis como nueva
mutación y mantener en estudio evolutivo a ambos
hijos.
Summary
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A case of pycnodysostosis along with the clinical, imaging and
genetic findings are presented. The possibility of family disease
is pointed out.
Key words: Pycnodysostosis, skeletal dysplasias
Résumé
Un cas de pycnodysostose est présenté, et les observations
cliniques, génétiques et d’imagerie sont exposés. On met
l’accent sur la possibilité d’une affection familiale.
Mots clés: Pycnodysostose, dysplasies osseuses.
Referencias bibliográficas
1. Polymeropoulus MH, Ortiz de Luna RI, Ide SE, Torres R,
Rubenstein J, Francomano CA. The gene for
pycnodysostosis maps to human chromosome 1cen-q21.
Nat Genet 1995;10(2):238-9.
2. Santhanakrishnan BR, Panneerselvam S, Ramesh S,
Panchatcharam M. Pycnodysostosis with visceral
manifestation and rickets. Clin Pediatr (Phila)
1986;25(8):416-8.
3. Darcan S, Akisu M, Taneli B, Kendir G. A case of
pycnodysostosis with growth hormone deficiency. Clin
Genet 1996;50(5):422-5.
4. Beighton P, Hamersma H. The orthopedic implications of
the sclerosing bone dysplasias. S Afr Med J
1980;58(15):600-4.
5. Lazner F, Gowen M, Pavasovic D, Kola I. Osteopetrosis and
osteoporosis: two sides of the same coin. Hum Mol Genet
1999;8(10): 1839-46.
6. Nishi Y, Atley L, Eyre DE, Edelson JG, Superti-Furga A, Yasuda
T et al. Determination of bone markers in pycnodysostosis:
effects of cathepsin K deficiency of bone matriz degradation.
J Bone Miner Res 1999;14(11): 1902-8.
7. Edelson JG, Obad S, Geiger R, On A, Artul HJ.
Pycnodysostosis. Orthopedic aspects with a description of
1a new cases. Clin Orthop 1992;280:263-76.
8. Gelb BD, Moissoglu K, Zhang J, Martignetti JA, Bromme D,
Desnick RJ. Cathepsin K: isolation and characterization of
the murine cDNA and genomic sequence, the homologue
of the human pycnodysostosis gene. Biochem Mol Med
1996;59(2):200-6.
9. Vernejoul de MC, Benichou O. Human osteopetrosis and
other sclerosing disorders: recent genetics developments.
Calcif Tissue Int 2001;69(1):1-6.
10. Gelb BD, Shi GP, Chapman HA, Desnik RJ. Pycnodysostosis,
a lysosomal disease caused by cathepsin K deficiency.
Science 1996;273 (5279):1236-8.
11. Lyritis G, Rapidis A, Dimitracopoulos B. Orthopaedic
problems in patients with pycnodysostosis. Prog Clin Biol
Res1982;04:199-204.
12. Ferguson JW, Brown RH, Cheong LY. Pycnodysostosis
associated with delayed and ectopic eruption of permanent
teeth. Int J Pediatr Dent 1991;1(1):35-41.
13. Greenspan A. Sclerosing bone dysplasias -a target- site
approach. Skeletal Radiol 1991;20(8):561-83.
14. Soliman AT, Rajat A, AlSalmi I, Darwish A, Asfour M. Defective
growth hormone secretion in children with pycnodysostosis

40
and improved linear growth after growth hormone
treatment. Arch Dis Child 1996;75(3);242-4.
15. Beguiristain JL, Arriola FJ, Leyes M. Lumbar spine anomalies
in a pycnodysostosis case. Eur Spine J 1995;4(5):320-1.
16. Russel G, Mueller G, Shipman C, Croucher P. Clinical
disorders in bone resortion. Novartis Found Symp
2001;232:251-67.
17. Vanhoenacker FM, Beuckeleer de LH, Hul van W, Balemans
W, Tan GJ, Hill SC et al. Sclerosing bone dysplasias: genetic
and radioclinical features. Eur Radiol 2000;10(9):1423-33.
18. Hou WS, Bromme D, Zhao Y, Mehler E, Dushey C, Weinstein
H et al. Characterization of novel cathepsin K mutations in
the pro and mature polypectide regions causing
pycnodysostosis. J Clin Invest 1999;103:731-8.
Recibido: 20 de ocrtubre de 2003. Aprobado: 10 de nero de
2004.
Dr. Luis Oscar Marrero Riverón. CCOI ¨Frank País¨ Ave 51,
No 19603 e/ 196 y 202, La Lisa, Ciudad de La Habana, Cuba.
Email: nuclear@fpais.sld.cu