METHOCEL - The Dow Chemical Company

親水性マトリックス徐放製剤用 

METHOCEL*セルロースエーテル

目次 

まえがき .................................................................................................................................................................3 

徐放製剤用途にヒプロメローズ † 主体の親水性マトリックス系が有効である理由 .....................................4 

METHOCEL Premium 製品が幅広く使用されている理由.............................................................................5 

品種表示 .................................................................................................................................................................6 

法令情報 .................................................................................................................................................................7 

ポリマー特性..........................................................................................................................................................8 

高分子構造 ....................................................................................................................................................................9 

置換 ............................................................................................................................................................................9 

熱ゲル化 ......................................................................................................................................................................10 

分子量と粘度 ..............................................................................................................................................................10 

粒度分布と流動性 ......................................................................................................................................................10 

レオロジー挙動 ..........................................................................................................................................................11 

水和と浸食速度 ..........................................................................................................................................................11 

製剤設計因子........................................................................................................................................................12 

親水性マトリックス系 ..............................................................................................................................................12 

METHOCELの選択.....................................................................................................................................................12 

薬物特性の影響 ..........................................................................................................................................................17 

賦形剤の影響 ..............................................................................................................................................................18 

結合剤の影響 ..............................................................................................................................................................21 

他の賦形剤の影響 ......................................................................................................................................................22 

薬物/ヒプロメローズ/賦形剤相互作用...............................................................................................................23 

錠剤寸法の影響 ..........................................................................................................................................................24 

再加工性 ......................................................................................................................................................................25 

頑健性のための製剤設計...........................................................................................................................................25 

溶出条件 ...............................................................................................................................................................26 

装置 ..........................................................................................................................................................................26 

媒質選択 ......................................................................................................................................................................27 

参考文献 ...............................................................................................................................................................28 

関連文献目録........................................................................................................................................................30 

プロダクト・スチュワードシップ....................................................................................................................35 

† 過去の名称はヒドロキシプロピルメチルセルロースまたは HPMC 

2

METHOCEL*セルロースエーテルは、自然界に最も 

多く存在する高分子であるセルロースを原料に用いて 

誘導された水溶性高分子です。この製品は過去 50 年以 

上にわたり、医薬品を始めその他の用途において不可 

欠な材料として使用されてきました。 

本ハンドブックでは、親水性マトリックス系におけ 

る活性成分の徐放制御目的として METHOCEL 

Premium をご検討頂く場合の適切なグレード選択及び 

使用法を御説明致します。 

あらゆる剤形の中で、経口固形製剤は患者に最も好 

まれているものであり、親水性マトリックス系は経口 

固形製剤を徐放性型とするために最も広く使用されて 

いる方法です。 

放出制御剤用の METHOCEL Premium は、多品種、 

安定した高品質、そして広範囲な使用実績といった利 

点をお客様に御提供します。加えて METHOCEL 

Premium は、ダウ・ケミカルの医薬品用途における長 

年にわたる経験と膨大な技術的知識に裏打ちされてい 

ます。 

まえがき 

新しい親水性マトリックス製剤の開発や、既存の製 

剤の改善が必要なときには、本ハンドブックのご利用 

をお勧め致します。ここでは METHOCEL が徐放製剤 

用途に幅広く御使用頂いている理由がご覧になれます。 

* ザ・ダウ・ケミカルカンパニー商標 

3

4 

徐放製剤用途にヒプロメローズ主体の 

親水性マトリックス系が有効である理由 

親水性マトリックス系はよく知られ、 

証明されており、製造が容易 

患者は他の剤形よりも圧倒的に経口固形製剤を好み 

ます。そして親水性マトリックス系は固形製剤におけ 

る活性成分溶出制御に最も広く使用されている手段で 

す。 

親水性マトリックス系は 40 年以上にわたる実績が 

あります。マトリックス徐放製剤は比較的単純な系で 

あり、コーティング放出制御錠や他の方法に比較して 

成分、製造法、最終使用等の条件を幅広く変えること 

ができます。このため、活性成分の過量放出が起こり 

にくい均一な溶出特性が得られます。 

マトリックス系は比較的容易に製剤化できます。多 

くのマトリックス剤の性能は既に十分に実証されてお 

り、大量の使用実績があります。このため開発効率を 

高め、同時に承認に要する期間も短縮されます。 

マトリックス系は製造が容易です。錠剤は従来型の 

設備と製造方法を用いて生産することが出来ます。直 

打法、乾式造粒法、湿式造粒法等の方法や錠剤のサイ 

ズにかかわらず、応用することが出来ます。 

マトリックス系は経済的です。開発費の抑制に加え、 

既存の製造法及び材料が使用できるので、費用負担が 

が軽くなります。 

ヒプロメローズはよく知られ、 

十分に解明された特性を有する 

セルロースエーテル系放出制御基剤の中でも、ヒプ 

ロメローズは特に幅広く使用されています。ヒプロメ 

ローズは実績のある医薬品添加剤であり、優れた安全 

性データを有しています。必要なデータはほとんどそ 

ろっているので、開発作業の効率は高まります。さら 

にヒプロメローズは食品添加物としても多くの用途で 

FDA の認可を受けています。このことも、承認に必要 

な期間の短縮に役立ちます。またヒプロメローズは長 

年にわたり使用されているので、製剤開発のための製 

造技術と設備も容易に入手することが出来ます。 

ヒプロメローズは非イオン性添加剤 

ヒプロメローズは非常に用途の広い徐放性基剤です。 

非イオン性であるため、酸性、アルカリ性、またその 

他の電解質系で使用されたとき、相互作用の影響は少 

なくてすみます。またヒプロメローズは可溶性、不溶 

性のいずれの活性成分と使用しても、用量の大小に関 

わらず良好に機能します。また、他の添加剤成分、製 

造方法の違いの影響を受けにくい材料といえます。 

ヒプロメローズでは 

再現性のある性能が得られます 

ヒプロメローズは厳密に管理された条件下で製造さ 

れているため、ロットの違いにかかわらず一貫した特 

性と再現性のある性能が得られます。グアー、シェ 

ラックや他の天然由来の高分子でときに直面する、 

様々な変動性を示すことはありません。 

またヒプロメローズは、単独ですぐれた放出制御性 

能が得られるのが特徴で、多成分系で起こり得る挙動 

の不安定要因を排除することが出来ます。 

強く粘着性のあるゲルにより 

水の拡散と薬物放出を制御 

ヒプロメローズなどの水溶性高分子を利用して活性 

成分放出を制御するためには、高分子が錠剤の外皮部 

分で速やかに水和し、ゲル層を形成しなければならな 

りません。内部のぬれと錠剤中心部の崩壊を回避する 

には、速やかなゲル層の形成が極めて重要です。 

一旦最初の保護ゲル層が形成されると、錠剤内部へ 

の更なる水の浸透が制御されます。外側のゲル層が完 

全に水和して溶解したときには、新しいその内側の層 

が後を引き継ぎ、十分な粘着性と連続性によって水の 

流入を遅らせ、活性成分の拡散を制御します。 

ゲル強度は高分子の粘度と濃度によって制御されま 

すが、高分子の化学的性質も重要な役割を果たします。 

いくつかのデータは他のセルロース誘導体に比較して 

ヒプロメローズがより強力で緻密なゲルを形成すると 

示しています。結果として、ヒプロメローズを用いた 

場合には、同量のメチルセルロース(MC)、ヒドロキ 

シエチルセルロース(HEC)、カルボキシメチルセル 

ロース(CMC)と比較すると、活性成分の放出速度が 

長く持続します。以上のような理由から、ヒプロメ 

ローズはセルロース誘導体の中でも使用される頻度が 

非常に高くなっています。

METHOCEL Premium 製品が幅広く使用されている理由 

幅広い品種及び製品群 

METHOCEL Premium セルロースエーテル、特に K 

および E タイプの製品は、マトリックス系向けのヒプ 

ロメローズのブランドとして長年使用されてきました。 

METHOCEL Premium は業界で最も広範囲の製品群 

を誇ります。このことは、マトリックス放出プロファ 

イルの微調整、成分の費用、錠剤のサイズ、製造方法 

の最適化に関して非常に高い柔軟性があることを意味 

します。 

最高の品質と純度、再現性のある性能 

METHOCEL Premium は、c-GMP の厳格な基準に適 

合した、非常に厳重な品質管理のもとで製造されてい 

ます。再現性のある性能を得るために、その優れた一 

貫性と高品質をご信頼いただけることと存じます。 

製造に使用する生産施設は FDA に登録され、定期的 

な査察を受けています。より高い品質基準を維持する 

ため、METHOCEL Premium は専用の工程と設備によ 

り製造されています。 

弊社では米国・日本・欧州それぞれの薬局方、及び 

米国食品添加物便覧(Food Chemicals Codex)の要求水 

準以上の製品をご提供しております。さらに、出荷毎 

にお渡しする試験成績表は、貴社でのより詳細な品質 

管理に役立ちます。 

5 

開発と承認期間の短縮 

METHOCEL Premium は、Dow のマトリックス系製 

剤用途における詳細な経験と膨大な技術的知識に支え 

られています。主な系の挙動とその相互作用は識別さ 

れ、分離され、そして詳細に研究されています。これ 

が、開発及び承認期間の短縮として速やかな成果につ 

ながるもう 1 つの利点です。 

ライセンス供与の不要 

いくつかの徐放性システムとは異なり、METHOCEL 

Premium を放出制御目的に用いるのにライセンス契約 

は必要ありません。これは貴社の製品の開発及び販売 

に関し費用が少なくて済むという利点となります。 

このように、徐放性基材としてヒプロメローズが選 

択され、かつ METHOCEL Premium を御使用頂いてい 

る理由は多数ございます。本ハンドブックを御覧頂い 

たうえで、貴社の製剤設計に最適な METHOCEL 

Premium 製品をお選び頂ければ幸いです。

METHOCEL はザ・ダウ・ケミカルカンパニーのセ 

ルロースエーテル製品の商品名です。最初の文字はセ 

ルロースエーテルの種類、その「タイプ」を識別しま 

す。「A」はメチルセルロース(MC )を識別しま 

す。｢E｣、「F」、｢K｣は各種のヒプロメローズ(HPMC) 

を表します(図 1 )。通常放出制御型製剤には 

METHOCEL E と METHOCEL K タイプが広く使用さ 

れています。 

「タイプ」の後の数字は、製品濃度 2%の水溶液中 20℃ 

で測定された粘度を mPa·s 単位で表します † 。粘度を表 

すには、100 の乗数を表すものとして「C」の文字、1,000 

の乗数を表すものとして「M」の文字が頻繁に使用さ 

れます。 

品種表示 

特別な製品を識別するために数種類の接尾辞も使用 

されます。「P」は METHOCEL Premium の識別に使用 

され米国薬局方適合を、「LV」は特殊な低粘度製品 

を、「CR」は放出制御グレードを、そして「LH」は 

ヒドロキシプロピル基含量の低いグレードを指します。 

さらに「EP」は欧州薬局方、「JP」は日本薬局方の要 

件を満たしていることを表します。 

タイプ 

A はメチルセルロースを識別 

E、F、K はヒプロメローズを識別 

図 1:METHOCEL Premium のグレード表示の例 

6 

粘度 

10,000 mPa·s 

2%水溶液、20℃ 

METHOCEL* E 10M Premium CR 

*ザ・ダウ・ケミカルカンパニーの商標 

† 備考:mPa·s は cp に等しい。 

放出制御グレード

すべての METHOCEL Premium は、米国食品医薬品 

局により連邦法令集タイトル 21、パート 211 に規定さ 

れる医薬品の製造および品質管理に関する基準の下に 

製造されています。加えて、METHOCEL の製造施設 

は、ISO 9001 認証を受けています。 

ハーモナイゼーション 

日本薬局方はヒプロメローズと MC の公定書規格の 

統一のための局方の一つです。各品目についての各条 

案は日本薬局方フォーラム第 5 巻 4 号(1996)に発表 

されました。また調整案作成段階が日本薬局方フォー 

ラム第 24 巻 5 号(1998 年 9~10 月)に掲載されまし 

た。最終承認はまだですが、プロセスは主要 3 局方で 

順調に進行中です。 

米国 

METHOCEL の Premium グレードは米国薬局方(第 

24 版または最新版)の規格を満たしています。 

METHOCEL A(メチルセルロース)と METHOCEL E、 

F、K(ヒプロメローズ)のドラッグマスターファイル 

は、新薬承認申請の裏付けとされるため米国 FDA に提 

出されています。 

欧州 

METHOCEL の Premium EP グレードは欧州薬局方 

(EP III または最新版)と米国薬局方の規格を満たし 

ています。また METHOCEL の適合性証明を取得する 

のに必要な情報は提出されています。 

法令情報 

7 

EU 加盟 15 カ国の法律では、欧州薬局方の各条に法 

的地位が与えられています。しかし、EU 加盟国ではな 

い国も含め、欧州薬局方会議の加盟 28 カ国すべてにお 

いて、欧州薬局方には「法的効力」があります。また 

欧州薬局方会議オブザーバー国 16 カ国では情報を交 

換し、一部の規格を国内法として使用することがあり 

ます。加えて、METHOCEL Premium EP は、英国薬局 

方、フランス薬局方など特定の国の薬局方規格を満た 

しています。 

日本 

METHOCEL Premium JP グレードは日本薬局方及び 

米国薬局方の規格を満たしています。 

国際規制 

米国においてメチルセルロースは 21 CFR 182.1480 

により多目的の GRAS(一般に安全と認められる)食 

品原料と承認されています。ヒプロメローズは 21 CFR 

172.874 において、食品への直接使用が FDA により承 

認されています。また欧州連合においては、欧州指令 

95/2/EC により METHOCEL Premiumの使用が承認され 

ています。ヒプロメローズとメチルセルロースは当該 

指令の Annex1 に入っています。

METHOCEL Premium 製品のみが、放出制御製剤処 

方に使用可能です(表 1)。放出制御に使用される代表的 

な製品としては METHOCEL K100 Premium LV、K4M 

Premium 、 K15M Premium 、 K100M Premium 、 E4M 

Premium、E10M Premium CR が挙げられます。上の製 

品はすべて放出制御(CR)グレード、すなわち特別に製 

造した超微粒子材料です。表 2 は放出制御に一般的に 

使用される METHOCEL Premium の特性リストです。 

ポリマー特性 

表 2. 医薬品製剤に使用する一部 METHOCEL の特性 † 

METHOCEL Premium 

製品グレード 

- 

K100 

Premium LV 

K4M 

Premium 

8 

表 1. METHOCEL Premium の製品性状 

物理的形態: 灰白色の粉末 

粒度 

Premium グレード:

高分子構造 

METHOCEL Premium には基本的な 2 種類、すなわ 

ちメチルセルロースとヒプロメローズをご用意してお 

ります。どちらの METHOCEL にも、天然セルロース 

骨格があります(図 2)。セルロースエーテルの製造では、 

まずセルロース繊維をアルカリ化し、続いて塩化メチ 

ルおよび/またはプロピレンオキサイドで処理します。 

反応生成物は精製され、さらに粉砕され微粉末となり 

ます。 

図 2:METHOCEL 製品の典型的な化学構造 

メチルセルロース 

METHOCEL A タイプ 

ヒプロメローズ 

METHOCEL E, F, K タイプ 

ヒドロキシプロポキシル基含量、(%) 

9 

図 3:各種 METHOCEL の置換基とそのレベル 

A タイプ:メチルセルロース、USP 

K タイプ:ヒプロメローズ 2208、USP 

E タイプ:ヒプロメローズ 2910、USP 

F タイプ:ヒプロメローズ 2906、USP 

メトキシル基含量、(%) 

置換 

METHOCEL ファミリーには特性に応じた化学的、 

物理的に異なる製品が含まれます。主な化学的相違点 

はメトキシル基置換度(DS)、ヒドロキシプロポキシル 

基置換モル数(MS)、重合度(2%水溶液粘度として測定) 

です。METHOCEL には4種類のタイプ、すなわち置 

換型が確立されており、メトキシル基%/DS とヒドロ 

キシルプロポキシル基%/MS の組み合わせによって定 

められます。 

メチルセルロースは塩化メチルのみを用いて製造さ 

れます。これが METHOCEL A(メチルセルロース、 

USP)です。ヒプロメローズでは、無水グルコース上 

にヒドロキシプロピル置換を得るために、塩化メチル 

に加えてプロピレンオキサイドが使用されます(図 3)。 

ヒプロメローズには METHOCEL E(ヒプロメローズ 

2910、USP)、METHOCEL F(ヒプロメローズ 2906、 

USP)、METHOCEL K(ヒプロメローズ 2208、USP) 

の 3 種類があります。 

ヒドロキシプロピル置換基-OCH2CH(OH)CH 3 には、 

2 位の炭素上に 2 級アルコールの水酸基が含まれてお 

り、セルロースのプロピレングリコールエーテルとみ 

なすこともできます。この種の製品ではヒドロキシプ 

ロピル基とメチル基置換の比により、有機溶媒への溶 

解性、水溶液の熱ゲル化温度などの性質に異なった影 

響を与えます。 

A

熱ゲル化 

メチルセルロースとヒプロメローズの親水性マト 

リックス系内での性能において、置換は非常に重大な 

影響を及ぼします。置換が製品の性質にどのように影 

響するかを調べるのに便利な方法は熱ゲル化現象です。 

METHOCEL の水溶液が加熱されると、それぞれの 

タイプに特異的な温度でゲル化します。このゲルは加 

熱時に形成されても冷却するともとの水溶液に戻るの 

で完全に可逆的と言えます。この METHOCEL 水溶液 

に独特の熱ゲル化現象は、多くの用途にとって貴重な 

性質です。METHOCEL 水溶液の熱ゲル化現象につい 

ては、分子間の疎水的相互作用が主な原因と考えられ 

ています 1 。 

比較的低温の溶液状態では分子は水和しており、単 

なる絡み合いを除いて高分子間相互作用はほとんどあ 

りません。温度が上昇するにつれて、粘度の低下に反 

映されるように、分子は徐々に水和した水を失います。 

最終的に、ポリマーが十分に(ただし完全ではない) 

脱水すると、ポリマー間の会合が起こり、粘度の鋭い 

上昇に反映されるように系は無限の網目構造へと近づ 

きます。 

表 3. 各種 METHOCEL のゲル化温度(2%水溶液) 

タイプゲル化温度、℃ 

A 約 48 

F 約 54 

E 約 56 

K 約 70 

熱ゲル化温度は無水グルコース環に結合した置換基 

の性質と量に支配されており、このためセルロース 

エーテルのタイプごとに異なります。濃度が上昇する 

と熱ゲル化温度は低下します。表 3 には、METHOCEL 

の各タイプについて 2%水溶液でのおよそのゲル化温 

度を示します。 

METHOCEL 製品に活性成分や他の賦形剤を加えた 

水溶液の熱ゲル化温度は、上記の温度とは全く異なる 

ことがあります。低濃度で処方したときにはゲル化に 

対してほとんど影響しない賦形剤(例:微粉乳糖)や 

活性成分(例:テオフィリン)もあります。また、ゲ 

ル化温度を大幅に上昇させる活性成分もあれば、逆に 

低下させるものもあります。 

10 

METHOCEL によって形成されたゲルの構造と強度 

は、使用された METHOCEL のタイプ、粘度および濃 

度によって変化します。一般的に、ゲルの強度は分子 

量の増加に伴い上昇します。しかしゲル強度は分子量 

約 150,000(2%水溶液で約 100 mPa·s)を超えると、横 

ばい状態となると思われます。また他の添加剤も 

METHOCEL のゲル強度に影響します。 

分子量と粘度 

ヒプロメローズはセルロース由来の半合成物質であ 

り、エーテル化した無水グルコース環からなる線状重 

合体です。製造時に重合度を調整し、望まれる特性の 

高分子を製造します。放出制御目的に使用される製品 

については、重合度は通常 100 から 1,500 の範囲に調 

節されます。すべての高分子と同様、ヒプロメローズ 

の巨大分子にはがあり、数平均分子量( M -barn),重量平均分子量( M -barw),多分散度( M -barw/ M -barn) などのパラメーターによって特性が記述されます。 

このような分子量は浸透圧測定法、光散乱、サイズ 

排除クロマトグラフィーなど多くの技術によって測定 

することができます。さらに分子量情報は、固有粘度 

と適切な定数を Mark-Houwink-Sakurada にあてはめる 

ことにより得ることができます。このような技術には 

実験上の困難が伴うので、慎重に適用することが必要 

です。主として多糖類を基準にしたこれまでのサイズ 

排除クロマトグラフィーとこれまでの試験結果では、 

高分子量ヒプロメローズは高い多分散を示す傾向があ 

りました。しかし最近の研究から、ヒプロメローズの 

多分散はこれまで考えられてきたほど高くはない可能 

性が示されています。 

各々の METHOCEL の分子量の差は、標準濃度の水 

溶液粘度に反映されます。高分子溶液の粘度は高分子 

鎖の水和による結果であり、多数のエーテル結合中に 

存在する酸素原子の水素結合に主として由来するもの 

で、そのため高分子鎖は引き伸ばされ比較的広がった 

ランダムコイルを形成します。ある水和ランダムコイ 

ルが別の水分子とさらに水素結合して水分子を内部に 

取り込み、別のランダムコイルと絡み合うことがあり 

ます。このような因子のすべてが、流れに対する摩擦 

抵抗の上昇に寄与します。放出制御に関する考察にお 

いて、「粘度」および「粘度グレード」という用語、 

また 2% w/w 水溶液についての関連する値が高分子の 

分子量を参照する方法として頻繁に使用されます。 

粒度分布と流動性 

粒度分布特性は多くの方法で記述することができま 

す。最も一般的な方法はふるい分け法とレーザー光散 

乱法です。粒子は主として不規則な粒状体であり、大 

きな粒子は比較的少数です。

メチルセルロース(METHOCEL A)とヒプロメロー 

ズ置換型 2208(METHOCEL K)には、ヒプロメロー 

ズ置換型 2910(METHOCEL E)に比較すると長い繊維 

状の粒子が多く含まれます。 

粉体分類において、METHOCEL Premium は一般的 

に「超微細」と分類されます。溶出速度制御剤として 

機能するためには、粉体は極めて微細であることが不 

可欠です。METHOCEL は他の超微細粉体の多くと同 

様に十分な流動性を有していますが、自由流動性では 

ありません。放出制御に最もよく使用される製品の中 

では、METHOCEL E タイプの流動性が METHOCEL K 

タイプよりやや良好です。剤形に処方される成分に 

よっては、適切な造粒工程を用いて全般的な流動性を 

改善しなければならないことがあります。 

レオロジー挙動 

親水性マトリックス錠の内部において、ヒプロメ 

ローズは中心部での乾燥状態から順次部分的に水和し 

た状態を経て外表面での完全な水和状態まで、多くの 

状態で存在します。ヒプロメローズ水溶液の特性の理 

解は、製剤設計者にとって重要な基本事項です。 

METHOCEL 水溶液のレオロジーは、その分子量、 

濃度、温度にまた他の溶質の存在に影響されます。一 

般的に初期ゲル化温度未満の温度においては、 

METHOCEL 水溶液は擬塑性流動を示します。擬塑性 

は分子量または濃度の上昇に伴い増大します。しかし 

非常に低いせん断速度においては、METHOCEL のす 

べての溶液はニュートン流体の挙動をとり、溶液が 

ニュートン性を示す上限のせん断速度は分子量または 

濃度の低下とともに上昇します。またゲル化温度未満 

における METHOCEL 水溶液のレオロジーは置換型や 

置換度に影響されません。 

粘度に対する濃度の影響 

溶液の粘度と高分子濃度の近似的な関係を表す式は 

η=(1+KC) 8 であり、式中 η は mPa·s 単位での溶液粘度、 

C は溶液中の高分子濃度(%単位)、K は分子量で製 

造ロットに特異的な定数です。K の値は置換基の割合 

で計算することができ、その上で希望濃度におけるお 

およその粘度を計算するのに使用することができます。 

ブレンドによる粘度調整 

置換型は同じでも粘度グレードの異なる 

METHOCEL はブレンドによって粘度を調整すること 

が出来ます。この関係は数学的に η B 1/8 =F1η 1 1/8 +F2η 2 1/8 

と表され、式中 F 1 と F 2 はそれぞれ成分 1 と 2 の重量 

分率です。 

11 

粘度に対する pH の影響 

METHOCEL は非イオン性であるため、その溶液の 

粘度はイオン性高分子の粘度よりも広い pH 範囲にわ 

たって一般的に安定しています。 

粘度に対する添加剤の影響 

ときに、粘度は予測よりもかなり高くなることがあ 

ります。この現象の原因として、METHOCEL と処方 

成分との相互作用が考えられます。 

水和と浸食速度 

高分子の水和、ゲルの形成、高分子の浸食は活発な 

研究領域です。セルロースエーテルの初期水和の速度 

論は非常に速く、置換に比較的影響されないとする証 

拠が確立されつつあります。ノッティンガム大学の 

Melia のグループの研究結果によると、ゲル成長の速度 

論もヒプロメローズのすべての置換型において非常に 

類似しているとのことです。膨潤挙動に観察された見 

かけの相違はガラス質殻の膨潤の違いが原因とみなさ 

れます 2 。 

ヒプロメローズに結合する水分量は、置換基とポリ 

マー分子量の両者に関係します。ゲル層の内部では、 

液と接触する外側表面から内部の無水中心部まで水分 

勾配が明らかに存在します。純粋高分子の水和ゲル内 

部で、水は少なくとも 3 種類の状態で存在すると思わ 

れます。高分子マトリックスへの活性成分の添加、ま 

たおそらくは他の賦形剤の添加により、それぞれの状 

態にある水の相対的な量が変化します 3 。外表面で高分 

子が完全に水和すると鎖の絡み合いがほぐれ始め、す 

なわちマトリックスが浸食され始めます。 

浸食速度は広い範囲にわたって逆指数法則に従って 

分子量へと関連付けられます。加えて、浸食速度は液 

体媒質の組成と電解質イオン強度に影響され、またマ 

トリックス中の薬物や他の添加物の組成と含量に影響 

されます。 

様々なヒプロメローズ置換型の性能相違に関する説 

明となり得る事象が、高分子純粋ゲル中における水の 

自己拡散係数(self-diffusion coefficient, SDC)の測定結 

果にあると思われます 4 。ゲル内部での位置関数として 

の SDC は、METHOCEL E4M Premium と METHOCEL 

F4M Premium でほぼ同一です。しかし METHOCEL 

K4M Premium ゲルのある位置における SDC は顕著に、 

一貫して低い値を示します。すなわち、METHOCEL 

K4M Premium を含有するマトリックス内部ではゲル 

層での水の移動度は低いという意味であり、水に対す 

る拡散抵抗性は高くなります。このことはたとえば製 

剤浸食により活性成分の放出に影響するように、直接 

的にはマトリックス外への薬物の拡散速度が低下し、 

間接的にはゲル内部での水和状態に関与します。

親水性マトリックス系 

親水性マトリックス放出制御系は高分子のぬれ、高 

分子の水和、ゲルの形成、膨潤そして高分子の溶出が 

関与する動的な系です。他の可溶性賦形剤や薬物もぬ 

れ、溶解し、マトリックス外へと拡散するのに対し、 

不溶性材料は周辺の高分子/賦形剤/薬物複合体が浸食 

されたり溶出したりするまではその位置に保持されま 

す。 

マトリックス錠の内部において薬物放出が制御され 

る仕組みは、多くの変動要因に依存します。主な原理 

は、錠剤全体に存在する水溶性高分子が錠剤の外表面 

で水和し、ゲル層を形成するということです(図 4)。服 

用された錠剤が存在する限り、薬物放出速度はゲル内 

での拡散(可溶性の場合)と錠剤の浸食速度によって決 

まります。 

製剤設計因子 

ハンドブック中の以後のセクションでは、 

METHOCEL Premium の選択と、製剤設計と錠剤特性 

に対する具体的パラメーターの影響について論じます。 

図 4:マトリックス錠からの薬物放出 

初期のぬれ 

錠剤の表面がぬれ、METHOCEL 

Premium は水和を開始し、ゲル 

層を形成する。錠剤表面付近の 

薬物が放出される。 

ゲル層の拡大 

水が錠剤内部に浸透し、ゲル層 

が厚くなる。可溶性薬物はゲル 

層内を拡散する。乾燥した中心 

部における高分子の弛緩も、投 

薬分の膨潤に寄与する。 

可溶性薬物 

主としてゲル層内の 

拡散によって放出 

錠剤の服用 

乾燥したマトリックス 

ゲル層 

錠剤侵食 

外側の高分子層が完全に水 

和し、最終的に胃液内へと 

溶出する。水は錠剤中心部 

に向かって浸透を続ける。 

不溶性薬物 

主として錠剤の 

浸食によって放出 

12 

METHOCEL の選択 

METHOCEL Premium が幅広く放出制御マトリック 

ス錠用途に用いられる理由は、様々なタイプのグレー 

ドがあることによります。放出制御用途に最もよく使 

用される METHOCEL Premium は、K タイプ(ヒプロ 

メローズ 2208、USP)と E タイプ(ヒプロメローズ 2910、 

USP)の 2 種類です。F タイプの製品(ヒプロメロー 

ズ 2906、USP)は K や E ほど多くは使われません。メ 

チルセルロース(A タイプ)はあまり多くはありませ 

んが放出制御高分子剤として機能すると分かっていま 

す。 

速度制御剤がマトリックス錠の周囲に保護ゲル層を 

形成するには、早い水和速度、速やかなゲルの形成お 

よび高分子間融合が必要です。この変化によって錠剤 

が直ちに崩壊して早期に活性成分が放出されることが 

なくなります。その中でも特に速やかなポリマーの水 

和とゲル層形成は、水溶性薬物と水溶性賦形剤を用い 

た製剤設計には特に重要です。 

METHOCEL のそれぞれのグレードの水和速度が異 

なるのは、ヒプロメローズのセルロース骨格に結合す 

る化学置換基 2 種、すなわちヒドロキシプロポキシル 

基とメトキシル基の割合を変動させているためです。 

ヒドロキシプロポキシル置換基は比較的親水的な性質 

であり、METHOCEL の水和速度に大きく寄与してい 

ます。またメトキシル基置換は比較的疎水的な性質で 

あり、水和速度に対して重大な寄与はありません。K 

タイプの METHOCEL はメトキシル基置換に対するヒ 

ドロキシプロポキシル置換の比が最も高いため、通常 

は製品グレードの中で最も速やかにゲル層を確立しま 

す。逆の理由により、F タイプの METHOCEL 製品で 

は水和速度が最も遅くなります。 

親水性マトリックス錠の放出速度に対する置換の 

影響を検討した研究に基づくと、K タイプでは同じ 

分子量の他のポリマーに比較して最も遅い放出速 

度となります 5、6 。 

別の例では、各種セルロース誘導体の薬物放出制御 

に対する影響が、テオフィリン、ポリマー、微粉乳 

糖を含有する処方について検討されました。製剤 

には各種のセルロースエーテルポリマーが 25%程 

度含有され、バルクの大部分は水溶性フィラーであ 

る微粉乳糖です。ここで用いた錠剤はドライブレン 

ドされ、直打法により錠剤が製造されました。それ 

ぞれの処方について打錠圧を調節し、同じ硬度の錠 

剤が得られるようにした時の、錠剤の薬物放出プロ 

ファイルを図 5 に示します。

薬物放出量(%) 

図 5:テオフィリン放出に対するセルロース類の影響 

(放出制御高分子 25%、テオフィリン 26.7%、微粉乳糖 

47.8%、ステアリン酸マグネシウム 0.5%) 

経過時間(時間) 

この結果から、同様の分子量をもつ高分子の中では 

METHOCEL K4M Premium CR が METHOCEL E4M 

Premium CR、METHOCEL A4M Premium に比較して放 

出が最も遅いことが分かります。METHOCEL A4M 

Premium ではゲル形成速度が遅かったので、テオフィ 

リンの放出は制御されません。比較すると、HEC の放 

出プロファイルからは、相当するヒプロメローズに比 

較すると HEC の水和または有効なゲル構造の形成が 

遅いと考えられます。 

試験した中で比較的分子量の大きな METHOCEL 

K100M Premium CR とヒドロキシプロピルセルロース 

(HPC)HXF は似通ったの放出プロファイルを示しまし 

た。このことにより、この 2 種類のポリマーの水和速 

度は類似しており、おそらく浸食速度もほぼ変わらな 

いものと思われます。これらのポリマーは分子量の低 

いものに比較すると遅い放出速度が得られます。 

13 

ポリマー含有量 

均一なゲル層を形成するには、マトリックス系内に 

おいて十分なポリマー含有量が不可欠です。このゲル 

層の存在により、溶出媒質中に活性成分が直ちに放出 

されることを防ぎます。その場合ポリマー含量が低す 

ぎると、完全なゲル層は形成されません 7 。多くの研究 

において、処方中のポリマー含有量を増加させると薬 

物放出速度が低下することがわかっています。 

ヒプロメローズを含有する親水性マトリックス錠は 

水を吸収して膨潤するため、最も外側の水和層中のポ 

リマー含量は時間とともに低下します。マトリックス 

最外層は最終的に、個々の鎖がマトリックスから離れ、 

バルク溶液内へと拡散するまで希釈されます。表面濃 

度が巨大分子の絡み合い解消 8、9、10 または表面浸食 11 

の臨界高分子濃度を過ぎたとき、高分子鎖がマトリッ 

クスから離脱します。マトリックス表面の高分子濃度 

は高分子絡み合い解消濃度と定義されます。 

薬物/賦形剤/高分子の相互作用があるために、処方中 

のポリマー含量の薬物放出に対する影響は常に同じと 

は限らないという点に注意を払うことは重要ですが、 

大部分の研究では一般的にポリマー添加量が高いと放 

出速度は遅くなることが示されています。 

塩酸プロプラノロールを活性成分とした場合の 

METHOCEL K4M Premium 含量増加の薬剤放出に対す 

る影響を図 6 に示します。このモデルにおいては、ポ 

リマー含量 20~30%未満では塩酸プロプラノロールの 

十分な放出制御を得るには至りません。 

この高いポリマー含量においては放出が遅くなると 

いう影響は、錠剤表面で絡み合い解消濃度に達するの 

に必要な時間が長くなり、したがって表面浸食に対す 

る抵抗性が高まることが原因です。薬物放出速度の遅 

延には限界があり、ポリマー添加量をそれ以上増やし 

ても放出速度がそれ以上低下しない点を限界到達点と 

みなすことが出来ます。このような現象を示す理由は、 

薬物放出が高分子浸食のみではなく、水和したポリ 

マー層内部の薬物拡散でも起こるためです。


ポリマー含量が増加すると、原料や製造工程のわず 

かな違いによって製剤の感度も低下する傾向がありま 

す。マトリックス中のポリマー量が多いことは、錠剤 

表面のポリマー量も多いという意味です。従ってぬれ 

は達成されやすくなり、このためゲル形成が促進され 

ます。結果的に、低含量では薬物放出を十分に遅延さ 

せられない高分子グレードでも、添加量を増やせば十 

分な放出制御を得られる場合があります。 

図 6:塩酸プロプラノロールの放出に対する 

METHOCEL K4M Premium 含量の影響 

(METHOCEL K4MP の各種含量、塩酸プロプラノロール 

10%、重量調整賦形剤、ステアリン酸マグネシウム 0.5%) 


分子量と粘度 

マトリックス錠に適用されるヒプロメローズの分子 

量、すなわち水和高分子の見かけ粘度は、薬物放出プ 

ロファイルを決定するうえで重要です。ヒプロメロー 

ズの分子量が高いと、錠剤からの薬物溶出は遅いとい 

うことは一般に知られていますが、いくつかの文献で 

は異なった分子量でも放出に差がないと報告された例 

があります。Salomen et al. は、METHOCEL K100 

Premium LV を含有するマトリックス錠からの KCl 放 

出速度を、K15M Premium の場合と比較した時に、放 

出速度には差がないが、準定常状態に至るまでのラグ 

タイムは分子量の高いポリマーにより確かに延長され 

たと報告しました 12 。 

14 

別の研究では、METHOCEL K4M Premium、K15M 

Premium、K100M Premium からの塩酸プロメタジンの 

放出速度が、分子量の差にもかかわらず同程度と報告 

されています 13 。しかし実際は、METHOCEL K100 

Premium LV を用いたマトリックス錠から最も高い薬 

物放出が得られており、これはポリマーの浸食度が大 

きいためと考えられます。 

以上の結果から、METHOCEL の異なる粘度による 

ポリマー浸食と薬物放出に対する浸食の影響に関して 

は、低い分子量範囲に遷移領域があるといえます。具 

体的に申しあげれば METHOCEL K100 Premium LV と 

K4M Premium の間にそれがあると示唆されます。同様 

に、METHOCEL K4M Premium、K15M Premium、K100M 

Premium を用いたマトリックス錠からの硫酸サルブタ 

モールの放出プロファイルには、大きな相違はありま 

せんでした 10 。Franz et al.はヒプロメローズの分子量が 

上昇すると、到達される放出速度の極限値は低下する 

との知見を得て、同様の結論に到達しました 14 。した 

がって、METHOCEL K4M Premium、K15M Premium、 

K100M Premium の高粘度グレード間では、薬物放出に 

著しい差はないと思われます。図 7 に示す各種粘度グ 

レードの METHOCEL K タイプを用いたテオフィリン 

のモデル系では、METHOCEL の分子量の上昇に伴い 

放出速度が低下します。文献中の報告と同様、この処 

方では K15M Premium と K100M Premium を含有するマ 

トリックスからの放出速度は類似します。 

図 7:粘度別 METHOCEL K タイプのテオフィ 

リン放出に対する影響 

(速度制御高分子 20%、テオフィリン 5%、乳糖 74.5%、 

ステアリン酸マグネシウム 0.5%)

METHOCEL の粘度/濃度関係と配合 

ポリマーの濃度と粘度(すなわち分子量)の活性成 

分放出速度に対する影響は相互関係があり、下記の 

Phillipof 式を用いて予測することができます。 

η=(1+KC) 8 式 1 

厳密に言えば、この式では濃度と溶液粘度(η=mPa·s 

の粘度)との関係が表され、K=それぞれのポリマー 

の定数、C=%の濃度です。この式はヒプロメローズ 

を用いた処方を変更し、類似の放出特性を維持しなが 

ら目的組成を確立するのに役立ちます。 

たとえば、METHOCEL K4M Premium 25%を用いて 

処方が開発され、望ましい放出プロファイルが得られ 

たとします。似通った放出プロファイルは 2 つの方法 

のうちの 1 つで得ることができます。 

第1 には、METHOCEL K4M Premium の代わりに、 

低粘度のヒプロメローズ、たとえば METHOCEL K100 

Premium LV を高濃度で使用します。必要な 

METHOCEL K100 Premium LV の量は、下記の濃度式 

によって簡単に計算することができます。 

CK100 Premium LV= 

K 

K 

K4M Premium 

(0.25) 

K100M Premium LV 

式 2 

または、ヒプロメローズを特定の高い含量で、たと 

えば 35% で使用したい場合、METHOCEL K100 

Premium LV と K4M Premium の配合比を調製し、 

METHOCEL K4M Premium 25%と同じ薬物放出速度と 

することができます。たとえば、新たな処方で使用す 

るべき METHOCEL K4M Premium が 2%粘度 4,100 

mPa·s であり、METHOCEL K100 Premium LV の 2%粘 

度は 110 mPa·s とします。この時 Phillipof 式を用い、 

適切な比を予測することができます。 


15 

この式は、ブレンド品の定数 K が、各成分に比例し 

た寄与部分に等しいと仮定して導かれます。 

⎛ K C 1 orig 

K 

⎜ - 

C blend F1= ⎝ 

K - K 

1 

2 

1 

⎞ 

⎟ 

⎠ 

式 3 

K1 = 高分子量のポリマー定数(Phillipof 式、試 

験成績書からの溶液粘度、濃度=2.00%を 

用いて解く) 

K2 = 低分子量のポリマー定数(Phillipof 式、試 

験成績書からの溶液粘度、濃度=2.00%を 

用いて解く) 

Corig = 錠剤中のオリジナルポリマー含量 

Cblend = 処方変更錠剤中の目標ポリマー含量 

= 高分子量のポリマーの重量分率(配合中) 

F 1 

配合中に使用するべき METHOCEL K4M 

Premium と K100 Premium LV について式 1 を解く 

と、K 1=91.4、K 2=40.0 となります。この例では 

C org=0.25、C blend=0.35 です。この値を式 3 に代入 

すると、F 1 = 0.48 が得られます。したがって 

METHOCEL K4M Premium 48% w/w と METHOCEL 

K100 Premium LV 52%の混合品を 35%含量として 

使用すると、最初の処方とほぼ同じ放出プロファイ 

ルとなるはずです。ただし、他の非セルロース系添 

加剤の量を変更したために、差が生じることがある 

ので注意が必要です。上の式の効用は実験により実 

証されており、それぞれ図 8 に示します。 

図 8:塩酸偽性エフェドリンの放出に対する同等の放出速 

度を得る高分子濃度変更の影響 

(速度制御高分子の各種含量、塩酸偽エフェドリン 16%、重量調整乳 

糖、ステアリン酸マグネシウム 0.7%) 

METHOCEL K4MP 20.0% 


METHOCEL 

K4MP/K100P LV 

(44/56) 30.0%

粒径の影響 

ヒプロメローズの粒径は、親水性マトリックス中に 

おいてポリマー性能に大きく影響します。粒径の小さ 

いヒプロメローズは、等量の粒径の大きなものに対し 

て表面積は大きくなります。表面積が大きければヒプ 

ロメローズと水の接触面積が増え、高分子水和とゲル 

化が起こる速度は一般的に速くなります。したがって、 

親水性マトリックス錠の性能を大きく左右する保護ゲ 

ルバリア形成効率が向上するわけです。 

Alderman は、METHOCEL K タイプの比較的粗い粒 

子(200~300 µm)を使用した錠剤では、リボフラビン 

の即時放出の防止に十分なゲルバリアが形成されない 

との知見を得ました 15 。一般的に、比較的大きな粒径 

(200 µm 以上)を適用した錠剤は保護層が形成される 

前に崩壊してしまうのに対し、より小さな粒子(150 

µm 未満)を用いた錠剤ではその系を保護し、放出を 

遅延させるのに十分な外部ゲル層が形成されました。 

Mitchell et al.による研究では、METHOCEL K15M 

Premium を含むマトリックスからの塩酸プロプラノ 

ロール放出速度がポリマーの粒径低下とともに一般的 

に低下すると報告されました 16 。また、ヒプロメロー 

ズが増加するに従い、薬物放出の粒径依存性は低減す 

るとの観察結果も得られました。 

粒径の違いによる薬物放出速度に対する影響を立証 

するため、異なった粒径の METHOCEL K4M Premium 

20%と必要量の微粉乳糖を含むモデルを用い試験を行 

いました。試験に用いられた有効成分は、難溶薬物と 

してテオフィリン(図 9)を 5%で、半易溶薬物として 

塩酸プロメタジン(図 10)を 2%で、さらに易溶薬物 

として酒石酸メトプロロール(図 11)を 5%で使用し 

ました。 

いずれの場合においても、粗い粒径(>177 µm)を 

用いて作られた錠剤は即座に崩壊し、薬物は放出され 

ました。浸出媒体に暴露する表面積が不足していたた 

め、保護となるゲル層が形成されなかった為です。し 

かし、より小さな高分子粒子を含む処方、つまり総表 

面積がより大きなマトリックスは、十分に速く水和し 

て保護ゲルを形成したため、錠剤内部への水の浸透と 

マトリックスからの薬物放出がいずれの場合にもに遅 

延しました。 

また、薬物の溶解性が高いほど製剤はヒプロメロー 

ズの粒度に影響されやすくなると思われます。図 11 

から分かるように、酒石酸メトプロロールの放出には 

粒径の差異にともない放出プロファイル間に大きな幅 

があります。このことから、薬物の溶解性が高いほど 

放出の十分な制御にはより速いゲル形成速度が必要と 

示唆されます。 

16 


図 9:テオフィリン放出に対する METHOCEL 

K4M Premium 粒径の影響 

(METHOCEL K4MP 20%、テオフィリン 5%、乳糖 74.5%、 

ステアリン酸マグネシウム 0.5%) 

図 10:塩酸プロメタジン放出に対する 

METHOCEL K4MP 粒径の影響 



>177 µm 

125~177 µm 

88~125 µm 

62~88 µm 

44~62 µm 

177 µm 

125~177 µm 

88~125 µm 

62~88 µm 

44~62 µm 

図 11:酒石酸メトプロロール放出に対する 

METHOCEL K4MP 粒度の影響 


(METHOCEL K4MP 20%、酒石酸メトプロロール 5%、乳 

糖 74.5%、ステアリン酸マグネシウム 0.5%) 


薬物特性の影響 

添加量と粒径 

>177 µm 

125~177 µm 

88~125µm 

62~88 µm 

44~62 µm 

ジュネーブで実施された研究においても、さまざま 

な溶解性の薬物が検討されました 19 。しかし Ranga Rao 

et al.が検討した 23 種類の薬物の中には多くの例外が 

認められました。この論文中では、溶解性、分子量、 

分子サイズに加えて、セルロースエーテルマトリック 

スからの薬物放出を支配する因子が他にあり、相互作 

用、溶媒の浸透、浸食、また浸食に対する薬物の影響、 

ポリマーによる薬物の可溶化が挙げられると示唆され 

ています。 

また別の研究で Ranga Rao et al.は溶解性 1/0.9 から 

1/10,000 の 6 種類の薬物について検討しました 20 。 

METHOCEL K4M Premium を含むマトリックスからの 

放出において、ピンドロール(1/10,000)、アロプリノー 

ル(1/2,000)、サリチル酸(1/460)にはほとんど差が 

なかったのに対し、サリチル酸ナトリウム(1/0.9)は 

大きく異なりました。しかし薬物-ヒプロメローズ成形 

体とヒプロメローズそのものでポリマーの浸食を測定 

したところ、試験対象の薬物すべてで浸食度は同じよ 

うに増強されました。 

Baveja et al.は塩酸アルプレノロール、酒石酸メトプ 

ロロール、塩酸プロプラノロールのβブロッカー3 種類 

を比較しました 21 。この 3 種類はすべて類似した分子 

量、構造、溶解性をもちます。そしてこれらの薬物に 

ついて、様々な比での薬物:ヒプロメローズ成形体を 

比較したデータが検討されました。1:3 の比において、 

50%薬物放出までの時間は塩酸アルプレノロールで 2 

時間 20 分、酒石酸メトプロロールでは 3 時間 30 分、 

塩酸プロプラノロールでは 4 時間 5 分でした。このこ 

とは、化合物のわずかな構造の相違によって薬物放出 

が影響され得ることを意味します。 

別の研究で Baveja et al.はほぼ同じ溶解特性と構造 

を有する気管支拡張薬 7 種類について研究しました 22 。 

ここでは薬物と METHOCEL K4M Premium、K15M 

Premium もしくは K100M Premium との 1:1 成形体か 

らの薬物放出について薬物分子の構造的特徴との相関 

の確認が試みられました。実験的に測定された薬物放 

出速度と薬物の「接触可能表面積」(nm 2 )の計算値との 

間には合理的な調和が認められ、回帰は予測的で一貫 

性を示しました。放出速度(Higuchi t 1/2 プロットから 

の)は、接触可能表面積の増加に従い低下しました。 

親水性マトリックスは広範囲の水溶性薬物の製剤設 

計に有用であることが証明されています。非常に高い 

溶解性の薬物を極めて高い添加量で処方することは、 

水和とゲル化に関する要求が極端に高いため最も困難 

です。 

賦形剤の影響 

薬物放出に対する賦形剤の影響は、活性成分、ポリ 

マー含量、親水性マトリックス錠中の賦形剤自体の含 

量に左右されます。図 12 と図 13 には、3 種類の可溶 

性賦形剤‐乳糖、白糖、デキストロース‐を放出制御 

製剤に取り込んだときに得られた薬物放出プロファイ 

ルを示します。 

18 

図12 からは、難溶性のテオフィリンを METHOCEL 

K4M Premium または E4M Premium とともに使用した 

ときその放出には本質的な差がないことが分かります。 

図 12:テオフィリン放出に対する様々な可溶性 



(METHOCEL K4MP または E4MP 30%、テオフィリン 5%、 

可溶性賦形剤 64.5%、ステアリン酸マグネシウム 0.5%) 

METHOCEL K4MP/乳糖 

METHOCEL K4MP/デキストロース 

METHOCEL K4MP/白糖 

METHOCEL E4MP/乳糖 

METHOCEL E4MP/デキストロース 

METHOCEL E4MP/白糖 


同様の状況が図 13 の可溶性薬物ナプロキセンナト 

リウムにも認められます。ポリマー含量は適度ですが、 

いずれの例でも賦形剤の量は比較的多く、水和したと 

きのゲル透過性が比較的高くなっています。したがっ 

て検討した製剤では薬物の溶解性の差にもかかわらず 

類似した放出プロファイルが得られています。 

図 13:ナプロキセンナトリウム放出に対する 

様々な可溶性賦形剤の影響 


(METHOCEL K4MP または E4MP 30%、ナプロキセンナ 

トリウム 20%、可溶性賦形剤 49.5%、ステアリン酸マグ 

ネシウム 0.5%) 

METHOCEL K4MP/乳糖 

METHOCEL K4MP/デキストロース 

METHOCEL K4MP/白糖 

METHOCEL E4MP/乳糖 

METHOCEL E4MP/デキストロース 

METHOCEL E4MP/白糖 

経過時間(時間)

テオフィリンを用いて不溶性賦形剤のリン酸二水素 

カルシウム二水和物、無水リン酸二水素カルシウム及 

び硫酸カルシウムを評価したとき、METHOCEL K4M 

Premium CR と E4M Premium CR を用いたマトリック 

スからのテオフィリン放出は、やはり 3 種類の賦形剤 

すべてでほぼ同じとなりました(図 14)(METHOCEL 

K4M Premium CR と無水リン酸二水素カルシウムの組 

み合わせに関しては例外)。 

不溶性賦形剤を含有するマトリックスからのテオ 

フィリン「平均」放出は、可溶性賦形剤を用いたとき 

よりもやや長くなりました。ナプロキセンナトリウム 

をモデル薬物として使用したとき図 15 に示す興味深 

い結果が得られました。METHOCEL K4M Premium CR 

でも E4M Premium CR でも、リン酸二水素カルシウム 

二水和物と無水の賦形剤を使用して得られた放出プロ 

ファイルはほぼ同一でした。硫酸カルシウムを含有す 

るマトリックスからのナプロキセンナトリウム放出は 

かなり遅くなりましたが、2 種類のヒプロメローズで 

同一の速度でした。リン酸塩を含有するマトリックス 

からのナプロキセンナトリウム放出は、可溶性糖類を 

含むマトリックスからの放出よりわずかに遅いだけで 

した。 

予想よりも遅い放出をしめした理由としては、ナプ 

ロキセンとヒプロメローズとの相互作用が考えられま 

す。実際曇点からみて、ナプロキセンナトリウムはポ 

リマーに対して強力な「塩溶」効果があることが示さ 

れています。 

図 14:テオフィリン放出に対する様々な不溶性 



(METHOCEL E4MP CR または K4MP CR 30%、テオフィ 

リン 5%、可溶性賦形剤 64.5%、ステアリン酸マグネシウ 

ム 0.5%) 

METHOCEL K4MP CR/リン酸カルシウム二水和物 

METHOCEL K4MP CR/硫酸カルシウム 

METHOCEL K4MP CR/無水リン酸カルシウム 

METHOCEL E4MP CR/リン酸カルシウム二水和物 

METHOCEL E4MP CR/硫酸カルシウム 

METHOCEL E4MP CR/無水リン酸カルシウム 


19 

図 15:ナプロキセンナトリウム放出に対する 

様々な不溶性賦形剤の影響 


(METHOCEL E4MP CR または K4MP CR 30%、ナプロキ 

センナトリウム 20%、不溶性賦形剤 49.5%、ステアリン 

酸マグネシウム 0.5%) 

METHOCEL K4MP CR/リン酸カルシウム二水和物 

METHOCEL K4MP CR/硫酸カルシウム 

METHOCEL K4MP CR/無水リン酸カルシウム 

METHOCEL E4MP CR/リン酸カルシウム二水和物 

METHOCEL E4MP CR/硫酸カルシウム 

METHOCEL E4MP CR/無水リン酸カルシウム 


次にやや比較的溶けやすいナプロキセンナトリウム 

と溶けにくいテオフィリンの挙動に対比して、不溶性 

薬物アルプラゾラムの放出に対する賦形剤の影響を図 

16 に示します。可溶性賦形剤の白糖、デキストロース、 

乳糖を使用したとき、類似した放出プロファイルを示 

したのに対し、不溶性賦形剤のリン酸二水素カルシウ 

ム二水和物、無水リン酸二水素カルシウム(図 16 には 

データなし)、硫酸カルシウムを使用した場合には著 

しく遅い放出プロファイルとなりました。また可溶性 

乳糖と不溶性リン酸二水素カルシウム二水和物の配合 

では、中間的な持続時間の放出プロファイルが得られ 

ました。賦形剤の混合使用は、放出制御製剤の目標放 

出プロファイルを調整するため製剤設計に利用できる 

もう 1 つの選択肢の例です。 

図17 には、可溶性賦形剤の乳糖を不溶性賦形剤のリ 

ン酸二水素カルシウム二水和物に置換したときの影響 

を示します。薬物とポリマーの含量、賦形剤の総量は 

全体で一定です。乳糖が主体の剤形では放出プロファ 

イルに本質的な差はなく、2 種類の賦形剤の割合が等 

しい剤形まではほぼ一定です。 

リン酸二水素カルシウム二水和物の含量が賦形剤の 

うち 75%を超えたときにのみ放出は遅くなりました。 

可溶性賦形剤を添加すると空隙率が上昇し、そのため 

拡散が速くなり浸食速度が上昇します。これは少量の 

可溶性賦形剤でも影響があります。

図 16:アルプラゾラム放出に対する可溶性およ 

び不溶性賦形剤の影響 


(METHOCEL K4MP 40%、アルプラゾラム 2.5%、結晶セルロース 

20%、賦形剤 36.5%、二酸化ケイ素 0.5%、ステアリン酸マグネ 

シウム 0.5%) 

乳糖 

白糖 

乳糖/リン酸カルシウム二水和物 50/50 

硫酸カルシウム 

リン酸カルシウム二水和物 

図 17:テオフィリン放出に対する可溶性賦形剤 

(乳糖)の不溶性賦形剤(リン酸カルシ 

ウム二水和物)置換の影響 



(テオフィリン 5%、METHOCEL K4MP 30%、総賦形剤 64.5%、 

ステアリン酸マグネシウム 0.5%) 

リン酸カルシウム二水和物 0% 

リン酸カルシウム二水和物 16.13% 





上記に示した賦形剤の影響に加え、この分野では他 

に多くの詳細な研究がなされています。Ford et al.は、2 

種類の薬物/ヒプロメローズ含有量において、塩酸プロ 

メタジン放出に対する微粉乳糖とリン酸カルシウムの 

20 

影響を検討しました 23 。低い添加量では、賦形剤の溶 

解性の薬物放出速度に対する影響は小さいかまたは全 

く無いと述べられています。しかし添加量が高くヒプ 

ロメローズ含有量が低い場合、賦形剤含量が低いとき 

にはその溶解性の差が明白になります。 

対照的に、Rekhi et al.の実験では、賦形剤組成は 4、 

6、12 時間の時点において顕著な影響を示しました 24 。 

すべての処方で賦形剤含量は 25%から 61%でした。こ 

の結果、賦形剤の溶解性はその含量が高いときにのみ 

重要であるという説が誤りと証明する方向に向かいま 

す(大部分の研究者は 50%以上としている)。賦形剤の 

種類(可溶性 vs. 不溶性)は実験上の変動因子であり、 

その統計的有意性には意味があります。賦形剤を不溶 

性から可溶性に変更すると、4、6、12 時間の時点にお 

ける薬物放出が増加すると理解され、またこのこと 

は、「ポリマーのねじれおよび/またはゲル強度の低 

下」が原因とされました。論文では 50%以上では賦形 

剤の影響に著しい相違が確認され、溶解性の差に由来 

するねじれの差のためにこのような違いが生じると述 

べられています。 

Sung et al.のメシル酸アジナゾラム(溶解度>50 

mg/mL)に関する論文では、ヒプロメローズの粘度グ 

レードと同様ヒプロメローズ/微粉乳糖比が重要な変 

動要因と確認されました 25 。METHOCEL K4M Premium 

を用い、ヒプロメローズ/微粉乳糖が 80:17 から 20: 

77 へと変化するに従い(5 段階)、薬物放出とポリマー 

放出の両者に系統的な変動が認められました。興味深 

い点として、ヒプロメローズ/微粉乳糖比 80:17 と 

65:32 の間ではヒプロメローズの放出速度にほとんど 

差がなかったものの、比がこれより小さくなるに従い、 

時間に対する放出量曲線の傾きは急速に大きくなりま 

した。 

Sung et al.の同じ論文中には、ここで特に触れるに値 

するヒプロメローズ性能の別の面が検討されています。 

ポリマーの分子量に関する別の実験において、薬物放 

出速度については通常のトレンド、すなわち K100LV 

≫K4M>K15M ≈ K100M Premium が確認されました。 

しかしポリマー放出において、「限界ヒプロメローズ 

粘度」の徴候はありませんでした。 

Sung et al.は、Higuchi 展開では膨潤と浸食が計上さ 

れていないと注記していましたが、それでも、良好な 

t 1/2 のフィッティングを示すと断言していました。薬物 

とポリマーの放出が重なり合うならば浸食制御が想定 

されますし、そうでないならば少なくとも部分的には、 

拡散が寄与しています。 

興味深い点として、Ju et al.の数学的モデリング研究 

において薬物放出とヒプロメローズ放出との間に、マ 

トリックスの「等価分子量」の低下とともに低減する 

と予測があげられます 26 。このことは METHOCEL 

K100 Premium LV において定性的にも定量的にも確認 

されます。賦形剤溶解度とその添加量の「高分子臨界 

絡み合い解消濃度」に対する影響も重要と考えられま 

す。

結合剤の影響 

直打法 

METHOCEL Premium を用いての親水性マトリック 

ス錠は、薬物、ヒプロメローズ、他の賦形剤のドライ 

ブレンドを直接打錠することによって最も簡単に調整 

できます。ヒプロメローズの圧縮特性は良好ですが錠 

剤強度を挙げるために結合剤を必要とする処方もあり 

ます。 

直打法に役立つ賦形剤の 1 つが微結晶性 

セルロース(microcrystalline cellulose, MCC) 

です。現在、平均粒度、粒度分布、密度、 

水分などのパラメーターの異なる多様なグ 

レードを利用することができます。現在多 

様な MCC が販売されています。結果的に、 

MCC 製品の流動性と圧縮性は多様であり、 

そのため薬物溶出に影響し得る錠剤強度と 

製造上の制約には様々なものがあります。 

薬物放出に対する MCC の影響を試験す 

るため、テオフィリン 5%、METHOCEL K4M 

Premium 30%、総賦形剤含量 64.5%を含有す 

るモデル剤形を使用しました。一つ目の剤 

形には賦形剤としてリン酸二水素カルシウ 

ム二水和物が使用されました。また MCC(平 

均粒度 90 µm)6%および 12.9%を含有し、 

賦形剤含量 64.5%、残りをリン酸二水素カル 

シウム二水和物とした剤形を用いました。 

この3 種類の剤形の放出プロファイルを図 18 に示し 

ます。MCC(90 µm)12.9%含有剤形からの放出が最も 

遅くなりました。MCC は一部剤形において、含量に応 

じて結合剤または崩壊剤、もしくはこの両者として機 

能すると思われます。10%という低含量では、MCC は 

崩壊剤の性質を示します 27 。この 3 種の比較では、最 

も MCC 含有量の高い剤形が錠剤の空隙率を低下させ、 

したがって薬物放出を遅延させる強力な錠剤結合剤と 

して作用したと思われます。 

METHOCEL K4M Premium を含有するマトリックス 

錠からの溶けにくい低用量薬物の放出に対する MCC 

の粒度分布と密度の影響が検討されました。製剤中の 

MCC 量は 10% w/w という一般的な水準で一定とされ 

ました。すべての例において摩損度が低く非常に強度 

の高い錠剤が得られました。錠剤硬度のトレンドはそ 

れぞれの MCC グレードの圧縮性に従いました。錠剤 

厚の変動も非常に小さく MCC のグレードによる違い 

は認められませんでした。図 19 に示すように、MCC 

の粒度ならびに密度もこのモデル剤形での薬物放出に 

対して顕著な影響は示していません。 

造粒 

METHOCEL を含む親水性マトリックス製剤に、常に 

直打法が適用可能とは限りません。そのような場合、 

湿式、乾式造粒法によって打錠機上での良好な流動性、 

錠剤の物理特性の改善、均一な薬物含量および衛生上 

の利点が得られることがあります。 

21 

湿式造粒工程には低せん断、高せん断、そして流動 

層工程が挙げられます。ある研究では、ヒプロメロー 

ズと多量の高水溶性薬物で含有する放出制御マトリッ 

クス錠に対する低せん断、高せん断工程の影響が直打 

法と比較されました 28 。結果として薬物放出は錠剤製 

造法(湿式造粒 vs. 直打法)にも、また造粒の湿式練 

合中に使用された水分量にも影響されませんでした。 

低せん断、高せん断いずれの造粒法でも、良好な硬度 

で摩損度の低い錠剤が製造されました。 

図 18:METHOCEL K4MP 含有錠からのテオフィリ 

ン放出に対する結晶セルロース含量の影響 

(METHOCEL K4MP 30%、テオフィリン 5%、微結晶性セルロース 

(平均粒度 90 µm)各含量、重量調整リン酸水素カルシウム二水 

和物、ステアリン酸マグネシウム 0.5%) 


微結晶性セルロース 0.0% 




図 19:METHOCEL K4MP 含有錠からの塩酸プロ 

メタジン放出に対する微結晶性粒度の影響 

(METHOCEL K4MP 20%、塩酸プロメタジン 2%、微結晶性セルロー 

ス 10%、乳糖 67.5%、ステアリン酸マグネシウム 0.5%) 


微結晶性セルロース、平均粒度 90 µm 

高密度微結晶性セルロース、平均粒度 90 µm 





T80%(分) 

ロール圧縮成型は、顆粒の大量製造ができ、最終的 

な粒子のかさ密度と流動性に良好な制御が得られる乾 

式造粒工程です 29、30 。ロール圧縮成型は湿式造粒が困 

難な場合、造粒により流れを改善する代替手段となり 

ます。Sheskey and Hendren は、ロール圧縮装置の変動 

因子は錠剤の物理的特性や薬物放出にほとんど影響し 

ないとの知見を得ました 31 。実際の薬物放出は 3 種類 

の方法(直打法 vs. ロール圧縮成型 vs. 高せん断)す 

べてで類似していたものの、ロール圧縮成型の T80% 

値は高せん断造粒法より小さく直打法のそれと近い値 

を示しました(図 20)。T80%とは、錠剤から 80%の 

薬物が放出されるのに必要な時間を表します。 

上の例で論じたモデル系では製造方法由来の影響は 

示されていませんが、それぞれの剤形は独特であり、 

剤形特性を最適化するための実験が必要です。 

図 20:テオフィリン放出の T80%値に対する製 

造方法とヒプロメローズ含量の影響 

(METHOCEL K4MP 30%、テオフィリン 10%、乳糖 

59.75%、ステアリン酸マグネシウム 0.25%) 

ヒプロメローズの含量(% w/w) 

直打法(オリジナル混合物) 

ロール圧縮成型(軸方向ロール) 

他の賦形剤の影響 

滑沢剤 

ロール圧縮成型(平滑ロール) 

高せん断 

滑沢剤は、打錠時の杵表面への付着を軽減し錠剤の 

排出を容易にするため添加されます。境界潤滑型滑沢 

剤であるステアリン酸マグネシウムがよく使われる理 

由は、その板状の結晶構造が混合、打錠工程中のせん 

断力によって容易に変形し、粉体と工具の表面にコー 

ティングされるためです。ここで懸念材料は、潤滑過 

剰によってこの疎水性材料が錠剤表面のコーティング 

となり、そのため放出が遅延するという点です。これ 

は滑沢剤の含量だけではなく、混合率が増せばステア 

22 

リン酸マグネシウム粒子のせん断性も増すため、滑沢 

剤の配合時間にも左右される問題です。 

Sheskey et al.は、ステアリン酸マグネシウ 

ム含量 0.2~2.0%、配合時間 2~30 分間では、 

薬物放出速度に対する影響はわずかしかな 

いと確認しました 32 。賦形剤の種類や薬物の 

溶解性など、他の処方要因の薬物放出に対す 

る影響力のほうがはるかに大きいものでし 

た。また、滑沢剤に加えて未粉砕無水リン酸 

二水素カルシウムを含有する錠剤は、薬物の 

種類や混合条件に関係なく微粉乳糖を用い 

て調製された錠剤よりも硬く、著しく良好な 

摩損度を示すことも確認されました。この結 

果はリン酸二カルシウムに起因する「脆性破 

壊」の機械的性質があるためと考えられ、こ 

のために打錠工程で結合可能な新しくク 

リーンな表面が形成されると思われます。予 

想されたとおり、錠剤の排出力が剤形中の滑 

沢剤含量に最も大きく影響されました。 

放出調節剤 

内部 pH の調節 

溶解性が pH に依存する薬物において溶出プロファ 

イルを変化させる有効な方法は、溶解性を増すために 

薬物周囲の微小環境を調節することです。 Moddeb ら 

は、フロセミドのヒプロメローズマトリックス錠に 

NaHCO3 を添加すると放出速度が著しく上昇すると示 

しました 33 。 

アップジョン社の Ju らは、多くの酸性、塩基性薬物 

についてゲルマトリックス pH を変化させて研究して 

います 34 。研究対象の薬物は METHOCEL K4M 

Premium のヒプロメローズマトリックス中に取り込ま 

れ、媒質の pH に左右される放出速度の変化が示され 

ました。クエン酸、p-トルエンスルホン酸、グリシン、 

トリスヒドロキシメチルアミノメタン(THAM)などの 

酸性・塩基性調節剤を添加したところ、放出速度が変 

化しました。一般的に、放出遅延につながる薬物溶解 

性の pH による低下は適切な酸性または塩基性調節剤 

をマトリックスに添加することで抑えられました。こ 

れらは薬物‐高分子間相互作用と同様、薬物の構造も 

重要であることを示しています。 

Ventouras and Buri は、塩酸ビンカミン半水和物、塩 

酸ドロタベリン、硫酸キニジン二水和物を用い、この 

概念について検討しました 35、36 。この 3 つの薬物の溶 

解性と放出は媒質 pH に強く影響されました。 

METHOCEL K100 Premium が速度制御高分子として用 

いられました。基本剤形はヒプロメローズ 50%および 

薬物 15%であり、通常の賦形剤を用いた重量調整成分 

に pH 補正添加剤としてコハク酸、酒石酸、シュウ酸 

が加えられました。そしてそれぞれの pH は pH 微小電 

極(直径約 10 µm)により、錠剤内部では 3.5~4.5、 

表面から数ミクロンでは 6.8、表面では 7.2 でした。

様々な酸の薬物放出に対する影響の大きさと pK a との 

間に明瞭な関係はありませんでした。論文では、溶出 

プロファイルは多くの要因が影響すると言及されてい 

ましたが、確かにゲル化媒質(錠剤)内部の pH の変 

化は薬物溶出に有効な影響を示しました。ゲル内での 

薬物溶解性が重要であり、消化管に沿った pH の影響 

を最小限とすることは可能と思われます。 

薬物溶解性の調節 

不溶性薬物を包接し、溶解性を高くするためのシク 

ロデキストリンの利用は薬剤学研究の中でも活発な分 

野です。シクロデキストリンはヒプロメローズととも 

に使用することができます。たとえば、Conte らは、 

ヒドロキシプロピルβ-シクロデキストリンに包接され 

たジアゼパムがマトリックスから一定の速度で放出さ 

れることを示しました 37 。 

他の高分子を用いた薬物放出の調節 

状況によっては、薬物放出プロファイルの調節に他 

の天然または半合成高分子を使用することがあります。 

最もよく使用される高分子はカルボキシメチルセル 

ロースナトリウムとアルギン酸ナトリウムの 2 種です。 

アルギン酸ナトリウムは低い pH でプロトン化しゲル 

構造に寄与しますが、高い pH では溶解性が高まり浸 

食され得る形態となります。ヒプロメローズとアルギ 

ン酸ナトリウムの混合物は、溶解性が pH に依存する 

薬物とともに放出の pH 依存性を軽減するために使用 

されています 38 。 

ヒプロメローズとカルボキシメチルセルロースナト 

リウム(sodium carboxymethylcellulose, NaCMC)の組 

み合わせは、長年詳細に研究されてきました。一部の 

水溶性薬物では、適切なグレードのヒプロメローズと 

NaCMC を配合すると放出プロファイルの初期段階に 

おいて薬物放出を最小限に抑えることができます。こ 

れによって放出プロファイルの形状は「平坦化」する 

方向に向かい、すなわち「ゼロ次」放出に近づきます 

39、40 

。この効果の解釈は明白ではありませんが、多く 

の研究者はヒプロメローズと NaCMC との相乗的相互 

作用を挙げています 41 。 

しかしこの 2 つの高分子を含有する溶液のレオロ 

ジー研究では相反する結果が得られており、ポリマー 

混合の浸食速度に関する他の研究では相乗効果は示さ 

れていません 42、43 。可溶性薬物の中でも観察された高 

分子浸食より薬物放出が速いものもあれば遅いものも 

あります 44 。中性/塩基性環境では NaCMC の分子量が 

重要と思われるのに対し、酸性下(NaCMC がプロト 

ン化している環境)では分子量はたいして重要ではな 

いと思われます 45 。また NaCMC 単独では放出速度が 

加速され安定性が乏しいため速度制御高分子として実 

用的ではないのに対し、ヒプロメローズとの併用は有 

効であると思われます。 

薬物/ヒプロメローズ/賦形剤相互作用 

ヒプロメローズと、製剤または媒質中に存在する他 

の分子との相互作用は複雑です。このことは多くの最 

近の研究で、たとえばヒプロメローズと水の相互作用 

23 

の様な単純な例についても示されています。親水性マ 

トリックス錠の内部に存在する状態、すなわち完全に 

水和した外表面から部分水和状態を経て無水の内部殻 

まで様々な環境により、相互作用の影響が強められる 

ことがあります。部分的に水和した領域では、薬物、 

他の賦形剤、水、媒質由来の化学種の「濃度」が比較 

的高くヒプロメローズとの相互作用に有用な条件がで 

きていると思われます。このような条件下でのヒプロ 

メローズの水和とゲル化の解明については、先ごろ始 

まったに過ぎません。1 つのアプローチとして、この 

ような相互作用を小さな分子のヒプロメローズへの特 

異的結合によるもの、または溶媒(水)構造の破壊と 

溶媒の希釈に由来するいわゆる「一般的影響」による 

もの、もしくはこの両者の複合によるものとみなすこ 

とが挙げられます。 

高分子の水和に対してマイナスの影響を与える薬物 

とヒプロメローズ間相互作用は比較的まれです。おそ 

らく最も詳しく研究されている例はジクロフェナクナ 

トリウムであり、Rajabi-Siahboomi、Melia、さらに他 

の研究者もノッティンガム大学でこれを研究していま 

す。例えば METHOCEL K4M Premium 70%、ジクロフェ 

ナクナトリウム 15%、乳糖 15%を含有する錠剤は、0.12 

M リン酸緩衝液 pH 7.4 に暴露したとき 5 分で崩壊する 

との観察結果が得られました。しかし、乳糖および/ 

またはリン酸カルシウムを含むプラセボは 300 分たっ 

ても崩壊しませんでした。さらに、リン酸塩濃度が 0.09 

M 以下の場合には崩壊時間が 60 分を超え、0.10 M で 

は 30 分でしたが、0.16 M ではわずか 3 分でした。溶 

媒取り込みはジクロフェナクナトリウムまたはリン酸 

塩(0.12 M)の存在によってわずかに増しますが(水 

に対して)、両者が共存するときに著しく変化しまし 

た。ビデオ顕微鏡観察により測定された粒子の膨潤は 

薬物とリン酸イオンの共存によって最も低減しました。 

錠剤の溶出試験を 0.12 M リン酸緩衝液中で行ったと 

き、37℃では非常に急速な薬物放出が起こり(錠剤の 

崩壊のため)、また 31℃では非常に限られた放出制御 

が観察されたのに対し、さらに 23℃では極めて良好な 

持続性放出が得られました。 

Rajabi-Siahboomi et al.はこの結果を受け、ジクロフェ 

ナクナトリウムの構造をさらに詳しく調べました。こ 

こでは、ジクロフェナクナトリウムの様々な分子内構 

造に対応した化合物が添加されたヒプロメローズ溶液 

の曇点に対する影響が測定されました。ヒプロメロー 

ズの水和に最も影響した分子内構造は 2,6-ジクロロア 

ニリン部分と判明しました。ジクロフェナクナトリウ 

ムとリン酸塩の組み合わせはヒプロメローズの水和と 

膨潤を阻害し、したがってゲル層の形成が遅延します。 

このため溶媒の錠剤内部への浸透が可能となり崩壊に 

至ります。この影響の主要な原因となる活性部分が同 

定されたことにより、構造活性相関が発展する可能性 

が示されます。 

本質的にまた当然ながら、電荷はおそらく薬物‐ヒ 

プロメローズ間相互作用に重要ではありません。また 

処方中の不溶性原料が多すぎると単純な物理的バリア 

となるために高分子間相互作用とゲル化が阻害される 

ことがあります。

このような事象は製剤中に十分なヒプロメローズ含量 

が存在すること、すなわち剤形の頑健性にも寄与する 

条件を確保すれば回避できます。 

錠剤寸法の影響 

ヒプロメローズマトリックス錠からの放出は溶解し 

た薬物の拡散とマトリックス浸食による二種類の放出 

のいずれかの方式によって起こるということは広く容 

認されています。 Higuchi は、均質なマトリックス中 

に均一に分散した可溶性薬物の放出量は露出したマト 

リックス表面の単位面積に比例すると提案しました 46 。 

また Ford et al.は、薬物に対するヒプロメローズの比が 

同じである錠剤の放出速度は、初期錠剤表面積につい 

て標準化したとき同程度であるとの知見を得ました 47 。 

さらに後に Ford et al. 23 は、データを Higuchi の平方根 

時間式 48 にあてはめて決定した薬物放出速度と錠剤表 

面積との間に比例関係が存在することを示すデータを 

提供しました。 

Rekhi et al.は、METHOCEL K100 Premium LV を含有 

するマトリックス錠からの酒石酸メトプロロール放出 

に対する表面積の影響を研究しました 49 。標準的な凹 

型錠剤とカプレット型錠剤を用い、酒石酸メトプロ 

ロール放出に対する表面積の影響が検討されました。 

標準の凹型およびカプレット型錠剤の表面積はそれぞ 

れ 3.7 および 4.8 cm 2 であり、表面積が大きいためカプ 

レット錠からの放出のほうが速やかでした。カプレッ 

ト錠の表面積について放出プロファイルが標準化され、 


24 

凹型錠に類似した放出プロファイルの計算値が得られ 

ました。また、含量/表面積比の調整により、錠剤表面 

積を用いて様々な錠剤寸法の放出プロファイルを操作 

する別の手法も提案されました。酒石酸メトプロロー 

ル 100 mg を含有し表面積 366.5mm 2 (0.568 inch 2 )であ 

る錠剤の放出プロファイルは、50 mg を含有し表面積 

183.2mm 2 (0.284 inch 2 )である錠剤の放出プロファイ 

ルと同じでした。 

Lapidus と Lordi は、マトリックス放出制御錠から 

の可溶性薬物放出を記述するため Higuchi の平方根式 

を一部変更しました 50 。この式は、薬物放出が放出に 

有効な表面積:体積の比に比例することを意味します。 

Gao et al.は、この式を適用すると乾燥錠の表面積:体 

積比を用いることによって薬物放出速度を予測するこ 

とができると述べました 51 。そこで我々は、塩酸プロ 

メタジン 2%、METHOCEL K4M Premium CR 20%、残 

りの部分はリン酸二水素カルシウム二水和物のモデル 

処方を用い、テオフィリン放出に対する表面積:体積 

比の影響を検討しました。実験では直径 6.35、12.7、 

15.9、18.7 mm の円形の平面錠 4 種類を使用しました。 

各錠剤の表面積:体積比は、総錠剤重量を変えること 

で一定に保ちました。その放出プロファイルを図 21 

に示します。特定の錠剤形状(この場合は円形平面錠) 

の内部において、表面積:体積比の調節により同じ処 

方で異なるサイズの用量にも類似した薬物放出を実現 

するという柔軟性を製剤設計者は得られます。 

図 21:塩酸プロメタジンの放出に対する錠剤表面積/体積一定の影響 

(METHOCEL K4MP 20%、塩酸プロメタジン 2%、乳糖 77.5%、ステアリン酸マグ 

ネシウム 0.5%) 

直径 0.25 inch/6.35 mm の錠剤(~340 mg/錠) 



直径 0.7343 inch/18.7 mm の錠剤(~1,250 mg/錠) 


再加工性 

固形製剤の製造中、錠剤の中には品質規格を満たさ 

ないものが出ることがあります。すなわちキャッピン 

グやラミネーティングに現れたり、硬度や重量の規格 

界範囲外にあるといった錠剤です。修復法の 1 つは製 

剤の再加工または再処理です。このような再処理は米 

国官報 52 、FDA ガイドライン 53 、および様々な文献 54 

に記載されています。 

放出制御錠の再加工性に関する研究では、再処理材 

料 50~100%を含む錠剤について錠剤特性と薬物放出 

に対する再処理の影響が検討されました 55 。ここでは 

アスコルビン酸、マレイン酸クロルフェニラミン、塩 

酸メクリジンのモデル原薬 3 種類が使用されました。 

再加工錠は良好な物理的特性を示し摩損度の値は重 

量減少 0.6%未満でした。この 3 つのモデル薬物の放出 

に対し、打錠圧、再加工操作の種類、追加滑沢剤の存 

在、および再加工材料の含量は顕著な影響を及ぼしま 

せんでした(

装置 

USP には、主として固形経口製剤に使用する溶出装 

置が 4 種類記載されています。装置 1 と装置 2 が最も 

広く使用されており、装置 3 と装置 4 は放出制御製剤 

の特性解析に特に有用であることが欧州の研究者によ 

り確認された後、1990 年に USP に追加されました。 

また 1970 年には回転バスケット法が採用されました。 

現在は装置 1 と呼ばれ、25~150 rpm の一定速度で回 

転する直径 2.54 cm×3.5 cm 程度のステンレス鋼製 40 

メッシュのワイヤバスケットを使用します 56 。一部の 

製剤ではメッシュがふさがれるという問題がおこるた 

め、バスケットは多様なメッシュサイズのものが利用 

できます。 

パドル法、すなわち装置 2 は、回転バスケットの代 

わりにパドルが使用される点を除いて装置 1 と同様で 

す 56 。一貫した結果を得るにはパドルの寸法と許容差 

が極めて重要です。特にパドルの回転中に著しい「ぐ 

らつき」があってはなりません。装置 1、2 のいずれに 

も脱気が推奨されます。 

装置2 を使用するときには、溶出容器内での錠剤位 

置のわずかな移動が、記録される溶出プロファイルに 

著しく影響することがあります。したがって、可能な 

限り良好な再現性で錠剤を正しい位置につけることが 

重要です。錠剤はパドルの回転を開始する前に容器の 

底まで落とし、可能ならば中央に置きます。容器の側 

面に貼り付いた錠剤では著しく異なる薬物放出となり 

ます。また、錠剤が浮く場合、何らかの型の「シンカー 

器具」を使用します。これはワイヤを数回巻いたもの 

のように簡単であったり、金でコーティングしたワイ 

ヤメッシュ円筒で一端が錠剤の導入のためにねじ切り 

されたもののように複雑なものであったりします。シ 

ンカー器具は錠剤の膨潤を可能とし溶出媒質中で不活 

性なものでなければならず、その使用は当局(米国の 

場合 ASTM)の基準に適合したものでなければなりま 

せん。 

溶出条件 

26 

装置3、すなわち往復シリンダー装置(reciprocating 

cylinder apparatus)では、両端が遮蔽板で覆われた透明 

なシリンダー内に製剤が封入されます 56 。水浴中のガ 

ラス管に入れた溶媒中で、このシリンダーが上下に往 

復運動します。シリンダーはある容器から別の容器に 

移動させることができ、異なる pH 環境間の移行が可 

能となります。装置 3 の利点としては、溶解性の低い 

薬物を含む製剤の溶出が優れていること 57、58 、媒質中 

の溶存ガスの影響がないことが報告されています 59 。 

Jorgensen と Bhagwat によると装置 3 の主な難点は自 

動化されていないことです 60 。 

フロースルーセル法(装置 4)では、水浴中に浸漬 

されたフロースルーセルにポンプで溶出媒質が通され 

ます。新しい媒質が試料全体に連続的に流れるため、 

pH 変更を容易に実施でき溶解性の乏しい薬物に適用 

できる方法です 61 。Jorgensen と Bhagwat によると、 

装置 4 の欠点は必要な溶出媒質が大量であり約 60 L を 

要することです 60 。

一般的に放出制御は攪拌に影響されます。攪拌が大 

きいほど医薬品製剤の放出プロファイルは速くなりま 

す。理想的には、変化しやすい in vivo 条件に備えるた 

めに放出制御製剤は攪拌に過剰に影響されてはなりま 

せん。装置 1 および 2 におけるバスケットまたはパド 

ルの回転、装置 3 における往復シリンダーの振動速度、 

装置 4 における流速は、現行の FIP ガイドラインの提 

案に従い、指定投与間隔の終了時点までに少なくとも 

80%の溶出が得られるように通常調節されます 62 。 

媒質選択 

理想的には、in vitro 溶出媒質とその条件は可能な限 

り実際の生理的条件に近くあるべきです。しかし実際 

には、この再現は困難なことがあります。体内で製剤 

が薬物を放出するのに必要な時間は患者が直前に摂取 

した食物を含め多くの要因に依存します。通常溶出媒 

質としては水または緩衝液が推奨されますが 56 、水に 

は媒質としていくらか欠点があります、例えば pH や 

他の性質が水の供給源に左右され、溶出試験の実施中 

に製剤が溶出するにつれて変動することがあります 63 。 

これらの試験は一般的に 37℃±0.5℃で実施されます。 

水溶性に乏しい薬物の試験には界面活性剤が役立つ 

ことがあります。Jorgensen と Bhagwat は in vitro、in 

vivo 相関が界面活性剤含有媒質で得られていると記し 

ていますが,特に装置 3 を使用するときには少量の消泡 

剤の添加が必要なことがあるとも述べられています 60 。 

27 

pH とイオン強度 

媒質の pH とイオン強度を変化させると、溶出試験 

の適中度を向上させるとともに、薬物と放出制御に 

よって生じる依存性を観察することができます。考え 

られる試験条件は生理的 pH 範囲全体、pH 1 から 7.5 

を網羅することとなります。実際問題としては、媒質 

の pH 範囲は薬物と放出制御の特性と、装置の限界に 

左右されます。装置 1,2 を使用して pH を変化させる 

ことは困難であり、装置 3,4 を用いると比較的容易で 

す。 

脱気 

溶出媒質の脱気は多くの研究室にわたり研究のテー 

マとされてきましたが結果は様々です。一般的には、 

溶出容器、溶出タイプ、溶出媒質の組み合わせについ 

て、媒質脱気の薬物放出に対する影響を調査すること 

が重要です。影響がない場合脱気を実施する必要はあ 

りませんし、また影響がある場合、製剤設計者は溶出 

試験法に脱気を組み込まなければなりません。 

使用されている脱気法は多数あります。最も多くは 

ヘリウム通気、室温減圧ろ過、加温(45~50℃)下で 

の減圧ろ過(適切なメンブランまたはガラスフィル 

ターを使用、通常は 0.45 µm)が使われます。

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(HPMC) and sodium carboxymethyl cellulose (NaCMC) mixtures,” Drug 

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administered to dogs,” J. Pharm. Sci., 78, 582-4 (1989). 

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of TA-5707F controlled release matrix tablets prepared with hydroxypropyl 

methyl cellulose derivatives with entero-soluble or gel-formation properties,” 

Biol. Pharm. Bull., 18, 1409-16 (1995).

プロダクト・ 

スチュワードシップ 

ザ・ダウケミカルカンパニーは、当社のその製品 

を製造し、輸送し、使用する全ての人々、及び我々 

が住む環境に重大な関心を寄せている。プロダク 

ト・スチュワードシップの理念は、そうした関心に 

基づいており我々は自社製品について安全・健 

康・環境に関する情報を評価し、従業員および公共 

の安全・健康・環境を確保するための、適切な行動 

をとるものとする。このプロダクトスチュワード 

シッププログラムが成功するためには、ダウの製品 

に関わる全ての個人-それぞれの製品の初期の規格 

から、研究開発、製造、販売、輸送、使用、そして 

廃棄に至るまで-依っているのである。 

顧客の皆様へ 

ザ・ダウ・ケミカルカンパニーでは顧客の皆様に 

対し、当社製品の応用を健康と環境上の品質の見地 

から見直すようお勧めします。当社製品の目的とし 

ていない用途や試験されていない方式での使用を 

確実に回避するのに役立てるため、当社の全従業員 

がエコロジー上・製品安全上の問題点への対処を支 

援致します。また担当の販売代理店が適切に仲介い 

たします。

親水性マトリックス徐放製剤用 

METHOCEL セルロースエーテル 

追加情報、製品サンプル等に関しましては、 

下記の窓口までご連絡下さい。 

東京都品川区東品川2-2-24天王洲セントラルタワー 

ダウ・ケミカル日本株式会社 

機能化学品営業本部 

電話:03-5460-2261 

FAX:03-5460-6246 

同上の御問い合わせは Customer Information Group にても受け付けております。 

電話 :001-010-800-7776-7776 

(フリーダイヤルです。案内に従い”4”を選択すると日本語対応のオペレータにつながります。) 

電子メール宛先:fshcig@dow.com (日本語対応致しております。) 

またウェブサイト www.methocel.com からもご連絡頂けます。 

通知:ダウあるいは他者所有の特許の自由な使用が保証されるものではありません。使用条件や適用される法律は時間の経 

過と供に変更され、また地域によって異なる可能性があるため、この手引きに記載の製品ならびに情報がお客様の用途に適切 

であるか否かの判断ならびにお客様の作業環境や廃棄処分方法が適用される法律その他の法令に合致しているか否かの確認は 

お客様の責任です。ダウはこの手引きに記載の情報に関して義務も法的責任も一切負うものではありません。一切の保証は与 

えられていません。商品性および特定の目的に対する適応性の保証は一切なされません。 

2004 年 6 月発行 * ザ・ダウ・ケミカルカンパニ―商標 No. PA12-856-0404KK

METHOCEL - The Dow Chemical Company

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