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Biologische Systeme und Medizin Poster: Mi., 14:00–16:30 M-P185
Die Aggregatstruktur bakterieller Pathogenitätsfaktoren bestimmt ihre biologische
Aktivität
Klaus Brandenburg 1 , Manfred Roessle 2 , Jörg Howe 1
1 Forschungszentrum Borstel, Parkallee 10 , 23845 Borstel – 2 European Molecular Biology
Laboratory, Notkestr. 85, 22603 Hamburg
Trotz der Verfügbarkeit von Antibiotika stellen Infektionskrankheiten eine zunehmende
Bedrohung für die menschliche Gesundheit weltweit dar. Dieses rührt unter anderem
von der Entstehung von Resistenzen her, die besonders auf den Mißbrauch von Antibiotika
in der Tierzucht beruhen. In Gram-negativen Bakterien (u.a. Escherichia coli,
Salmonella, Vibrio cholerae, Yersinia pestis) ist ein wichtiger Pathogenitätsfaktor auf
der Außenseite der äußeren Membran lokalisiert, nämlich das Endotoxin (chemisch: Lipopolysaccharid,
LPS). Dieses wirkt in geringen Dosen positiv für die menschliche Gesundheit,
bei höheren Konzentrationen hingegen kann es das Sepsissyndrom auslösen,
dem in Deutschland jährlich ca. 60000 Menschen zum Opfer fallen. Dies hängt unter anderem
damit zusammen, daß viele Antibiotika zwar die Bakterien töten können, aber
nicht die freiwerdenden Pathogenitätsfaktoren wie LPS neutralisieren, die zu einem
dramatischen Anstieg der Sekretion von Botenstoffen in Immunzellen führen.
Ein neuer therapeutischer Ansatz ist die Verwendung antimikrobieller Peptide (AMP)
auf der Basis von LPS-Bindedomänen von menschlichen und anderen LPS-Bindeproteinen
wie Lactoferrin, Granulysin und anti-LPS-Faktor. Mit geeignet synthetisierten
Peptiden konnten erhebliche Fortschritte in der Fähigkeit zur LPS-Neutralisation, gemessen
als Reduktion der Produktion von Botenstoffen, erreicht werden [1,2]. Ein maßgebener
Parameter für die Eigenschaft von LPS biologisch aktiv zu sein, ist der Typ
seiner räumlichen Aggregatstruktur. Wir haben mit Synchrotronstrahlungs-Kleinwinkelbeugung
gefunden, daß die Existsnz einer unilamellaren/nichtlamellaren dreidimensionalen
Aggregatstruktur die Voraussetzung dafür ist, daß LPS hochaktiv ist [3]. In
dem Maße, wie es durch AMP neutralisiert wird, wandelt sich seine räumliche Struktur
in eine multilamellare Phase um. Dabei kommt der genauen Analyse dieser Phase
(Zahl der Lamellen, Größe der Aggregate, Bindungsenergie der einzelnen Monomere
in den Aggregaten) eine besondere Bedeutung zu, um Aussagen über die Neutralisierungsfähigkeit
eines Peptides machen zu können. Zusammen mit der Verwendung
anderer Techniken wie Titrationskalorimetrie und Gefrierbruch-Elektronenmikroskopie
erlaubt uns die Analyse der LPS:Peptidkomplexe ein Verständnis der Prozesse auf molekularer
Ebene, die zu der Reduzierung der toxischen Effekte der Pathogenitätsfaktoren
führen.
[1] J. Andrä et al., Biochm. J. 385 (2005) 135.
[2] J. Andrä et al., Biochem. Pharmacol.68 (2004) 1297.
[3] K. Brandenburg et al., Carbohydr. Res. 338 (2003) 2477.