Xây dựng phương pháp định tính một số hoạt chất bằng thiết bị đo phổ raman cầm tay

BỘ Y TẾ 

TRƢỜNG ĐẠI HỌC DƢỢC HÀ NỘI 

BÙI THỊ TÂM 

MÃ SINH VIÊN: 1201522 

XÂY DỰNG PHƢƠNG PHÁP 

ĐỊNH TÍNH MỘT SỐ HOẠT CHẤT 

BẰNG THIẾT BỊ ĐO PHỔ RAMAN 

CẦM TAY 

KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP DƢỢC SĨ 

HÀ NỘI – 2017

BỘ Y TẾ 

TRƢỜNG ĐẠI HỌC DƢỢC HÀ NỘI 

BÙI THỊ TÂM 

MÃ SINH VIÊN: 1201522 

XÂY DỰNG PHƢƠNG PHÁP 

ĐỊNH TÍNH MỘT SỐ HOẠT CHẤT 

BẰNG THIẾT BỊ ĐO PHỔ RAMAN 

CẦM TAY 

KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP DƢỢC SĨ 

Người hướng dẫn: 

Ths. Đặng Thị Ngọc Lan 

Nơi thực hiện: 

1. Bộ môn Hóa phân tích và Độc chất 

– Trƣờng Đại học Dƣợc Hà Nội 

2. Khoa kiểm nghiệm nguyên liệu – 

Viện Kiểm nghiệm thuốc Trung 

ƣơng 

HÀ NỘI – 2017

LỜI CẢM ƠN 

Với lòng biết ơn sâu sắc, tôi xin gửi lời cảm ơn chân thành nhất đến ThS. 

Đặng Thị Ngọc Lan đã trực tiếp hướng dẫn, giúp đỡ, chỉ bảo tận tình để tôi hoàn 

thành khóa luận. 

Tôi cũng xin chân thành cảm ơn các cán bộ ở Khoa Kiểm nghiệm nguyên 

liệu - Viện Kiểm nghiệm thuốc Trung ương đã hướng dẫn tận tình trong thời gian 

tôi làm thực nghiệm, hoàn chỉnh nghiên cứu này tốt nhất. 

Tôi xin cảm ơn các thầy cô trong Bộ môn Hóa phân tích và Độc chất đã tạo 

điều kiện cung cấp cho tôi các tài liệu, trang thiết bị cần thiết để hoàn thành khóa 

luận này. 

Tôi cũng xin cảm ơn Ban giám hiệu, các phòng ban, các thầy cô giáo và cán 

bộ nhân viên Trường Đại học Dược Hà Nội - những người đã dạy bảo và trang bị 

cho tôi những kiến thức khoa học nền tảng suốt thời gian học dưới mái trường. 

Cuối cùng, tôi xin gửi lời cảm ơn thân thương nhất đến gia đình, bạn bè đã 

luôn ở bên động viên, giúp đỡ tôi trong quá trình học tập và hoàn thiện khóa luận. 

Hà Nội, ngày 17 tháng 5 năm 2017 

Sinh viên 

Bùi Thị Tâm

MỤC LỤC 

DANH MỤC CÁC KÝ HIỆU, CÁC CHỮ VIẾT TẮT 

DANH MỤC CÁC BẢNG 

DANH MỤC CÁC HÌNH VẼ 

ĐẶT VẤN ĐỀ ............................................................................................................ 1 

CHƢƠNG 1. TỔNG QUAN ..................................................................................... 2 

1.1. Tổng quan về thuốc giả, thuốc kém chất lượng ............................................ 2 

1.1.1. Định nghĩa ............................................................................................... 2 

1.1.2. Tình hình thuốc giả, thuốc kém chất lượng trên thế giới và Việt Nam .. 2 

1.1.3. Các phương pháp phát hiện thuốc giả, thuốc kém chất lượng................ 6 

1.2. Phương pháp quang phổ Raman .................................................................... 7 

1.2.1. Lịch sử phát triển .................................................................................... 7 

1.2.2. Nguyên lý ................................................................................................ 7 

1.2.3. Thiết bị .................................................................................................... 8 

1.2.4. Ứng dụng .............................................................................................. 10 

1.2.5. Tình hình nghiên cứu về phổ Raman trong ngành Dược tại Việt 

Nam….. .............................................................................................................. 12 

1.3. Tổng quan về các dược chất nghiên cứu ..................................................... 12 

1.3.1. Isoniazid ................................................................................................ 12 

1.3.2. Ethambutol hydroclorid ........................................................................ 12 

1.3.3. Lamivudin ............................................................................................. 13 

1.3.4. Ibuprofen ............................................................................................... 13 

1.3.5. Sildenafil citrat ...................................................................................... 13 

1.3.6. Tình hình nghiên cứu về thuốc giả của 5 dược chất ............................. 14 

CHƢƠNG 2. ĐỐI TƢỢNG VÀ PHƢƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU ................... 16

2.1. Nguyên vật liệu, thiết bị.................................................................................. 16 

2.1.1. Nguyên vật liệu ........................................................................................ 16 

2.1.2. Thiết bị ..................................................................................................... 17 

2.2. Nội dung nghiên cứu ...................................................................................... 18 

2.3. Phương pháp thực nghiệm .............................................................................. 19 

2.3.1. Chế tạo viên mô hình ............................................................................... 19 

2.3.2. Xây dựng quy trình định tính các dược chất ............................................ 19 

2.3.2.1. Nguyên tắc ......................................................................................... 19 

2.3.2.2. Xây dựng quy trình phân tích ............................................................ 20 

2.3.3. Thẩm định quy trình phân tích ................................................................. 20 

2.3.3.1. Độ đặc hiệu ........................................................................................ 20 

2.3.3.2. Độ lặp lại ............................................................................................ 21 

2.3.3.3. Giới hạn phát hiện .............................................................................. 21 

2.3.4. Ứng dụng phân tích một số chế phẩm trên thị trường.............................. 22 

2.3.5. Phương pháp xử lý số liệu ........................................................................ 22 

CHƢƠNG 3. THỰC NGHIỆM, KẾT QUẢ, BÀN LUẬN .................................. 23 

3.1. Chế tạo viên mô hình ...................................................................................... 23 

3.2. Xây dựng quy trình định tính các dược chất .................................................. 25 

3.2.1. Lựa chọn điều kiện phân tích ................................................................... 25 

3.2.1.1. Khảo sát công suất nguồn .................................................................. 26 

3.2.1.2. Lựa chọn dải đo.................................................................................. 26 

3.2.2. Quy trình phân tích chung ........................................................................ 34 

3.3. Thẩm định quy trình phân tích ....................................................................... 34 

3.3.1. Độ đặc hiệu và độ lặp lại .......................................................................... 34 

3.3.2. Giới hạn phát hiện .................................................................................... 36 

3.4. Ứng dụng phân tích một số chế phẩm trên thị trường .................................... 39

3.5. Bàn luận .......................................................................................................... 43 

3.5.1. Xây dựng các viên mô hình ...................................................................... 43 

3.5.2. Quy trình phân tích xây dựng được và ứng dụng phân tích một số chế 

phẩm trên thị trường ........................................................................................... 43 

KẾT LUẬN VÀ KIẾN NGHỊ ................................................................................ 46 

KẾT LUẬN ........................................................................................................... 46 

KIẾN NGHỊ ......................................................................................................... 46 

TÀI LIỆU THAM KHẢO 

PHỤ LỤC

DANH MỤC CÁC KÝ HIỆU, CÁC CHỮ VIẾT TẮT 

STT Chữ viết tắt Tiếng Anh Tiếng Việt 

1 AAS 

Atomic Absorption 

Spectroscopy 

Phổ hấp thụ nguyên tử 

2 CCD Charge Coupled Device Thiết bị tích điện kép 

3 CTPT Công thức phân tử 

4 EU European Union Liên minh châu Âu 

5 FT-IR Fourier Transform – Infrared 

Hồng ngoại chuyển dạng 

fourier 

6 FT-Raman Fourier Transform – Raman Raman chuyển dạng fourier 

7 GC Gas Chromatography Sắc ký khí 

8 GC-FID 

Gas Chromatography – Sắc ký khí với detector ion 

Flame Ionization Detector hóa ngọn lửa 

9 GC-MS 

Gas Chromatography – 

Mass Spectrometry 

Sắc ký khí – Khối phổ 

10 HD Hạn dùng 

11 HIV 

Human Immunodeficiency Virus gây suy giảm miễn 

Virus 

dịch ở người 

12 HPLC 

High Performance Liquid 

Chromatography 

Sắc ký lỏng hiệu năng cao 

13 HPMC 

Hydroxypropyl Methyl Hydroxypropyl Methyl 

Cellulose 

Cellulose 

14 HQI Hit Quality Index Hệ số tương đồng phổ 

15 IR Infrared Hồng ngoại 

16 IRMS 

Isotope Ratio Mass 

Spectrometry 

Khối phổ đồng vị 

17 Kl/kl Khối lượng/khối lượng 

18 KLPT Khối lượng phân tử

19 LC-DAD-MS 

Liquid Chromatography – 

Sắc ký lỏng với detector 

Diode Array Detector – 

mảng diod – Khối phổ 


20 LC-MS 

Liquid Chromatography – 


Sắc ký lỏng – Khối phổ 

21 MC-ICP-MS 

Multicollector Inductively 

Khối phổ plasma cảm ứng, 

Coupled Plasma Mass 

thu nhiều lần 

Spectrometry 

22 MS Mass Spectrometry Khối phổ 

23 NIR Near infrared Cận hồng ngoại 

24 NSAIDs 

Non-steroidal Antiinflammatory 

Drugs viêm không steroid 

Thuốc giảm đau, chống 

25 NSX Ngày sản xuất 

26 PDE-5 Phosphodiesterase type 5 

Enzym phosphodiesterase 

tuýp 5 

27 PE Polyethylen 

28 PVP – K30 Polyvinylpyrrolidone K30 

Polyvinylpyrrolidon K30 

(Ký hiệu K30 thể hiện khối 

lượng phân tử và độ nhớt) 

29 RSD Relative Standard Deviation Độ lệch chuẩn tương đối 

30 TLC Thin Layer Chromatography Sắc ký lớp mỏng 

31 TLTK Tài liệu tham khảo 

32 UPLC 

Ultra Performance Liquid 

Chromatography 

Sắc ký lỏng siêu hiệu năng 

33 UV Ultra Violet Tử ngoại 

34 WHO World Health Organization Tổ chức Y tế thế giới

DANH MỤC CÁC BẢNG 

STT Bảng Nội dung Trang 

1 Bảng 1.1 

2 Bảng 1.2 

3 Bảng 1.3 

Số lượng các nhóm thuốc được phát hiện là thuốc 

giả, thuốc kém chất lượng trong số các mẫu kiểm tra 

Các phương pháp đã xây dựng được dùng để kiểm tra 

thuốc giả, thuốc kém chất lượng 

Một số dược phẩm bị phát hiện giả mạo bằng phổ 

Raman 

4 Bảng 1.4 CTPT và KLPT của sildenafil và sildenafil citrat 14 

5 Bảng 1.5 Một số nghiên cứu về thuốc giả của các dược chất 15 

6 Bảng 2.1 Các chất chuẩn sử dụng trong nghiên cứu 16 

7 Bảng 2.2 Các nguyên liệu dược chất sử dụng trong nghiên cứu 16 

8 Bảng 2.3 Các tá dược sử dụng trong nghiên cứu 17 

9 Bảng 2.4 Ký hiệu các viên mô hình xây dựng trong nghiên cứu 19 

5 

6 

11 

10 Bảng 3.1 

Hàm lượng phần trăm dược chất (kl/kl) của các viên 

mô hình 

23 

11 Bảng 3.2 Kết quả định lượng các viên mô hình bằng HPLC 25 

12 Bảng 3.3 Kết quả khảo sát công suất nguồn cho các dược chất 26 

13 Bảng 3.4 

14 Bảng 3.5 

15 Bảng 3.6 

Hệ số HQI so sánh phổ của dược chất và các mẫu 

viên với phổ chuẩn của sildenafil citrat theo vùng phổ 

được chọn 


viên với phổ chuẩn của ibuprofen theo vùng phổ 



viên với phổ chuẩn của isoniazid theo vùng phổ được 

chọn 

29 

30 

30

STT Bảng Nội dung Trang 

16 Bảng 3.7 


viên với phổ chuẩn của ethambutol HCl theo vùng 31 

phổ được chọn 

17 Bảng 3.8 


viên với phổ chuẩn của lamivudin theo vùng phổ 32 


18 Bảng 3.9 Kết quả khảo sát khoảng đo cho các dược chất 33 

19 Bảng 3.10 

Kết quả thẩm định độ đặc hiệu và độ lặp lại của quy 

trình phân tích định tính ethambutol HCl và 35 

ibuprofen bằng thiết bị đo phổ Raman cầm tay 

20 Bảng 3.11 


trình phân tích định tính isoniazid và lamivudin bằng 35 

thiết bị đo phổ Raman cầm tay 

21 Bảng 3.12 


trình phân tích định tính sildenafil citrat bằng thiết bị 36 

đo phổ Raman cầm tay 

22 Bảng 3.13 

Kết quả khảo sát giới hạn phát hiện của quy trình 

phân tích định tính các dược chất bằng thiết bị đo phổ 37 

Raman cầm tay 

23 Bảng 3.14 Giới hạn phát hiện của các dược chất 39 

24 Bảng 3.15 

Kết quả phân tích thuốc trên thị trường bằng thiết bị 


39

DANH MỤC CÁC HÌNH VẼ, ĐỒ THỊ 

STT Hình Nội dung Trang 

1 Hình 1.1 

2 Hình 1.2 

Bản đồ mật độ các vụ phát hiện thuốc giả trên thế giới 

trong vòng 36 tháng (2009-2011) 

Hình ảnh thuốc Coartem (artemether/lumefantrin) bị giả 

mạo. 

3 Hình 1.3 Sơ đồ cấu tạo máy quang phổ Raman 8 

4 Hình 1.4 

5 Hình 1.5 

6 Hình 1.6 

Máy quang phổ Raman để bàn hãng Renishaw và máy 

quang phổ Raman cầm tay NanoRam hãng B&W Tek 

Đầu đo kéo dài giúp đo mẫu bên trong các bao bì đựng 

lớn, trong môi trường độc hại và đầu đo nhanh giúp đo 

trực tiếp các mẫu đơn giản 

Bộ phận đựng mẫu hỗ trợ đo các mẫu dạng lỏng, mẫu 

viên 

7 Hình 2.1 Máy quang phổ Raman cầm tay hãng B&W Tek 18 

8 Hình 3.1 

9 Hình 3.2 

10 Hình 3.3 

11 Hình 3.4 

12 Hình 3.5 

13 Hình 3.6 

Phổ Raman của chất chuẩn và các viên mô hình của 

sildenafil citrat đo trên máy cầm tay 


ibuprofen đo trên máy cầm tay 


isoniazid đo trên máy cầm tay 


ethambutol HCl đo trên máy cầm tay 


lamivudin đo trên máy cầm tay 

Kết quả HQI so sánh phổ viên Carveta trên thị trường 

với phổ chất chuẩn và phổ các viên mô hình trong thư 

viện phổ Raman 

3 

4 

9 

9 

9 

28 

29 

31 

32 

33 

45

ĐẶT VẤN ĐỀ 

Hiện nay, con người không còn xa lạ gì với cụm từ “hàng giả”, mọi loại hàng 

hóa trên thị trường đều xuất hiện hàng giả và thuốc không phải một ngoại lệ. Thuốc 

giả không chỉ dẫn đến thất bại điều trị mà còn có thể gây biến chứng và tử vong cho 

bệnh nhân. Theo WHO, thuốc giả đang gia tăng trên phạm vi toàn cầu [77] vì vậy 

các biện pháp kiểm soát thuốc giả cần được thực hiện có hiệu quả hơn bao giờ hết. 

Trong công tác kiểm tra giám sát chất lượng thuốc, phép định tính là bước kiểm tra 

đầu tiên và quan trọng trước khi đưa vào phân tích các chỉ tiêu khác như định 

lượng, độ rã, độ hòa tan,… Các phép định tính truyền thống như làm phản ứng hóa 

học (bộ kit, mini-lab), TLC,… cho kết quả chính xác nhưng tốn nhiều thời gian. Vì 

vậy, các phương pháp phân tích dụng cụ như phổ cận hồng ngoại (NIR) [24], phổ 

Raman [44],… ngày càng được phát triển và áp dụng rộng rãi, đặc biệt các thiết bị 

phân tích có xu hướng được chế tạo dưới dạng cầm tay cho kết quả nhanh chóng tại 

hiện trường. 

Phổ tán xạ Raman được phát hiện cách đây rất lâu nhưng gần đây, nhờ sự 

phát triển của khoa học công nghệ, các thiết bị Raman mới được phát triển và ứng 

dụng trong nhiều lĩnh vực. Đối với ngành Dược, phổ Raman có ưu điểm là có thể 

phân tích trực tiếp, phân tích trên lượng mẫu nhỏ, thời gian phân tích nhanh, sử 

dụng dễ dàng nên đang được nghiên cứu để sàng lọc nhanh thuốc giả [8]. 

Như vậy, nhằm đáp ứng cho nhu cầu phân tích nhanh các sản phẩm thuốc 

trên thị trường, giúp công tác kiểm tra, giám sát chất lượng thuốc thực hiện dễ dàng 

và hiệu quả chúng tôi thực hiện đề tài: “Xây dựng phương pháp định tính một số 

hoạt chất bằng thiết bị đo phổ Raman cầm tay” với các mục tiêu như sau: 

1. Xây dựng và thẩm định quy trình phân tích định tính 5 dược chất ethambutol 

hydroclorid, ibuprofen, isoniazid, lamivudin, sildenafil citrat ở dạng bào chế 

viên nén bằng thiết bị đo phổ Raman cầm tay. 

2. Ứng dụng quy trình phân tích kiểm tra một số chế phẩm viên nén trên thị trường 

chứa 5 dược chất nghiên cứu. 

1

CHƢƠNG 1. TỔNG QUAN 

1.1. Tổng quan về thuốc giả, thuốc kém chất lƣợng 

1.1.1. Định nghĩa 

Thuốc không đạt tiêu chuẩn chất lượng là thuốc không đạt tiêu chuẩn chất 

lượng đã đăng ký với cơ quan nhà nước có thẩm quyền. 

Thuốc giả là thuốc được sản xuất thuộc một trong các trường hợp sau đây: a) 

Không có dược chất, dược liệu; b) Có dược chất không đúng với dược chất ghi trên 

nhãn hoặc theo tiêu chuẩn đã đăng ký lưu hành hoặc ghi trong giấy phép nhập khẩu; 

c) Có dược chất, dược liệu nhưng không đúng hàm lượng, nồng độ hoặc khối lượng 

đã đăng ký lưu hành hoặc ghi trong giấy phép nhập khẩu, trừ thuốc không đạt tiêu 

chuẩn chất lượng trong quá trình bảo quản, lưu thông phân phối; d) Được sản xuất, 

trình bày hoặc dán nhãn nhằm mạo danh nhà sản xuất, nước sản xuất hoặc nước 

xuất xứ [12]. 

1.1.2. Tình hình thuốc giả, thuốc kém chất lượng trên thế giới và Việt Nam 

Tình trạng thuốc giả, thuốc không đạt chất lượng ngày càng nở rộ, gây khó 

khăn cho các cơ quan quản lý và đặc biệt gây nguy hại nghiêm trọng cho sức khỏe 

người sử dụng. Theo WHO, đã có sự bùng nổ thuốc giả trên phạm vi toàn cầu. 

Thuốc giả chiếm tới 10% thị trường dược phẩm thế giới với doanh thu 45 tỉ 

euro/năm, trung bình mỗi năm có khoảng 200.000 người tử vong do thuốc giả [13], 

[33]. Doanh số bán thuốc giả trên toàn thế giới cũng tăng lên nhanh chóng từ 

khoảng 35 t USD năm 2005) lên đến 75 t USD năm 2010), tăng 90% trong 

vòng 5 năm [19], [77]. 

Các loại thuốc giả, thuốc kém chất lượng phần nhiều là thuốc tân dược như: 

thuốc điều trị sốt rét, thuốc chống lao, thuốc kháng virus viêm gan và thuốc kháng 

HIV [31], [32], [54]; một số thuốc thông thường tiêu thụ nhiều như hạ nhiệt giảm 

đau, kháng sinh) [32], [43]; những thuốc hay được đặt mua qua mạng internet như: 

thuốc điều trị rối loạn cương dương, rụng tóc, thuốc giảm cân; thuốc chống ung thư 

[31], [33]. Đặc biệt ở các nước đang phát triển như vùng Mỹ La-tinh, châu Phi, 

Châu Á, t lệ thuốc giả cao hơn hẳn so với các nước phát triển [43], [54]. T lệ 

2

thuốc giả, thuốc kém chất lượng ở các nước phát triển (ví dụ như Mỹ, EU, 

Australia, Canada, Nhật Bản, New Zealand) thấp, chỉ khoảng 1%. Trong khi đó, ở 

các nước Mỹ La-tinh, châu Á, châu Phi con số này lên đến 30%; đặc biệt, ở liên 

bang Nga là trên 20% và khoảng 50% số thuốc được bán bất hợp pháp qua mạng là 

giả [43]. Mật độ các vụ phát hiện thuốc giả trên thế giới từ năm 2009 – 2011 được 

thể hiện qua hình 1.1. 

Hình 1.1. Bản đồ mật độ các vụ phát hiện thuốc giả trên thế giới trong vòng 

36 tháng (2009-2011) [53]. 

Trong vòng 5 tháng của năm 2009, khoảng 20 triệu viên thuốc, chai lọ, túi 

thuốc giả và thuốc bất hợp pháp đã bị bắt giữ bởi tổ chức “International Criminal 

Police Organization” ở Trung Quốc và 7 nước Đông Nam Á; 33 người đã bị bắt và 

100 cửa hàng bán lẻ phải đóng cửa [77]. 

Việt Nam là một nước đang phát triển, tình hình thuốc giả và thuốc kém chất 

lượng rất đáng lo ngại. Trong tháng 12/2011, Công an Hà Nội bắt giữ khoảng 400 

hộp Viagra giả. Tổ chức Y tế Thế giới (WHO) mới đây cũng cảnh báo 68% thuốc 

trị sốt rét ở các nước Lào, Việt Nam, Campuchia là giả [13]. 

3

Từ năm 2011 - 2013, theo kết quả một nghiên cứu của tổ chức Y tế Thế giới 

WHO, ở Việt Nam, trong 700 mẫu thuốc nghi ngờ được kiểm tra hàng năm có chứa 

47 mẫu thuốc kém chất lượng (chiếm 6,7%) và 2 mẫu thuốc giả (chiếm 0,3%) [25]. 

Ngày 11/3/2014, Công an thành phố Hồ Chí Minh bắt quả tang 60 hộp thuốc 

giả đang trên đường tiêu thụ. Theo cáo trạng, từ tháng 6/2013, nhóm đối tượng đã 

mua những loại thuốc rẻ tiền, trộn bột mì, bột kết dính, sau đó cho vào khuôn dập 

thuốc viên, in nhãn hàng thuốc ngoại đắt tiền mang đi tiêu thụ [14]. 

Tháng 12/2015, Cục Quản lý Dược (Bộ Y tế) đã ra quyết định thu hồi và 

cảnh báo trên toàn quốc khi phát hiện thuốc Amoxicillin viên nang 500 mg giả, số 

đăng ký lưu hành YD-4682-08; số lô 0090409; NSX 12-2014, HD 12-2017, do 

Công ty Cổ phần dược phẩm Trung ương Vidipha sản xuất, mẫu thuốc này không 

cho phản ứng định tính của hoạt chất amoxicillin [15]. 

Tháng 9/2016, Cục Cảnh sát phòng chống tội phạm buôn lậu (C74 – Bộ 

Công an) cảnh báo nạn mua bán thuốc tây giả đang âm thầm diễn ra trên mạng. 

Nhóm đối tượng thường xuyên sản xuất, đóng gói thuốc tây giả, thực phẩm chức 

năng giả có xuất xứ từ Hàn Quốc, Nhật Bản, Úc và Mỹ như: Omega 3, collagen, 

thuốc đặc trị ung thư, thuốc trị viêm gan B [16]. 

Về hình thức, thuốc giả được sản xuất rất tinh vi và khó phân biệt với thuốc 

chính hãng nên người tiêu dùng rất dễ mua phải hàng giả. Hình 1.2 là một ví dụ về 

một thuốc giả mạo so với thuốc chính hãng. 

Hình 1.2. Hình ảnh thuốc Coartem (artemether/lumefantrin) 

bị giả mạo [77]. 

4

Theo một nghiên cứu được WHO tiến hành từ năm 2011 - 2013 tại 39 quốc 

gia, các nhóm thuốc hay xuất hiện thuốc giả, thuốc kém chất lượng được thể hiện 

trong bảng 1.1. 

Bảng 1.1. Số lượng các nhóm thuốc được phát hiện là thuốc giả, thuốc kém 

chất lượng trong số các mẫu kiểm tra (n=23) [25] 

Nhóm thuốc 

Số lƣợng mẫu 

phát hiện 

Tên dƣợc chất 

Amoxicillin, ampicillin, cotrimoxazol, 

Kháng sinh 12 

penicillin, erythromycin, chloramphenicol, 

ciprofloxacin, meropenem, cefotaxim, 

tetracyclin, cloxacillin, cefuroxim, imipenem 

Chất ức chế 

PDE-5 

11 Sildenafil, tadalafil, vardenafil, dapoxetin 

Tiêu hóa 9 

Sibutramin, diethylpropion, fenproporex, 

orlistat, pantoprazol, omeprazol. 

Sốt rét 9 

Artesunat, pyrimethamin, artemether, quinin, 

mefloquin, chloroquin phosphat, sulfadoxin, 

dihydroartemisinin, piperaquin, lumefantrin, 

amodiaquin, primaquin 

G ả , 

Paracetamol, natri diclofenac, aspirin, acid 

9 

ốn ê 

mefenamic 

Hormon 

sinh dục 

4 Testosteron, cyproteron 

Kháng virus 4 không xác định được) 

Chống lao 4 

Ripampicin, isoniazid, pyrazinamid, 

ethambutol 

Nội tiết 2 Metformin, insulin, glibenclamid 

Hormon 

tăng trưởng 

1 Somatropin 

Khác 10 

Độc tố botulinum, cilastatin, aminophylin, 

diazepam, mebendazol, phenobarbital, 

misoprostol, propofol, acid folic, lidocain, 

vecuronium bromid, clopheniramin, minoxidil. 

5

1.1.3. Các phương pháp phát hiện thuốc giả, thuốc kém chất lượng 

Về nguyên tắc thuốc giả có thể được phát hiện theo các cách sau: 

- Mang mẫu về phòng thí nghiệm: sử dụng phương pháp hóa học (các phản 

ứng đặc trưng) hay phương pháp lý hóa: sắc ký (HPLC, TLC, GC,…), phổ (IR, UV, 

MS,…). Cách này chủ yếu sử dụng cho phân tích định lượng, phát hiện thuốc không 

đủ hàm lượng dược chất hay phân tích kỹ hơn những mẫu nghi ngờ sau khi đã phân 

tích tại hiện trường, cho kết quả chính xác nhưng cần trang thiết bị phức tạp, thời 

gian phân tích lâu, không phù hợp với phân tích nhanh sàng lọc nhiều mẫu. 

- Phân tích ngay tại hiện trường: sử dụng các bộ kit hoặc mini-lab có sẵn ống 

nghiệm, thuốc thử hoặc bản mỏng sắc ký. Tuy nhiên, các bộ kit hay mini-lab vẫn 

phức tạp, cồng kềnh và cần cán bộ chuyên môn thực hiện. Để tiến hành sàng lọc 

nhanh, tiện lợi; ngày nay, nhiều thiết bị phân tích được chế tạo dạng xách tay như: 

phổ Raman, phổ IR, NIR [36], [52]; thiết bị điện di mao quản [41]. 

Trong một nghiên cứu được WHO tiến hành từ năm 2011-2013 tại 39 quốc 

gia, các phương pháp sử dụng để phát hiện thuốc giả, thuốc kém chất lượng được 

thể hiện trong bảng 1.2. 

Bảng 1.2. Các phương pháp đã xây dựng được dùng để kiểm tra thuốc giả, thuốc 

kém chất lượng (n=26) [25] 

P ƣơn p áp/Kỹ thuật 

Số lƣợng 

HPLC 25 

TLC 21 

Sắc ký 

LC-MS 7 

GC-MS 6 

GC-FID 5 

UPLC 3 

UV 17 

FT-IR 16 

Quang phổ NIR 3 

Raman 1 

AAS 1 

Hóa học 4 

Khác 

Chuẩn độ 3 

Soi kính hiển vi 2 

Vi sinh 2 

6

1.2. P ƣơn p áp q n p ổ Raman 

1.2.1. Lịch sử phát triển 

Năm 1928, Chandrasekhra Venkata Raman khám phá ra một hiện tượng tán 

xạ ánh sáng yếu và hiện tượng này được gọi theo tên ông – tán xạ Raman. Ông chỉ 

sử dụng các công cụ thô sơ để quan sát: lấy ánh sáng mặt trời làm nguồn kích thích, 

kính hiển vi làm bộ phận hội tụ ánh sáng tán xạ và “detector” là mắt thường. 

Sau đó, các bộ phận của thiết bị đo tán xạ Raman dần dần được cải tiến, đầu 

tiên là nguồn kích thích. Nhiều loại đèn được sử dụng như: đèn heli, bismuth, chì, 

kẽm,…nhưng không đạt yêu cầu vì cường độ thấp. Sau đó, đèn thủy ngân cũng 

được nghiên cứu nhưng kết quả cũng chưa tốt. Đến năm 1962, đèn laser được đưa 

vào làm nguồn kích thích đánh dấu bước ngoặt lớn cho công nghệ Raman. Những 

năm 1990, các bộ phận khác như bộ lọc quang, detector được cải tiến cùng với tích 

hợp công nghệ phần mềm khiến thiết bị Raman được sử dụng rộng rãi [34], [62]. 

1.2.2. Nguyên lý 

Khi chùm ánh sáng đơn sắc chứa các photon với tần số v 0 va chạm với phân 

tử mẫu phân tích sẽ phát ra một số bức xạ. 

Hầu hết các bức xạ có cùng tần số với ánh sáng tới do các photon va chạm 

đàn hồi với phân tử và không thay đổi năng lượng, gọi là hiện tượng tán xạ 

Rayleigh. 

Một số ít các bức xạ không cùng tần số với ánh sáng tới do các photon va 

chạm không đàn hồi và trao đổi năng lượng với phân tử, gọi là hiện tượng tán xạ 

Raman. Khi photon tới va chạm với phân tử ở trạng thái cơ bản, một phần năng 

lượng hv của nó sẽ chuyển sang phân tử; photon tán xạ có năng lượng h(v 0 -v) và 

phân tử chuyển sang trạng thái kích thích. Nếu photon tới va chạm với phân tử ở 

trạng thái kích thích, nó sẽ nhận một phần năng lượng hv từ phân tử; photon tán xạ 

có năng lượng h(v 0 +v) và phân tử sẽ chuyển về trạng thái cơ bản. Các tán xạ có tần 

số v 0 -v và v 0 +v trên được gọi là “tán xạ Stockes” và “tán xạ đối Stockes” [26], [46]. 

Cũng như các phép đo quang phổ khác, khi đo tán xạ Raman, người ta khảo 

sát sự thay đổi các mức năng lượng trong phân tử. Nhưng với quang phổ Raman, 

7

thường chỉ khảo sát năng lượng dao động phân tử, cụ thể là dao động dọc theo trục 

của các liên kết [29], [34], [48]. 

Trong quang phổ Raman, “Raman shift” tạm gọi là độ dịch chuyển Raman) 

là một đại lượng đặc trưng cho sự thay đổi tần số trong hiệu ứng Raman. Vị trí và 

cường độ của các đỉnh trên phổ Raman đặc trưng cho từng chất. Đồng thời mỗi 

nhóm chức cho đỉnh phổ ở số sóng khác nhau. Vì vậy, phân tích phổ Raman, chúng 

ta có thể xác định được cấu trúc của chất nghiên cứu. 

1.2.3. Thiết bị 

Về cơ bản, máy quang phổ Raman có các bộ phận chính là: nguồn laser, bộ 

phận đựng mẫu và đầu đo, hệ quang, quang phổ kế, detector [29], [34]. Sơ đồ cấu 

tạo máy quang phổ Raman được thể hiện trong hình 1.3. 

Mẫu phân tích sau khi được kích thích bởi bức xạ laser sẽ phát ra ánh sáng 

tán xạ. Tán xạ Raman được thu lại cùng với các bức xạ khác được đưa vào hệ 

quang. Hệ quang sẽ phân tách và loại bỏ các bức xạ tạp (ví dụ tia Rayleigh), chọn 

lọc và đưa tín hiệu Raman vào quang phổ kế, quang phổ kế phân tách ánh sáng dựa 

theo bước sóng và truyển tín hiệu đến dectector. Detector ghi lại các tín hiệu 

Raman, sau đó thông qua bộ phận xử lý số liệu, các tín hiệu quang được biến đổi 

thành tín hiệu điện tử và cho ra hình ảnh phổ Raman của mẫu phân tích [29]. 

Hình 1.3. Sơ đồ cấu tạo máy quang phổ Raman [23] 

8

Hiện nay, khoa học kỹ thuật phát triển, thiết bị đo phổ Raman được chế tạo 

và sản xuất dưới nhiều hình thức và các thông số kỹ thuật khác nhau. Hình 1.4 là 

hình ảnh 2 loại thiết bị Raman được thương mại hóa thông dụng trên thị trường. 

Hình 1.4. Máy quang phổ Raman để bàn hãng Renishaw (a) và máy quang phổ 

Raman cầm tay NanoRam hãng B&W Tek (b). 

Đi kèm với các máy quang phổ Raman có một số thiết bị hỗ trợ đo mẫu như 

trong hình 1.5 và 1.6. 

Hình 1.5. Đầu đo kéo dài giúp đo mẫu bên trong các bao bì đựng lớn, trong môi 

trường độc hại (a) và đầu đo nhanh giúp đo trực tiếp các mẫu đơn giản (b) 

Hình 1.6. Bộ phận đựng mẫu hỗ trợ đo các mẫu dạng lỏng, mẫu viên. 

9

1.2.4. Ứng dụng 

Ngày nay, với sự phát triển không ngừng của khoa học công nghệ, quang 

phổ Raman không chỉ được sử dụng trong phòng thí nghiệm mà còn được ứng dụng 

trong nhiều ngành khoa học và các lĩnh vực đời sống khác nhau. Trong khoa học 

vật liệu, quang phổ Raman giúp định danh vật liệu, xác định cấu trúc vật liệu, xác 

định thành phần cấu tạo trong hỗn hợp rắn [27]. Trong điều tra tội phạm, quang phổ 

Raman được sử dụng để xác định các bằng chứng phạm tội như: sợi vải quần áo, 

mực viết, các chất nổ, các vệt sơn,… [20], [28], [58], [74]. Trong khai thác khoáng 

sản và khảo cổ học, người ta dùng phổ Raman để tìm ra các loại quặng kim loại, đá 

quý; xác định nguồn gốc các cổ vật, nghiên cứu các dấu tích hóa thạch như xương, 

răng,… của người và động vật [22], [28]. Trong hải quan, phổ Raman dùng để kiểm 

tra nhanh, phát hiện các chất cấm như ma túy, chất gây nghiện, hướng thần, chất 

kích thích,… [39]. Trong hóa học, thường sử dụng để xác định cấu trúc hóa học của 

các chất [6], [7], [45]. Trong lĩnh vực nghệ thuật, phổ Raman giúp kiểm tra các màu 

vẽ, thuốc nhuộm, chất keo dính,… để xác định các sản phẩm giả mạo [22], [28]. 

Ứng dụng trong ngành Dược 

Phân tích định tính 

Phổ Raman là phổ dao động phân tử nên thể hiện được các đặc trưng của các 

nhóm chức trong phân tử [48]; vì vậy, có thể áp dụng để định tính mẫu phân tích: 

- Đo phổ Raman kết hợp phổ IR xác định các nhóm chức đặc trưng từ đó xác 

định cấu trúc hóa học của chất phân tích [49], [68]. 

- Đo phổ Raman, so sánh với phổ chuẩn (lập thư viện phổ chuẩn) và kết luận 

sự có mặt hay không có mặt của chất phân tích [59], [69]. 

Phân tích định lượng 

Cơ sở của phép định lượng là cường độ tín hiệu Raman từ mẫu phân tích sẽ 

tăng tương ứng với sự tăng lên của lượng chất cần phân tích trong mẫu, trong khi 

các yếu tố khác không thay đổi cường độ tăng khi nồng độ chất phân tích tăng lên). 

Vì vậy, có thể xác định nồng độ chất phân tích trong mẫu thông qua việc đo tín hiệu 

Raman của đỉnh đặc trưng của chất ấy. Tuy nhiên, việc giữ cho các yếu tố khác 

10

(công suất nguồn, khoảng cách từ vị trí đặt mẫu đến nguồn,…) không thay đổi qua 

từng lần đo là rất khó. Các tín hiệu tuyệt đối giữa các lần đo của cùng một mẫu đo 

sẽ bị thay đổi ít nhất vài phần trăm dẫn đến độ lặp lại của phép đo không ổn định 

nên ít sử dụng phương pháp này trong định lượng [62]. 

Một số dược chất đã được định lượng bằng quang phổ Raman: aspirin (viên 

nén), paracetamol (viên nén) [64]; captopril (viên nén), prednisolon (viên nén) [65]; 

natri diclofenac (dung dịch tiêm), aminophyllin (dung dịch tiêm) [66]; paracetamol 

(hỗn dịch) [55]. 

Phát hiện thuốc giả 

Trong phát hiện thuốc giả, phổ Raman có ưu điểm nổi bật là có thể đo trực 

tiếp mẫu rắn hay lỏng; mẫu rắn không cần nghiền, hòa tan, siêu âm, lọc, chiết 

tách,…và có thể đo thông qua màng vỉ, màng gelatin trong suốt; mẫu lỏng có thể đo 

thông qua chai lọ thủy tinh trong suốt nên không làm hỏng cấu tạo của thành phẩm; 

thời gian cho kết quả nhanh [8]. 

Ứng dụng phổ Raman trong phân tích sàng lọc nhanh thuốc giả có thể phát 

hiện các loại thuốc giả không chứa dược chất, chứa dược chất khác, chứa dược chất 

trộn trái phép, thuốc không đúng thành phần đã đăng ký như: khác thành phần tá 

dược hoặc khác dạng muối của dược chất. Phạm vi nghiên cứu của đề tài chủ yếu 

tập trung vào phát hiện thuốc giả không chứa dược chất. Bảng 1.3 là ví dụ một số 

dược phẩm đã được phát hiện bị giả mạo bằng phổ Raman. 

Bảng 1.3. Một số dược phẩm bị phát hiện giả mạo bằng phổ Raman 

Tên dược chất Dạng bào chế Loại thuốc giả TLTK 

Artesunat Viên nén Không chứa dược chất [71] 

Không đủ hàm lượng dược chất, 

Atorvastatin Viên nén (Lipitor) 

[56] 

chứa dược chất khác (lovastatin) 

Oseltamivir Viên nang (Tamiflu) Không chứa dược chất [50] 

Sildenafil Viên nén (Viagra) Không đúng thành phần tá dược [70] 

Không đúng hàm lượng dược 

Tadalafil Viên nén (Cialis) 

[47] 

chất và thành phần tá dược 

11

1.2.5. Tình hình nghiên cứu về phổ Raman trong ngành Dược tại Việt Nam 

Một số nghiên cứu về phương pháp quang phổ Raman trong phát hiện nhanh 

thuốc giả tại Việt Nam đã được công bố. Các nghiên cứu này thực hiện thiết lập bộ 

phổ chuẩn cho các dược chất, xây dựng quy trình kiểm tra chất lượng thuốc viên 

nén và viên nang trên thiết bị để bàn và thiết bị cầm tay [10], xác định bộ dịch 

chuyển Raman cơ bản của các dược chất sử dụng thiết bị để bàn [9], [11]. 

Đề tài “Xây dựng phương pháp định tính một số hoạt chất bằng thiết bị đo 

phổ Raman cầm tay” tiếp tục phát triển hướng nghiên cứu phát hiện nhanh thuốc 

giả, tuy nhiên, tập trung vào thiết bị cầm tay và dạng bào chế viên nén để phân tích 

nhanh thuốc tại hiện trường, lựa chọn điều kiện để xây dựng quy trình phân tích 

chung cho các dược chất, thẩm định quy trình và mở rộng số lượng mẫu phân tích 

trên thị trường. Như vậy, đề tài được thực hiện nhằm đóng góp thêm kết quả vào đề 

tài lớn nghiên cứu về phổ Raman trong phát hiện nhanh thuốc giả. 

1.3. Tổng quan về á dƣợc chất nghiên cứu 

1.3.1. Isoniazid 

O 

Tên khoa học: pyridin-4-carbohydrazid 

NH 2 

NH 

CTPT: C 6 H 7 N 3 O KLPT: 137,14 N 

Tính chất: Bột kết tinh trắng hoặc tinh thể không màu. Dễ tan trong nước, hơi tan 

trong ethanol 96%, khó tan trong cloroform, rất khó tan trong ether. 

Định tính: Phổ IR, điểm chảy (170 - 174 o C) [1]. 

Thuốc sử dụng trong phác đồ điều trị lao [2], [3]. 

1.3.2. Ethambutol hydroclorid 

HO 

.2HCl 

Tên khoa học: 2,2’- (ethylendiimino)bis[(2S)- 

H 

N 

N 

butan-1-ol]dihydrochlorid 

H 

CTPT: C 10 H 26 Cl 2 N 2 O 2 . 2HCl KLPT: 277,2 

OH 

Tính chất: Bột kết tinh trắng. Dễ tan trong nước, tan trong ethanol 96%, rất khó tan 

trong ether, cloroform. 

Định tính: Phổ IR, phản ứng đặc trưng của clorid [1], [5]. 

Thuốc sử dụng trong phác đồ điều trị lao [2], [3]. 

12

1.3.3. Lamivudin 

O 

N 

NH 2 

Tên khoa học: 4-Amino-1-[2(hydroxymethyl)- 

O 

N 

HO 

1,3-oxathiolan-5-yl]-2(1H)-pyrimidinone 

S 

CTPT: C 18 H 11 N 3 O 3 S KLPT: 229,3 

Tính chất: Bột màu trắng hoặc gần như trắng. Tan trong nước, hơi tan trong 

methanol, khó tan trong ethanol 96%. 

Định tính: Phổ IR, HPLC [1], [5]. 

Lamivudin thuộc nhóm thuốc kháng virus, được chỉ định cho bệnh nhân viêm gan 

B, HIV [2], [3]. 

1.3.4. Ibuprofen 

O 

Tên khoa học: Acid (2RS)-2-(4-isobutylphenyl) 

propionic 

OH 

CTPT: C 13 H 18 O 2 KLPT: 206,3 

Tính chất: Bột kết tinh trắng hoặc gần như trắng, hay tinh thể không màu. Hầu như 

không tan trong nước, dễ tan trong aceton, methanol và dicloromethan. Tan trong 

các dung dịch hydroxyd kiềm loãng và carbonat kiềm. 

Định tính: Phổ IR, Điểm chảy (75 - 78°C) hay phổ UV, TLC [1], [4]. 

Ibuprofen thuộc nhóm NSAIDs, chỉ định giảm đau các trường hợp nhẹ và vừa, giảm 

viêm cấp và mạn viêm xương khớp, viêm cơ,…) [2], [3]. 

1.3.5. Sildenafil citrat 

Tên khoa học: 1-[[3-(6,7-Dihydro-1-methyl-7-oxo-3-propyl-1H-pyrazolo[4,3- 

d]pyrimidin-5-yl)-4-ethoxyphenyl]sulfonyl]-4-methylpiperazine citrate 

O 

CH 3 

O 

N 

S 

O 

HN 

N 

N 

N 

.HOOC 

COOH 

OH 

H 3 C 

N 

O 

CH 3 

COOH 

CH 3 

13

Bảng 1.4. CTPT và KLPT của sildenafil và sildenafil citrat 

CTPT 

KLPT 

Sildenafil C 22 H 30 N 6 O 4 S 474,58 

Sildenafil citrat C 22 H 30 N 6 O 4 S.C 6 H 8 O 7 666,70 

Tính chất: Bột kết tinh màu trắng hay trắng ngà. Tan trong dimethylsulfoxid, khó 

tan trong nước và methanol, rất khó tan trong ethanol 96%. 

Định tính: Phổ IR, phản ứng đặc trưng của citrat [68]. 

Sildenafil thuộc nhóm chất ức chế enzym PDE-5, chỉ định cho bệnh nhân rối loạn 

cương dương biệt dược Viagra) hoặc tăng huyết áp động mạch phổi (biệt dược 

Revatio) [63], [78]. 

1.3.6. Tình hình nghiên cứu về thuốc giả của 5 dược chất 

Bảng 1.5 tóm tắt một số công trình đã công bố về phát hiện thuốc giả của các 

dược chất được nghiên cứu. 

14

Bảng 1.5. Một số nghiên cứu về thuốc giả của các dược chất 

Dược chất Ch ti u iểm tra hương pháp TLTK 

Phương pháp hóa học sử 

Định tính sàng lọc nhanh 

[75] 

Ethambutol 

dụng bộ kit) 

thuốc giả) 

[52] 

Raman, NIR, FTIR 

Phân tích đồng vị đa chiều [35] 

Phân tích cấu trúc 

Phổ Raman, FTIR 

[40], [73] 

Định tính, phân biệt chế 

Ibuprofen 

Phổ Raman sử dụng thiết bị 

phẩm của các nhà sản 

[38] 

cầm tay TruScan) 

xuất khác nhau 

Đồng đều hàm lượng NIR [17] 

Isoniazid 

Lamivudin 

Sildenafil 

Định tính, bán định lượng 

Độ rã 

Mini-lab (TLC) [21] 

Định tính sàng lọc nhanh Phương pháp hóa học (bộ 

thuốc giả) 

kit) 

[75] 

Phân tích cấu trúc T-Raman và T-IR [37] 

Phân tích cấu trúc Phổ Raman [57] 

Phân biệt thuốc giả mạo NIR 

[51] 

Heptodin 

IRMS, MC-ICP-MS 

[61] 

Phổ Raman 

[60], [70] 

Phân biệt thuốc giả mạo Sắc ký 

[30] 

Viagra 

Phân tích phản xạ định 

[76] 

hướng 

Phát hiện thuốc giả LC-MS [67] 

Phát hiện Sildenafil trộn 

trong Cialis 

C-D D-MS và NIR [72] 

Kiểm tra nguyên liệu 

Phổ Raman sử dụng thiết bị 

cầm tay) 

[18] 

15

CHƢƠNG 2. ĐỐI TƢỢNG VÀ PHƢƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 

2.1. Nguyên vật liệu, thiết bị 

2.1.1. Nguyên vật liệu 

- Đối tượng nghiên cứu: 5 dược chất ethambutol hydroclorid, ibuprofen, 

isoniazid, lamivudin, sildenafil citrat. 

- Đối tượng phân tích: Một số chế phẩm thuốc viên nén trên thị trường chứa 5 

dược chất trên. 

- Các chất chuẩn của Viện Kiểm nghiệm thuốc Trung ương 

Bảng 2.1. Các chất chuẩn sử dụng trong nghiên cứu 

STT Chất chuẩn Số kiểm soát Hàm lượng (%) 

1 Sildenafil citrat WS 0110265 98,35 

2 Ibuprofen 0103130 100,05 

3 Ethambutol HCl 0212188.02 99,39 

4 Isoniazid 0216130.02 100,05 

5 Lamivudin 0312146.03 99,45 

- Các nguyên liệu dược chất sử dụng trong nghiên cứu 

Bảng 2.2. Các nguyên liệu dược chất sử dụng trong nghiên cứu 

STT Nguyên liệu Nhà sản xuất Lô 

Hàm 

lượng (%) 

1 Ethambutol HCl Vista Organics (Ấn Độ) 30082013 99,7 

2 Ibuprofen Shangyujingxin (Trung Quốc) HC020714 99,6 

3 Isoniazid Vista Organics (Ấn Độ) 50112014 99,9 

4 Lamivudin Hetero (Ấn Độ) LV1640811 99,9 

5 Sildenafil citrat SMS Phar Ltd (Ấn Độ) SLC0170415 99,8 

16

- Các tá dược sử dụng trong nghiên cứu 

Bảng 2.3. Các tá dược sử dụng trong nghiên cứu 

STT T n tá dược Xuất xứ 

1 Lactose Việt Nam 

2 Dicalci phosphat Trung Quốc 

3 Natri croscarmellose Trung Quốc 

4 PVP – K30 Trung Quốc 

5 Natri lauryl sulfat Việt Nam 

6 Talc Trung Quốc 

7 Magnesi stearat Trung Quốc 

8 Aerosil Trung Quốc 

9 HPMC Trung Quốc 

10 Tinh bột sắn Việt Nam 

11 Tinh bột mì Việt Nam 

12 Avicel Trung Quốc 

13 Natri starch glycolat Trung Quốc 

14 Tabletose Trung Quốc 

15 Ethanol Việt Nam 

2.1.2. Thiết bị 

Máy quang phổ Raman cầm tay (Khoa Kiểm nghiệm nguyên liệu, Viện Kiểm 

nghiệm thuốc Trung ương). 

* Tên thiết bị: Máy quang phổ Raman cầm tay NanoRam ® (Hình 2.1), model: 

BWS456-785, nước sản xuất: Mỹ. 

* Thông số kỹ thuật: 

- Nguồn laser kích thích: 785 nm 

- Detector: CCD làm lạnh bằng pin Peltier 

- Dải đo: 176 – 2900 cm -1 

- Công suất: 300 mW, thay đổi được 

17

- Thấu kính: phóng đại 20 lần 

- Đường kính điểm đo: 5 µm 

- Độ phân giải: 9 cm -1 

- Phầm mềm xử lý phổ: Nano Ram OS. 

Hình 2.1. Máy quang phổ Raman cầm tay hãng B&W – Tek 

* Hiệu chuẩn và kiểm định thiết bị đo 

Thiết bị được hiệu chuẩn định k theo đúng hướng dẫn của nhà sản xuất, có 

quy trình hiệu chuẩn cụ thể. Về cơ bản thiết bị sẽ được hiệu chuẩn về các chỉ tiêu: 

nguồn laser và độ đúng thang đo. 

- Nguồn laser: để kiểm tra bước sóng kích thích và công suất nguồn, có dụng 

cụ riêng đi kèm thiết bị. 

- Độ đúng thang đo: sử dụng chuẩn polystyren đi kèm thiết bị để hiệu chuẩn 

về các chỉ tiêu: vị trí đỉnh và cường độ đỉnh. 

2.2. Nội dung nghiên cứu 

- Chế tạo các viên mô hình chứa 5 dược chất nghiên cứu và các viên placebo. 

- Đo phổ của nguyên liệu dược chất và các viên mô hình để khảo sát, thiết lập 

điều kiện phân tích từ đó xây dựng quy trình định tính các dược chất nghiên cứu. 

- Thẩm định quy trình phân tích về độ đặc hiệu, độ lặp lại, khảo sát giới hạn 

phát hiện của các dược chất. 

- Ứng dụng phương pháp để định tính một số chế phẩm trên thị trường. 

18

2.3. P ƣơn pháp thực nghiệm 

2.3.1. Chế tạo viên mô hình 

Chế tạo các viên mô hình chứa 5 dược chất nghiên cứu trên các nền tá dược 

cơ bản, mỗi dược chất xây dựng 5 công thức (ký hiệu: CT1, CT2, CT3, CT4, CT5) 

trên các nền tá dược khác nhau: 

- Các viên chứa dược chất ở hàm lượng phổ biến trên thị trường – viên 100% 

hàm lượng dự kiến 

- Các viên chứa 50% hàm lượng dự kiến 

- Các viên placebo chỉ chứa nền tá dược 

Như vậy, ta có các viên mô hình chế tạo được như sau: 

Bảng 2.4. Ký hiệu các viên mô hình xây dựng trong nghiên cứu 

100% hàm lượng 50% hàm lượng Placebo 

Viên nén 

BT1, BT2, BT3, BT4, PT1, PT2, PT3, PT4, 

T1, T2, T3, T4, T5 

(CT1 – CT5) 

BT5 

PT5 

Viên mô hình bào chế ra chỉ sử dụng cho mục đích nghiên cứu, nên chỉ cần 

đảm bảo ổn định về hình thể, độ đồng đều và đạt các tiêu chuẩn định tính, định 

lượng. 

Các viên chế tạo xong được kiểm tra chất lượng bằng các phương pháp phân 

tích thông thường. Yêu cầu: trừ các viên placebo, các viên phải dương tính với dược 

chất và hàm lượng của dược chất khi định lượng phải đạt từ 90,0% đến 110,0% căn 

cứ theo yêu cầu trong DĐVN IV) so với hàm lượng mong muốn chế tạo được. 

2.3.2. Xây dựng quy trình định tính các dược chất 

2.3.2.1. Nguyên tắc 

Để xác định có hay không một dược chất trong mẫu thuốc cần phân tích 

định tính) phải so sánh phổ mẫu thuốc với phổ dược chất và xác định xem trong 

phổ của mẫu ấy có các đặc trưng để nhận dạng ra dược chất hay không, các đặc 

trưng này đánh giá thông qua sự tương đồng về vị trí và tỉ lệ cường độ các đỉnh đặc 

trưng. 

19

Đối với phương pháp quang phổ Raman, phổ dược chất có nhiều đỉnh, các 

đỉnh rất đặc trưng, so với cường độ tín hiệu phổ của dược chất thì cường độ tín hiệu 

phổ của nền mẫu không đáng kể. Sự ảnh hưởng của tá dược thể hiện trên phổ đồ 

của dược chất là không nhiều. Do đó, có thể so sánh trực tiếp phổ đồ của dược chất 

và mẫu thử thông qua hệ số tương đồng phổ HQI). Căn cứ vào giá trị của hệ số 

HQI để kết luận sự có mặt hay không của dược chất trong mẫu phân tích. 

Mẫu phân tích được xem là dương tính với dược chất theo khuyến cáo của 

nhà sản xuất thiết bị khi hệ số tương đồng phổ (HQI) giữa phổ dược chất và phổ 

mẫu phân tích đạt từ 90% trở lên. 

Khi hệ số tương đồng phổ HQI) thu được dưới 90% cần xem xét sự xuất 

hiện của các đỉnh đặc trưng của dược chất trước khi kết luận. 

2.3.2.2. Xây dựng quy trình phân tích 

- Xác định điều kiện đo: khảo sát để lựa chọn điều kiện đo công suất nguồn, 

độ phân giải, thời gian thu phổ, số lần quét, dải phổ) thông qua đo phổ dược chất và 

các viên mô hình. 

- Đo phổ Raman của các viên mô hình chứa dược chất và các viên placebo chỉ 

chứa nền tá dược. 

- So sánh phổ của dược chất và tá dược để xác định sự ảnh hưởng của nền tá 

dược lên các đỉnh đặc trưng của dược chất trên phổ dược chất trong thành phẩm. 

- Thiết lập các vùng nhận dạng đặc trưng chứa các đỉnh đặc trưng của dược 

chất trong nền mẫu thành phẩm để phân tích trực tiếp. 

- So sánh trực tiếp phổ mẫu thử với phổ chuẩn và lấy giá trị HQI để đánh giá 

(phổ chuẩn của các dược chất xem trong Phụ lục 3). 

2.3.3. Thẩm định quy trình phân tích 

2.3.3.1. Độ đặc hiệu 

Đánh giá độ đặc hiệu của phương pháp nhằm xác định đúng dược chất cần 

phân tích và tránh hiện tượng dương tính giả [42], [68]. Do không thể khảo sát được 

tất cả các nền tá dược trên thị trường, độ đặc hiệu được khảo sát trên một số viên 

với nền viên placebo chứa các tá dược thông dụng để bào chế viên nén. 

20

Tiến hành 

Đo phổ nguyên liệu dược chất, viên chứa dược chất và viên placebo với các 

nền tá dược khác nhau. So với phổ chuẩn để đánh giá sự ảnh hưởng của nền mẫu 

lên phổ dược chất. 

Yêu cầu: 

Hệ số tương đồng phổ giữa phổ nguyên liệu, phổ viên chứa dược chất so với 

phổ chuẩn đạt từ 90% trở lên HQI ≥ 90%), không có sự tương đồng phổ giữa phổ 

viên placebo và phổ chuẩn. 

2.3.3.2. Độ lặp lại 

Độ lặp lại của phương pháp thể hiện sự ổn định của phương pháp và thiết bị 

phân tích. Đánh giá độ lặp lại của phương pháp thông qua sự lặp lại về hệ số HQI 

giữa các lần đo khác nhau [42], [68]. 

Tiến hành: Đo phổ 3 lần cho mỗi mẫu của nguyên liệu và tất cả các viên mô 

hình. So sánh với phổ chuẩn để đánh giá độ lặp lại. 

Yêu cầu: RSD của HQI không quá 3%. 

2.3.3.3. Giới hạn phát hiện 

Để khả năng định tính trực tiếp được tốt nhất, yêu cầu phải phát hiện được 

dược chất trong viên khi hàm lượng dược chất trong viên khoảng 50% so với hàm 

lượng thông dụng đối với các loại viên. 

Tiến hành: 

Giảm dần lượng dược chất, bù lượng tá dược tương ứng trong mỗi nền mẫu 

sao cho tổng khối lượng viên không đổi. Dựa vào sự tồn tại của các đỉnh đặc trưng 

hoặc hệ số tương đồng phổ (HQI) giữa phổ viên và phổ chuẩn để đánh giá. 

Yêu cầu: 

Tại giới hạn phát hiện, hệ số tương đồng phổ (HQI) giữa mẫu thử và mẫu 

chuẩn xấp xỉ 90% và tại hàm lượng 50% dược chất so với hàm lượng ghi trên nhãn 

thì vẫn phát hiện được dược chất. 

21

2.3.4. Ứng dụng phân tích một số chế phẩm trên thị trường 

Sử dụng thiết bị đo phổ Raman cầm tay để phân tích các thuốc dạng viên nén 

có chứa các dược chất nghiên cứu trên thị trường. So sánh phổ của mẫu thử với phổ 

chuẩn trong thư viện, yêu cầu HQI phải đạt trên 90%. 

2.3.5. hương pháp xử lý số liệu 

Sau khi đo phổ, máy quang phổ Raman cầm tay xuất dữ liệu ở dạng file 

Excel (*.xls) hoặc file Text (*.txt) 

Trình bày và vẽ phổ bằng phần mềm Origin 8.0. 

Tính HQI: sử dụng phần mềm Nano Ram OS cài đặt sẵn trong thiết bị đo. 

22

CHƢƠNG 3. THỰC NGHIỆM, KẾT QUẢ, BÀN LUẬN 

3.1. Chế tạo viên mô hình 

Công thức của viên mô hình sử dụng trong nghiên cứu được xây dựng tại 

Khoa Nghiên cứu & Phát triển (Viện Kiểm nghiệm thuốc Trung ương). Công thức 

viên được xây dựng dựa trên các nền tá dược cơ bản của viên nén tá dược độn, tá 

dược rã, tá dược dính, tá dược trơn,…) và dựa trên lượng dược chất trong mỗi loại 

viên hay được sử dụng trên thị trường (Phụ lục 1). Do viên được sản xuất để nghiên 

cứu nên điều quan tâm nhất là chất lượng viên (gồm có đáp ứng yêu cầu về định 

tính, định lượng và độ đồng đều dược chất trong viên), hình thức viên đơn giản. 

Quy trình bào chế viên nén cho mỗi dược chất ít nhiều có khác nhau, phụ thuộc vào 

tính chất lý hóa học của dược chất và tá dược nhưng cơ bản có thể tóm tắt như sau: 

* Quy trình bào chế viên nén: dập thẳng hoặc xát hạt ướt. 

- Trộn đều dược chất với tá dược độn và tá dược rã. 

- Tạo cốm với dung dịch tá dược dính. 

- Sấy cốm 

- Trộn cốm đã sấy với tá dược trơn. 

- Dập viên 

Đối với mỗi công thức, số lượng viên mô hình được chế tạo khoảng 200 viên 

chứa dược chất và 200 viên placebo. Hàm lượng % khối lượng dược chất so với 

khối lượng viên của các viên mô hình được trình bày trong bảng 3.1. 

Bảng 3.1. Hàm lượng phần trăm dược chất (kl/kl) của các viên mô hình 

STT 

Công thức Vi n 100% hàm lượng Viên 50% hàm lượng Viên placebo 

viên trên nhãn (%) trên nhãn (%) ( %) 

1. Ethambutol HCl 

1 CT1 74,5 37,3 

2 CT2 75,6 37,8 

3 CT3 74,2 37,1 

0 

4 CT4 74,6 37,3 

5 CT5 75,0 37,5 

23

2. Ibuprofen 

1 CT1 68,3 34,1 

2 CT2 68,0 34,0 

3 CT3 67,0 33,5 

4 CT4 69,1 34,5 

5 CT5 73,4 36,7 

3. Isoniazid 

1 CT1 42,4 21,2 

2 CT2 41,7 20,9 

3 CT3 42,9 21,4 

4 CT4 42,0 21,0 

5 CT5 41,8 20,9 

4. Lamivudin 

1 CT1 27,9 14,0 

2 CT2 28,3 14,2 

3 CT3 27,8 13,9 

4 CT4 28,7 14,4 

5 CT5 28,2 14,1 

5. Sildenafil citrat 

1 CT1 35,2 17,6 

2 CT2 33,0 16,5 

3 CT3 32,8 16,4 

4 CT4 32,6 16,3 

5 CT5 35,2 17,6 

0 

0 

0 

0 

Các viên mô hình bào chế xong được mang đi kiểm tra chất lượng bằng 

phương pháp HP C. Kết quả được ghi trong các Phiếu phân tích các viên mô hình 

như trong Phụ lục 2. Kết quả kiểm tra chất lượng như sau: 

24

Định tính: tất cả các viên mô hình chứa dược chất đều cho kết quả dương tính với 

dược chất tương ứng. 

Định lượng: Các viên mô hình chứa dược chất đều đạt yêu cầu về định lượng. Kết 

quả phân tích cụ thể được trình bày trong bảng 3.2. 

Bảng 3.2. Kết quả định lượng các viên mô hình bằng HPLC 

Dƣợ ất Hà lƣợn dƣợ ất (%) 

Ethambutol HCl 97,5 – 100,2 

Isoniazid 98,6 – 99,7 

Ibuprofen 97,6 – 98,9 

Lamivudin 96,9 – 99,7 

Sildenafil citrat 97,3 – 99,7 

Như vậy, các viên mô hình tự bào chế đáp ứng được các yêu cầu chất lượng 

đã đặt ra, được sử dụng để nghiên cứu. 

3.2. Xây dựn q y trìn ịn tín á dƣợc chất 

3.2.1. Lựa chọn điều kiện phân tích 

Điều kiện phân tích gồm các thông số về độ phân giải, công suất nguồn laser, 

thời gian thu phổ, số lần quét và dải đo. Thông thường sẽ lựa chọn điều kiện phân 

tích giống với điều kiện thiết lập bộ phổ chuẩn vì ở điều kiện này các thông số đã 

được hiệu chỉnh tối ưu cho các dược chất cần đo. Cụ thể là các thông số về độ phân 

giải, công suất nguồn laser, thời gian thu phổ sẽ được cài đặt như trong điều kiện đã 

sử dụng để thiết lập bộ phổ chuẩn. Thiết bị cầm tay, nhà sản xuất đã cố định nguồn 

laser kích thích 785 nm), độ phân giải 9 cm -1 ), chỉ cho phép điều chỉnh công suất 

nguồn, thời gian thu phổ và số lần quét cũng do máy tự động điều chỉnh để phù hợp 

với công suất nguồn. 

Trong phân tích định tính bằng phương pháp quang phổ Raman, việc lựa 

chọn dải đo là yếu tố quan trọng nhất. Lựa chọn dải đo thích hợp sẽ giữ lại được 

những đặc điểm của chất phân tích, loại bỏ được những ảnh hưởng do nền tá dược 

mang đến, giúp phát huy tối đa hiệu quả của phép phân tích định tính trực tiếp bằng 

25

quang phổ Raman. Việc lựa chọn dải đo phụ thuộc vào đặc tính riêng của phổ và 

ảnh hưởng của nền tá dược lên mẫu phân tích. Do vậy, phải khảo sát các mẫu dược 

chất, mẫu viên mô hình và viên placebo, nghiên cứu đặc điểm của dược chất và các 

tác động của tá dược lên dược chất. 

Các mẫu nguyên liệu dược chất đo bột đựng trong túi PE trong suốt qua đầu 

đo nhanh, các mẫu viên nén đo qua đầu đo viên nén. Như vậy, ta sẽ khảo sát công 

suất nguồn và dải đo cho từng dược chất nghiên cứu. 

3.2.1.1. Khảo sát công suất nguồn 

Cách tiến hành: Đo phổ của từng dược chất với công suất nguồn đặt từ thấp 

đến cao đến khi trên phổ đồ các đỉnh tách biệt khỏi nền mẫu và cường độ đỉnh đủ 

lớn. Ở công suất thấp, phổ thu được ít đỉnh và các đỉnh chưa tách biệt khỏi nền mẫu. 

Tăng dần công suất nguồn, các đỉnh sẽ tách dần khỏi nền mẫu và cường độ đỉnh 

tăng dần. Tuy nhiên, khi công suất tăng quá cao, năng lượng lớn có thể gây cháy 

mẫu. Do vậy, lựa chọn công suất phù hợp. Kết quả được trình bày trong bảng 3.3. 

Bảng 3.3. Kết quả khảo sát công suất nguồn cho các dược chất 

TT T n dược chất Công suất (mW) 

1 Ethambutol HCl 270 

2 Ibuprofen 210 

3 Isoniazid 270 

4 Lamivudin 210 

5 Sildenafil citrat 210 

3.2.1.2. Lựa chọn dải đo 

Cách tiến hành: Đo phổ của các viên mô hình và viên placebo để xác định 

khoảng phổ chứa các đỉnh đặc trưng của dược chất, ít bị ảnh hưởng của tá dược dựa 

trên hình ảnh phổ đồ và hệ số HQI của từng vùng phổ. 

Như vậy, để lấy giá trị hệ số tương đồng phổ (HQI) làm kết quả đánh giá sự 

có mặt hay không của chất cần phân tích, mục tiêu cần phải đạt được khi lựa chọn 

dải đo là: 

26

- Tránh hiện tượng dương tính giả (tín hiệu phổ tá dược ảnh hưởng đến tín 

hiệu phổ dược chất, vùng nhận dạng được chọn không có dược chất nhưng thiết bị 

lại báo là có dược chất). Để tránh điều này cần phải chọn vùng đo rộng nhất có thể, 

ở đó các đặc trưng phổ của dược chất phải được thể hiện. 

- Tăng giới hạn phát hiện của phương pháp. Mục đích của việc định tính là 

phải xác định được sự có mặt hay không của chất phân tích trong mẫu đo, giới hạn 

phát hiện càng cao (tức là khả năng phát hiện được chất phân tích ở nồng độ thấp) 

càng tốt thì phép định tính càng hiệu quả. Muốn như vậy, vùng nhận dạng được 

chọn phải là vùng chứa các đỉnh có cường độ lớn. 

- Hai mục tiêu trên phải được thể hiện trong hệ số HQI. Nghĩa là, phổ mẫu 

chuẩn và mẫu placebo phải càng khác nhau càng tốt (hệ số HQI thấp), đồng thời, 

phổ mẫu thử có dược chất ở nồng độ thấp và phổ mẫu chuẩn càng giống nhau càng 

tốt (hệ số HQI cao). 

Tóm lại, để giải quyết tất cả các vấn đề trên việc cần làm là: Loại bỏ vùng 

ảnh hưởng của tá dược và chọn vùng có nhiều đỉnh, các đỉnh có cường độ lớn. Dựa 

vào phổ đồ của các viên mô hình và HQI của các viên mô hình so với chuẩn ta sẽ 

lựa chọn khoảng đo phù hợp cho từng hoạt chất. 

Trên các phổ đồ sau (hình 3.1 đến hình 3.5) lần lượt các ký hiệu a, b, c, d thể 

hiện: 

a- Phổ chất chuẩn; 

b- Phổ viên mô hình công thức 1 (T1); 

c- Phổ viên mô hình công thức 1 với hàm lượng dược chất giảm 50% (BT1); 

d- Phổ viên placebo công thức 1 (PT1). 

‣ Sildenafil citrat 

Trên hình 3.1 có thể nhận thấy phổ của tá dược ít đỉnh, các đỉnh có cường độ 

thấp và rất khó phân biệt với các tín hiệu nhiễu của đường nền. Vì thế, ở hàm lượng 

dược chất trên thị trường hàm lượng trong công thức viên T1), sự ảnh hưởng của tá 

dược lên phổ viên là không nhiều. 

27

Intensity 

Sildenafil viên nén CT1 

a 

b 

200 400 600 800 1000 1200 1400 1600 1800 2000 

Raman shift (cm -1 ) 

Hình 3.1. Phổ Raman của chất chuẩn và các viên mô hình của sildenafil citrat đo 

dược chất. 

trên máy cầm tay. 

Phần dải phổ từ 1800 cm -1 đến 2000 cm -1 không có các đỉnh đặc trưng của 

Khi giảm dần hàm lượng sildenafil citrat, các đỉnh có cường độ thấp ở vùng 

dưới 1200 cm -1 bắt đầu mất dần, thay vào đó các đặc trưng của tá dược bắt đầu xuất 

hiện; trong đó, vùng 176 – 600 cm -1 không có đỉnh đặc trưng ở phổ chất chuẩn và 

xuất hiện các đỉnh, đường nhiễu của tá dược ở các viên mô hình; vùng 600 – 1200 

cm -1 chứa các đỉnh cường độ thấp của dược chất và các đỉnh này bị mất, nhiễu bởi 

các đỉnh của tá dược ở các viên mô hình. Ở vùng lân cận 1100 cm -1 xuất hiện đỉnh 

cường độ tương đối lớn của tá dược. 

Khi giảm dần hàm lượng dược chất, các đỉnh đặc trưng có cường độ lớn ở 

vùng 1200 – 1800 cm -1 vẫn được giữ lại. 

Hệ số HQI thay đổi khi các vùng phổ được lựa chọn khác nhau, thể hiện 


c 

d 

28

Intensity 

Bảng 3.4. Hệ số HQI so sánh phổ của dược chất và các mẫu viên với phổ chuẩn của 

sildenafil citrat theo vùng phổ được chọn 

Dải phổ Dược chất T1 BT1 PT1 

176 cm -1 đến 2000 cm -1 99,80 93,45 93,23 Âm tính 




Như vậy, HQI ở dải phổ từ 1200 – 1800 cm -1 là cao nhất, phù hợp với hình 

ảnh trên phổ đồ. Ta chọn được dải đo cho hoạt chất sildenafil citrat là 1200 – 1800 

cm -1 . 

‣ Ibuprofen 

Ibuprofen viên nén CT1 

a 

b 

c 

200 400 600 800 1000 1200 1400 1600 1800 2000 


Hình 3.2. Phổ Raman của chất chuẩn và các viên mô hình của ibuprofen đo trên 

máy cầm tay. 

Trên hình 3.2 ta thấy phổ viên 100% hàm lượng đã có đỉnh của tá dược xuất 

hiện ở khoảng 480 cm -1 và 1100 cm -1 ở cường độ nhỏ. Khi hàm lượng ibuprofen 

giảm còn 50%, cường độ các đỉnh đặc trưng của dược chất giảm và xuất hiện các 

d 

29

đỉnh của tá dược ở các vùng 480 cm -1 , 1100 cm -1 , 1250 – 1400 cm -1 cường độ tương 

đối lớn, phổ viên cũng bị nhiễu. Nồng độ ibuprofen trong các viên T1 và BT1 khá 

cao, lần lượt là khoảng 70% và 35%, tuy nhiên, phổ viên bị ảnh hưởng khá nhiều 

bởi tá dược. Có thể thấy tán xạ Raman của ibuprofen không mạnh, dự đoán giới hạn 

phát hiện của ibuprofen không cao. 

Các đỉnh gây nhiễu của tá dược nằm rải rác trong khoảng phổ 300 – 1500 

cm -1 , các đỉnh đặc trưng của ibuprofen nằm rải rác từ 176 – 1700 cm -1 và phổ viên 

100% hàm lượng không bị ảnh hưởng nhiều của tá dược; đồng thời, hệ số HQI vùng 

dải đo 176 – 1700 cm -1 cao nhất thể hiện trong bảng 3.5; vì vậy, lựa chọn dải đo 176 

– 1700 cm -1 là phương án tối ưu nhất, chấp nhận các tín hiệu nhiễu của tá dược 

trong khoảng được chọn. 


ibuprofen theo vùng phổ được chọn 




‣ Isoniazid 

Trên hình 3.3, các đỉnh đặc trưng của isoniazid rất rõ ràng và cường độ rất 

lớn so với tín hiệu của tá dược. Phổ viên 100% hàm lượng hầu như không xuất hiện 

nhiễu so với phổ chất chuẩn. Khi hàm lượng isoniazid giảm còn 50%, trên phổ đồ 

của viên cũng chỉ xuất hiện tín hiệu nhiễu do tá dược không đáng kể ở vùng lân cận 

1450 cm -1 . 


isoniazid theo vùng phổ được chọn 





30

Intensity 

Isoniazid viên nén CT1 

a 

b 

c 

d 

200 400 600 800 1000 1200 1400 1600 1800 2000 


Hình 3.3. Phổ Raman của chất chuẩn và các viên mô hình của isoniazid đo trên 


Nồng độ isoniazid trong các viên T1 và BT1 chỉ ở khoảng 40% và 20% 

nhưng tín hiệu Raman của dược chất thu được khá tốt. Các đỉnh đặc trưng của dược 

chất nằm trong vùng 200 – 1800 cm -1 , và hệ số HQI trong vùng này có giá trị lớn 

nhất thể hiện trong bảng 3.6; vì vậy, lựa chọn dải phổ này làm khoảng đo. 

‣ Ethambutol HCl 


ethambutol HCl theo vùng phổ được chọn 




Trên hình 3.4, cường độ tín hiệu Raman của nền tá dược rất nhỏ so với 

cường độ tín hiệu Raman của dược chất, các đỉnh đặc trưng của ethambutol HCl từ 

phổ chất chuẩn vẫn được duy trì rất ổn định ở viên 100% và 50% hàm lượng và hầu 

31

Intensity 

như không xuất hiện các đỉnh hay tín hiệu nhiễu của tá dược trên phổ đồ. Sự giảm 

hàm lượng dược chất chỉ làm giảm cường độ các đỉnh đặc trưng. Các đỉnh đặc trưng 

của ethambutol HCl nằm trong vùng 176 – 1600 cm -1 và hệ số HQI trong vùng này 

cũng cao nhất (bảng 3.7) nên lựa chọn dải đo cho dược chất là 176 – 1600 cm -1 . 

Ethambutol viên nén CT1 

a 

b 

200 400 600 800 1000 1200 1400 1600 1800 2000 


Hình 3.4. Phổ Raman của chất chuẩn và các viên mô hình của ethambutol HCl đo 

trên máy cầm tay. 

‣ Lamivudin 


lamivudin theo vùng phổ được chọn 





c 

d 

Trên hình 3.5, các đỉnh đặc trưng của lamivudin từ phổ chất chuẩn vẫn được 

duy trì ở phổ viên 100% và viên 50%. Có sự gây nhiễu của tá dược lên phổ đồ ở các 

32

Intensity 

vùng lân cận 480 cm -1 , 850 cm -1 , 1100 cm -1 và 1450 cm -1 , tuy nhiên, sự ảnh hưởng 

là không nhiều. Vùng chứa các đỉnh đặc trưng của lamivudin là 200 – 1700 cm -1 

cho HQI cao nhất thể hiện trong bảng 3.8 nên lựa chọn vùng này làm dải đo cho 

dược chất. 

Lamivudin viên nén CT1 

a 

b 

200 400 600 800 1000 1200 1400 1600 1800 2000 


Hình 3.5. Phổ Raman của chất chuẩn và các viên mô hình của lamivudin đo trên 


Phổ các viên CT2-CT5 của các dược chất cho kết quả dải đo tương tự các 

viên CT1. Ta có kết quả khảo sát khoảng đo như bảng 3.9. 

Bảng 3.9. Kết quả khảo sát khoảng đo cho các dược chất 

TT T n dược chất Khoảng đo (cm -1 ) 

1 Ethambutol HCl 176 – 1600 

2 Ibuprofen 176 – 1700 

3 Isoniazid 200 – 1800 

4 Lamivudin 200 – 1700 

5 Sildenafil citrat 1200 – 1800 

c 

d 

33

3.2.2. Quy trình phân tích chung 

Bước 1: Khởi động máy. 

Bước 2: Kiểm tra độ đúng thang đo bằng vật liệu chuẩn thường là phim 

polystyren). 

Bước 3: Gọi phương pháp phân tích tương ứng với dược chất đang phân tích hoặc 

cài đặt các thông số kỹ thuật đã xác định cho từng mẫu phân tích. 

Bước 4: Chuẩn bị mẫu phân tích: 

- Đối với các thuốc viên nén không bao và đựng trong vỉ trong suốt: không 

cần chuẩn bị mẫu. 

- Đối với các thuốc viên nén bao hoặc bọc trong vỉ không trong suốt: loại bỏ 

vỉ và lớp bao, bộc lộ phần lõi thuốc bên trong. 

Bước 5: Đo trực tiếp phổ của mẫu phân tích vừa chuẩn bị. So sánh phổ thử và phổ 

chuẩn để xác định chỉ số HQI (phổ chuẩn của các dược chất xem trong Phụ lục 3). 

Bước 6: Đánh giá kết quả phân tích dựa trên chỉ số HQI vừa thu được. Nếu mẫu 

phân tích cho HQI ≥ 90% thì kết quả được xem là dương tính. Nếu HQI dưới 90%, 

mẫu bị coi là nghi ngờ và phải được kiểm tra bằng các phương pháp tiếp theo. 

3.3. Thẩ ịnh quy trình phân tích 

3.3.1. Độ đặc hiệu và độ lặp lại 

Độ đặc hiệu và độ lặp lại được kiểm tra trên tất cả những nền mẫu đã thiết 

lập được. 

Tiến hành 

- Đo 3 lần tại 3 vị trí khác nhau trên một mẫu (nguyên liệu, viên chứa dược 

chất T1 – T5, viên placebo PT1 – PT5) của mỗi dược chất. 

- hi lại giá trị HQI của phổ mẫu thử so với phổ chuẩn để đánh giá kết quả. 

Yêu cầu: 

- Độ đặc hiệu: Hệ số tương đồng phổ (HQI) của phổ nguyên liệu, phổ viên 

chứa dược chất so với phổ chuẩn từ 90,0% trở lên; không có sự tương đồng 

phổ giữa phổ chuẩn và phổ viên placebo. 

- Độ lặp lại: RSD của hệ số tương đồng phổ giữa các lần đo không quá 3%. 

34

Kết quả thẩm định độ đặc hiệu và độ lặp lại của các quy trình phân tích bằng 

phương pháp quang phổ Raman với 5 dược chất nghiên cứu như trong các bảng 

3.10 đến 3.12. 

Bảng 3.10. Kết quả thẩm định độ đặc hiệu và độ lặp lại của quy trình phân tích 

định tính ethambutol HCl và ibuprofen bằng thiết bị đo phổ Raman cầm tay 

Ethambutol HCl 

Ibuprofen 

Mẫu đo 

HQI RSD HQI RSD 

Lần 1 Lần 2 Lần 3 (%) Lần 1 Lần 2 Lần 3 (%) 

Nguyên liệu 99,93 99,95 99,94 0,01 99,88 99,65 99,72 0,12 

T1 96,33 96,75 96,30 0,26 97,77 96,61 96,64 0,68 

T2 98,12 97,86 98,39 0,27 96,72 95,10 95,60 0,87 

T3 97,95 98,00 98,28 0,18 97,03 98,01 97,79 0,53 

T4 96,90 95,78 97,59 0,94 97,14 96,46 96,35 0,44 

T5 97,21 97,07 96,77 0,23 96,26 95,96 95,54 0,38 

PT1-5 Âm tính Âm tính 


định tính isoniazid và lamivudin bằng thiết bị đo phổ Raman cầm tay 

Isoniazid 

Lamivudin 


HQI RSD HQI RSD 

Lần 1 Lần 2 Lần 3 (%) Lần 1 Lần 2 Lần 3 (%) 

Nguyên liệu 99,58 99,62 99,62 0,02 99,37 99,30 99,34 0,04 

T1 98,94 98,61 98,64 0,18 93,81 93,56 93,33 0,26 

T2 99,20 99,05 99,00 0,11 97,47 96,93 97,42 0,31 

T3 98,97 99,10 99,17 0,10 94,77 95,04 97,12 1,34 

T4 98,74 99,18 99,28 0,29 93,17 93,92 94,46 0,69 

T5 98,99 98,22 99,07 0,48 94,15 94,46 94,32 0,16 

PT1-5 Âm tính Âm tính 

35


định tính sildenafil citrat bằng thiết bị đo phổ Raman cầm tay 


HQI RSD 

Lần 1 Lần 2 Lần 3 (%) 

Nguyên liệu 99,11 99,95 99,94 0,48 

T1 97,80 97,49 97,99 0,26 

T2 96,94 98,00 96,90 0,64 

T3 97,17 96,91 95,59 0,88 

T4 97,67 97,13 97,44 0,28 

T5 97,82 98,14 98,24 0,22 

PT1-5 

Âm tính 

Như vậy, tất cả các giá trị HQI của nguyên liệu và các viên mô hình chứa 

dược chất so với phổ chuẩn đều trên 90%, các viên mô hình placebo đều cho kết 

quả âm tính với dược chất. Kết quả thẩm định về độ đặc hiệu của quy trình: Đạt. 

Tất cả các giá trị RSD đều nhỏ hơn 3%. Kết quả thẩm định về độ lặp lại của 

quy trình: Đạt. 

3.3.2. Giới hạn phát hiện 

Tiến hành khảo sát trên tất cả các nền mẫu tự tạo của các dược chất nghiên 

cứu nhằm đánh giá khả năng phát hiện dược chất bằng phổ Raman với các viên có 

hàm lượng thấp. 

Cách tiến hành: bào chế các viên có hàm lượng thấp như sau: giảm dần 

lượng dược chất đồng thời tăng dần lượng tá dược tương ứng để tổng khối lượng 

viên không thay đổi. Đo phổ Raman của tất cả các mẫu viên này, so sánh với phổ 

chuẩn, ghi lại giá trị HQI để đánh giá kết quả. Chế tạo các viên hàm lượng giảm 

50% so với hàm lượng trên nhãn, nếu HQI trên 90%, tiếp tục giảm hàm lượng dược 

chất đến khi HQI xấp xỉ 90%, đó chính là giới hạn phát hiện của phương pháp định 

tính đối với dược chất này. 

36

Yêu cầu: phải phát hiện được dược chất trong viên khi hàm lượng dược chất 

trong viên khoảng 50% so với hàm lượng ghi trên nhãn. Tại giới hạn phát hiện, hệ 

số tương đồng phổ (HQI) xấp xỉ 90%. 

Kết quả khảo sát các mẫu viên có hàm lượng thấp của từng dược chất nghiên 

cứu bằng phương pháp phổ Raman như trong bảng 3.13. 

Bảng 3.13. Kết quả khảo sát giới hạn phát hiện của quy trình phân tích định tính 

các dược chất bằng thiết bị đo phổ Raman cầm tay 

Các viên 50 % hàm Giới hạn phát Các viên 5% hàm 

lượng trên nhãn 

hiện lượng trên nhãn 

Mã 

STT 

Hàm 

Hàm 

Hàm 

mẫu 

lượng % HQI lượng % HQI lượng% HQI 

đo 

(1) 

(2) 

(3) 

1. Ethambutol HCl 

1 CT1 37,29 98,05 16,77 86,60 3,75 23,36 

2 CT2 37,81 97,48 17,01 93,31 3,82 15,58 

3 CT3 37,11 95,80 16,70 91,68 3,85 20,02 

4 CT4 37,31 97,80 16,79 93,87 3,76 25,45 

5 CT5 37,52 95,87 16,90 90,64 3,88 13,29 

2. Ibuprofen 

1 CT1 34,13 92,83 23,89 89,17 3,44 14,72 

2 CT2 33,98 92,90 23,80 89,23 3,60 16,16 

3 CT3 33,50 88,68 23,45 85,27 3,38 13,71 

4 CT4 34,54 87,16 24,18 85,77 3,59 13,89 

5 CT5 36,70 86,43 25,70 85,23 3,72 14,10 

3. Isoniazid 

1 CT1 21,19 97,97 11,30 91,59 2,19 7,94 

2 CT2 20,86 97,56 11,13 92,46 2,34 6,17 

3 CT3 21,43 97,27 11,43 91,10 2,16 5,06 

37

Các viên 50 % hàm Giới hạn phát Các viên 5% hàm 

lượng trên nhãn 

hiện lượng trên nhãn 

Mã 

STT 

Hàm 

Hàm 

Hàm 

mẫu 

lượng % HQI lượng % HQI lượng% HQI 

đo 

(1) 

(2) 

(3) 

4 CT4 21,01 96,49 11,20 93,88 2,10 4,23 

5 CT5 20,89 94,83 11,14 92,95 2,19 5,37 

4.Lamivudin 

1 CT1 13,97 89,90 9,77 87,29 1,49 8,87 

2 CT2 14,18 89,48 9,93 87,49 1,47 3,56 

3 CT3 13,89 92,96 9,72 89,23 1,39 1,49 

4 CT4 14,37 92,51 10,06 91,12 1,25 0,10 

5 CT5 14,12 93,81 9,89 90,35 1,44 0,50 

5. Sildenafil citrat 

1 CT1 17,60 96,32 10,56 91,14 1,86 11,41 

2 CT2 16,52 89,43 9,91 91,43 1,69 11,68 

3 CT3 16,38 94,41 9,83 89,57 1,71 10,80 

4 CT4 16,30 93,67 9,78 85,13 1,65 18,52 

5 CT5 17,61 94,62 10,56 86,32 1,76 13,11 

(1), (2), (3): Các hàm lượng % được tính theo khối lượng dược chất so với 

khối lượng viên. 

Các viên 50% hàm lượng dược chất so với hàm lượng trên nhãn của 2 hoạt 

chất ethambutol HCl và isoniazid đều cho HQI cao trên 90%. Khi tiếp tục giảm hàm 

lượng dược chất trong viên xuống thấp, nồng độ dược chất trong viên (% khối 

lượng dược chất trên khối lượng viên) mà tại đó hệ số tương đồng phổ HQI của 

mẫu thử so với mẫu chuẩn xấp xỉ 90% là khoảng 17% đối với ethambutol HCl và 

11% đối với isoniazid, đó chính là giới hạn phát hiện của 2 dược chất này. 

Đối với 3 dược chất ibuprofen, lamivudin và sildenafil citrat, các viên 50% 

hàm lượng trên nhãn cho hệ số HQI xấp xỉ 90%. Khi tiếp tục giảm hàm lượng dược 

38

chất trong viên, các giá trị HQI hầu như giảm xuống thấp dưới 90%, tức là dược 

chất không còn được phát hiện. Như vậy, giới hạn phát hiện của 3 dược chất này 

chính là tại 50% hàm lượng dược chất so với lượng ghi trên nhãn. 

Kết quả về giới hạn phát hiện của các dược chất nghiên cứu được trình bày 


Bảng 3.14. Giới hạn phát hiện của các dược chất 

Ethambutol HCl Ibuprofen Isoniazid Lamivudin Sildenafil citrat 

17% 36% 11% 14% 17% 

ưu ý: Các hàm lượng trên tính theo phần trăm khối lượng dược chất so với khối 

lượng viên. 

Khi lượng dược chất trong viên giảm xuống khoảng 5% hàm lượng trên nhãn 

(dưới 5% khối lượng dược chất so với khối lượng viên), các giá trị HQI của mẫu 

thử so với mẫu chuẩn rất nhỏ, tất cả các viên đều không thu được tín hiệu tán xạ 

Raman của dược chất. 

3.4. Ứng dụng phân tích một số chế phẩm trên thị trƣờng 

Kết quả phân tích của 25 mẫu chế phẩm lưu hành trên thị trường theo 

phương pháp định tính đã xây dựng được thể hiện trong bảng 3.15. 

Bảng 3.15. Kết quả phân tích thuốc trên thị trường bằng thiết bị 


Dạng 

Hàm 

STT Tên thuốc bào Nhà sản xuất Số lô lượng HQI 

chế 

dược chất 

Ethambutol 

Ethambutol Viên nén Imexpharm 

1 

00213 HCl 400 98,85 

400 mg bao phim (Việt Nam) 

mg 

2 

Ethambutol 

HCl BP 400 

mg 

Viên nén 

bao phim 

Artesan 

Pharma (Đức) 

132202 

Ethambutol 

HCl 400 

mg 

97,77 

39

Dạng 

Hàm 

STT 

Tên thuốc 

bào 

Nhà sản xuất 

Số lô 

lượng 

HQI 

chế 


3 

Ethambutol 

tablets BP 

400 mg 

Viên nén 

bao phim 

Cadila 

Pharma 

Độ) 

(Ấn 

ETA 2008 

Ethambutol 

HCl 400 

mg 

96,26 

4 

Ethambutol 

400 mg 

Viên nén 

bao phim 

Lupin Pharma 

(Ấn Độ) 

N3092786 

Ethambutol 

HCl 400 

mg 

98,54 

5 

Ethambutol 

400 mg 

Viên nén 

bao phim 

Công 

CPDP 

Giang 

ty 

Hậu 

00213 

Ethambutol 

HCl 400 

mg 

94,73 

Công 

ty 

6 

Ibuprofen 

STADA 

400mg 

Viên nén 

bao phim 

TNHH Liên 

doanh 

STADA - 

070913 

Ibuprofen 

400 mg 

99,16 

Việt Nam 

7 

Ibuprofen 

400 mg 

Viên nén 

bao phim 

Công 

CPDP 

Pharma 

ty 

TV 

01082016 

Ibuprofen 

400 mg 

99,46 

8 MOFEN 400 

Viên nén 

bao phim 

Medopharm 

(Ấn Độ) 

3934 

Ibuprofen 

400 mg 

99,46 

9 

IBUFLAM- 

400 

Viên nén 

Axon Drugs 

Private - Ấn 

Độ 

B13JFMO 

Ibuprofen 

400 mg 

99,27 

10 NUROFEN Viên nén 

Reckitt 

Benckiser, 

UK 

166 

Ibuprofen 

200 mg 

98,69 

40

Dạng 

Hàm 

STT 

Tên thuốc 

bào 

Nhà sản xuất 

Số lô 

lượng 

HQI 

chế 


11 

Isoniazid 50 

mg 

Viên nén 

Công ty 

CPDP TW I- 

Pharbaco 

290814 

Isoniazid 

50 mg 

99,48 

12 

Isoniazid tab 

BP 100 mg 

Viên nén 

Macleods 

Pharma (Ấn 

Độ) 

EIV215A 

Isoniazid 

100 mg 

99,56 

13 

Isoniazid 50 

mg 

Viên nén 

Công ty 

CPDP Trung 

Ương 2 

00210 

Isoniazid 

50 mg 

99,46 

14 

Isoniazid 

300 mg 

Viên nén 

Imexpharm 

(Việt Nam) 

010112 

Isoniazid 

300 mg 

99,59 

Công ty Cổ 

15 

MEKO INH 

150 mg 

Viên nén 

phần Hoá - 

Dược phẩm 

12003 CN 

Isoniazid 

150 mg 

99,58 

Mekophar 

Công 

ty 

16 

Lamivudin 

STADA 

Viên nén 

bao phim 

TNHH Liên 

doanh 

STADA - 

010313 

Lamivudin 

100 mg 

96,33 

Việt Nam 

17 Zeffix 

Viên nén 

bao phim 

Glaxo Smith 

Kline - UK 

R655179 

Lamivudin 

100 mg 

95,63 

18 

Lamivir 

HBV 

Viên nén 

Cipla 

Limited- 

Độ 

Ấn 

A00328 

Lamivudin 

100 mg 

98,47 

41

STT Tên thuốc 

Dạng 

bào 

chế 

Nhà sản xuất Số lô 

19 

Alpha 

Lamivudine 

Viên nén Pharma 

HBV 100mg 

(Australia) 

65015 

Công ty 

20 

Mevudine Viên nén CPDP Trung 

100 mg bao phim Ương 

100113 

Medipharco 

21 VIAGRA Viên nén Pfizer 121483352 

Công ty Cổ 

22 ADAGRIN 

phần Công 

Viên nén 

nghệ Sinh học 

bao phim 

- Dược phẩm 

010613 

ICA 

Ranbaxy 

23 CAVERTA Viên nén 

Laboratories - 

Sun Pharma 

2428179 

(Ấn Độ) 

24 

SAVA 

Sildenafil 

Viên nén Medica 

100 mg 

Độ) 

(Ấn 4230C 

Công ty cổ 

25 

Sildenafil 50 

phần sinh học 

Viên nén 

mg 

dược phẩm 

010114 

Ba Đình 

Hàm 

lượng 


Lamivudin 

100 mg 

Lamivudin 

100 mg 

Sildenafil 

100 mg 

Sildenafil 

50 mg 

Sildenafil 

100 mg 

Sildenafil 

100 mg 

Sildenafil 

50 mg 

HQI 

98,70 

98,66 

99,47 

99,44 

98,20 

99,01 

99,40 

42

Kết quả phân tích theo HQI cho thấy các chế phẩm đều có đúng dược chất 

ghi trên nhãn, tất cả các mẫu đều cho HQI trên 90%. 

Phổ của một số mẫu viên so sánh với thư viện phổ xem trong Phụ lục 4. 

3.5. Bàn luận 

3.5.1. Xây dựng các viên mô hình 

Các viên mô hình được chế tạo nhằm mục đích khảo sát sự ảnh hưởng của 

nền tá dược trên phổ dược chất, qua đó lựa chọn các điều kiện phân tích cho phép 

định tính các dược chất bằng phương pháp quang phổ Raman trên thiết bị cầm tay. 

Các dược chất được nghiên cứu có thể ở nhiều dạng bào chế khác nhau, tuy nhiên, 

phổ biến nhất là dạng viên nén, viên nang. Vì vậy, đề tài lựa chọn dạng bào chế 

viên nén để nghiên cứu. Các chế phẩm viên nén trên thị trường rất phong phú, đa 

dạng; tuy nhiên, xét về thành phần chúng chỉ bao gồm dược chất và một số loại tá 

dược cơ bản như tá dược độn, tá dược rã, tá dược dính, tá dược trơn. Các tá dược 

này được xây dựng thành 5 công thức cho mỗi dược chất và hàm lượng dược chất 

cũng được xây dựng giống chế phẩm viên nén phổ biến trên thị trường. Như vậy, 

các viên nén mô hình trong nghiên cứu đảm bảo sơ bộ khảo sát được sự ảnh hưởng 

của tá dược đối với phổ dược chất và dựa vào đó để xây dựng các điều kiện phân 

tích. 

3.5.2. Quy trình phân tích xây dựng được và ứng dụng phân tích một số chế 

phẩm trên thị trường 

Định tính bằng quang phổ Raman là việc so sánh các đặc tính phổ của mẫu 

thử và mẫu đối chiếu để đánh giá sự có mặt hay không của chất cần phân tích trong 

mẫu. Khi so sánh phổ chuẩn, phổ của mẫu viên chứa dược chất và của viên placebo, 

ta thấy rằng sự ảnh hưởng của tá dược và nền mẫu lên phổ của mẫu viên là không 

nhiều, hầu hết chúng chỉ làm giảm cường độ của các đỉnh do sự che chắn và do làm 

giảm nồng độ của dược chất trong viên mà không tác động đến những đỉnh đặc 

trưng và tỉ lệ cường độ của các đỉnh ấy nên có thể so sánh trực tiếp phổ đồ của mẫu 

thử và chất chuẩn dựa trên hệ số HQI. Hệ số HQI được tự động tính toán dựa trên 

sự so sánh toàn phổ giữa mẫu thử và mẫu chuẩn trong vùng dải đo được lựa chọn. 

43

Vì thế, nó bị ảnh hưởng bởi nhiễu nền và tá dược mà người làm phân tích không 

can thiệp được nên việc lựa chọn dải đo đã được tiến hành cho từng dược chất để 

làm giảm ảnh hưởng của nền mẫu. 

Quy trình phân tích đã được thẩm định và cho kết quả đạt về độ đặc hiệu, độ 

lặp lại và giới hạn phát hiện. Quy trình đạt về độ đặc hiệu và độ lặp lại cho thấy tính 

tin cậy, tính ổn định của phương pháp và thiết bị phân tích trong phép định tính các 

dược chất nghiên cứu. Về giới hạn phát hiện, phương pháp đã phát hiện được dược 

chất trong viên khi hàm lượng dược chất trong viên khoảng 50% so với hàm lượng 

thông dụng, đảm bảo khả năng định tính trực tiếp các chế phẩm viên nén của 5 dược 

chất trên thị trường. Do sự ảnh hưởng của các loại tá dược lên sự tán xạ Raman của 

các dược chất là khác nhau nên nghiên cứu chỉ khảo sát sơ bộ được nồng độ dược 

chất trong viên (% kl/kl) mà tại đó phương pháp còn phát hiện được sự có mặt của 

các dược chất, các nồng độ này nằm trong khoảng từ 10 – 40% tùy dược chất và 

giới hạn phát hiện các dược chất đều không quá 25% so với hàm lượng trên nhãn. 

Phương pháp sẽ cho kết quả dương tính khi hàm lượng dược chất trong viên (% 

kl/kl) lớn hơn giới hạn phát hiện trong bảng 3.14, hàm lượng thấp hơn giới hạn này 

sẽ cho kết quả âm tính. Khi hàm lượng dược chất giảm xuống dưới 5% so với khối 

lượng viên, hệ số tương đồng phổ HQI của mẫu thử so với mẫu chuẩn cho giá trị rất 

thấp, mẫu thử âm tính với dược chất. Trong trường hợp thuốc giả được trộn dược 

chất với hàm lượng thấp, nếu định tính bằng các phương pháp như phản ứng hóa 

học đặc hiệu, TLC, HPLC,… có thể vẫn cho kết quả dương tính nhưng khi sử dụng 

phương pháp quang phổ Raman sẽ cho kết quả âm tính. Như vậy, đây cũng là một 

ưu điểm của phương pháp định tính bằng quang phổ Raman trong sàng lọc nhanh 

thuốc giả. 

Việc tính toán theo hệ số HQI có ưu điểm là cho kết quả nhanh, thuận tiện vì 

phần mềm tính toán được tích hợp cùng thiết bị đo. Do đó, các thiết bị cầm tay với 

cách tính kết quả bằng HQI sẽ thích hợp cho nghiên cứu sàng lọc số lượng mẫu lớn 

trên thị trường. Quy trình phân tích các dược chất theo hệ số HQI bằng máy cầm tay 

cho kết quả nhanh chóng, với thời gian phân tích trung bình chỉ khoảng 20 

44

giây/mẫu, cho phép sàng lọc nhanh số lượng mẫu lớn trong thời gian ngắn. Hơn 

nữa, phương pháp này không đòi hỏi việc xử lý mẫu, có thể đo trực tiếp viên nén 

thông qua màng vỉ, màng gelatin trong suốt nên tránh phá hủy mẫu, ít ảnh hưởng 

đến việc buôn bán của các cơ sở phân phối, bán lẻ. Việc đo phổ Raman bằng thiết bị 

cầm tay khá đơn giản, không cần cán bộ trình độ cao để sử dụng nên có thể trang bị 

thiết bị cho các cơ quan quản lý cơ sở, giảm gánh nặng cho các cơ quan quản lý cấp 

cao đồng thời siết chặt thêm công tác giám sát, kiểm tra chất lượng thuốc. 

Thư viện phổ Raman lưu trong máy cầm tay gồm cả phổ chuẩn và phổ của 

các viên mô hình. Với mỗi mẫu đo, có thể so sánh phổ đo được với phổ chuẩn hoặc 

phổ của các công thức viên tùy mục đích nghiên cứu: khi so với phổ chuẩn, ta xác 

định được có hay không có dược chất trong mẫu thử còn khi so với phổ của các 

công thức viên, ta có thể biết được tá dược có trong mẫu thử gần giống tá dược 

trong công thức nào, từ đó dự đoán được các tá dược trong mẫu thử, đem phân tích 

kỹ hơn có thể xác định chính xác các thành phần tá dược trong mẫu thử, xác định 

sản phẩm có bị giả mạo về tá dược không. Ví dụ đối với viên Carveta (Sildenafil 

100 mg) kết quả so sánh với thư viện phổ như sau: 

Hình 3.6. Kết quả HQI so sánh phổ viên Carveta trên thị trường với phổ chuẩn và 

phổ các viên mô hình trong thư viện phổ Raman. 

Như vậy, kết quả là viên Carveta có chứa sildenafil citrat và công thức bào 

chế tương tự viên nén Sildenafil mô hình công thức 5. 

Kết quả của việc định tính các chế phẩm viên nén trên thị trường đều cho 

dương tính với dược chất ghi trên nhãn. Như vậy, phương pháp phân tích định tính 

bằng thiết bị đo phổ Raman cầm tay cho 5 dược chất cho kết quả khả quan và có thể 

sử dụng trong công tác định tính sàng lọc nhanh các sản phẩm thuốc trên thị trường. 

45

KẾT LUẬN VÀ KIẾN NGHỊ 

KẾT LUẬN 

Khóa luận đã hoàn thành các mục tiêu đề ra với kết quả như sau: 

- Xây dựng được quy trình định tính cho 5 dược chất ethambutol HCl, 

ibuprofen, isoniazid, lamivudin, sildenafil citrat dạng viên nén trên thiết bị đo phổ 

Raman cầm tay gồm 6 bước cơ bản. So sánh trực tiếp phổ mẫu thử với mẫu chuẩn 

để đánh giá thông qua hệ số HQI. Thẩm định quy trình phân tích và cho kết quả đạt 

về độ đặc hiệu, độ lặp lại và giới hạn phát hiện, khảo sát sơ bộ giới hạn phát hiện 

của từng dược chất. 

- Ứng dụng quy trình phân tích kiểm tra 25 mẫu chế phẩm viên nén trên thị 

trường chứa 5 dược chất nghiên cứu cho kết quả khả quan. 

Như vậy, quy trình phân tích có thể áp dụng cho việc sàng lọc nhanh thuốc 

viên nén giả của 5 dược chất trên ở dạng không có dược chất hoặc sai dược chất ghi 

trên nhãn. 

KIẾN NGHỊ 

- Tiếp tục sử dụng quy trình đã xây dựng để sàng lọc, phân tích thuốc tại hiện 

trường. 

- Nghiên cứu các dược chất khác, các dạng bào chế khác như viên nang, dung 

dịch, hỗn dịch,… trên thiết bị đo phổ Raman cầm tay để ứng dụng kiểm soát chất 

lượng thuốc trên thị trường. 

- Tiếp tục nghiên cứu khảo sát các điều kiện kết hợp với các thuật toán để sơ 

bộ phát hiện thuốc giả dạng không đủ hàm lượng ghi trên nhãn. 

- Nghiên cứu phương pháp quang phổ Raman cho việc phát hiện thuốc đông 

dược bị trộn lẫn tân dược. 

46

TÀI LIỆU THAM KHẢO 

Tài liệu tiếng Việt 

1. Bộ Y tế (2009), Dược điển Việt Nam IV, Nhà xuất bản Y học, Hà Nội. 

2. Bộ Y tế (2007), Dược lý học, tập 2, Nhà xuất bản Y học, Hà Nội, tr.184 – 188, 

190, 238 – 240, 272, 273. 

3. Bộ Y tế (2009), Dược thư Quốc gia Việt Nam, Nhà xuất bản Y học, Hà Nội. 

4. Bộ Y tế (2007), Hóa dược, tập 1, Nhà xuất bản Y học, Hà Nội, tr.106, 107. 

5. Bộ Y tế (2007), Hóa dược, tập 2, Nhà xuất bản Y học, Hà Nội, tr.179 – 183, 

227, 228. 

6. Nguyễn Thị Phương Chi (2001), Tổng hợp, xác định cấu trúc, tính chất và thăm 

dò hoạt tính chống ung thư của một số phức chất cis-dicloroanilinaminplatin II, 

Luận án tiến sỹ hóa học, Viện hóa học Hà Nội, tr.28, 59 – 67. 

7. Nguyễn Hữu Đĩnh, Trần Thị Đà (1999), Ứng dụng một số phương pháp phổ 

nghiên cứu cấu trúc phân tử, Nhà xuất bản Giáo dục, Hà Nội, tr.54 – 58. 

8. Nguyễn Thị Mai Linh (2014), Tổng quan một số ứng dụng của quang phổ 

Raman trong kiểm nghiệm dược phẩm, Khóa luận tốt nghiệp dược sĩ, Trường 

Đại học Dược Hà Nội, Hà Nội, tr.24 – 26. 

9. Nguyễn Thị Thùy Linh (2015), Xây dựng phương pháp phân tích phát hiện 

nhanh thuốc giả bằng phổ Raman, Khóa luận tốt nghiệp dược sĩ, Trường Đại 

học Dược Hà Nội, Hà Nội. 

10. Bùi Việt Phương (2014), Nghiên cứu phương pháp phân tích phát hiện nhanh 

thuốc giả sử dụng các thiết bị phổ Raman, Luận văn thạc sĩ dược học, Trường 

Đại học Dược Hà Nội, Hà Nội. 

11. Nguyễn Hương Trà (2016), Nghiên cứu ứng dụng phổ Raman trong việc sàng 

lọc nhanh thuốc giả, Khóa luận tốt nghiệp dược sĩ, Trường Đại học Dược Hà 

Nội, Hà Nội. 

12. Quốc hội nước Cộng hòa xã hội chủ nghĩa Việt Nam (2016), Luật Dược, Số 

105/2016/QH13, Hà Nội, tr.8. 

Trang Web

13. http://www.nidqc.org.vn/viet-nam-nhieu-thuoc-gia-kem-chat-luong/ 

14. http://www.thuocantoan.com.vn/bat-giu-nhieu-vu-ban-thuoc-gia-het-han-sudung/ 

15. http://www.thuocantoan.com.vn/canh-bao-va-thu-hoi-thuoc-amoxycillin-giatren-toan-quoc/ 

16. http://www.thuocantoan.com.vn/thuoc-tay-gia-rao-ban-tren-mang-tien-mat-tatmang/ 

Tài liệu tiếng Anh 

17. Alcala M., Leon J., Ropero J., Blanco M., Romanach R.J. (2008), ―Analysis of 

Low Content Drug Tablets by Transmission Near Infrared Spectroscopy: 

Selection of Calibration Ranges According to Multivariate Detection and 

Quantitation Limits of PLS Models‖, Journal of pharmaceutical sciences, 

97(12), pp.5318 – 5327. 

18. Assi S. (2013), ―Raw material identification using dual laser handheld Raman 

spectroscopy‖, European Pharmaceutical Review, 18(5), pp.25-30. 

19. Attaran A., Bate R., Kendal M. (2011), ―Why and How to Make an International 

Crime of Medicine Counterfeiting‖, Journal of International Criminal Justice, 

9, pp.325 – 354. 

20. Bartick E.G., Buzzini P. (2009), ―Raman Spectroscopy in Forensic Science‖, 

Encyclopedia of Analytical Chemistry, pp.1 – 9. 

21. Bate R., Jensen P., Hess K., Mooney L., Milligan J. (2013), ―Substandard and 

falsified anti-tuberculosis drugs: a preliminary field analysis‖, International 

Journal of Tuberculosis and Lung Disease, 17(3), pp.308 – 311. 

22. Bersani D., Madariaga J.M. (2012), ―Applications of Raman spectroscopy in art 

and archaeology‖, Journal of Raman Spectroscopy, 43(11), pp.1523–1528. 

23. Biswas A., Wang T. and Biris A.S. (2010), ―Single metal nanoparticle 

spectroscopy: optical characterization of individual nanosystems for biomedical 

applications‖, Nanoscale, 2(9), pp.1560–1572.

24. Blanco M., Villarroya I. (2002), ―NIR spectroscopy: a rapid-response analytical 

tool‖, Trends in Analytical Chemistry, 21(4), pp.240 – 250. 

25. Brits M., Kopp S. (2014), ―Combating unsafe medical products: outcomes of a 

survey on testing of suspect medicines‖, WHO Drug Information, 28(3), pp.317 

– 323. 

26. Bumbrah G.S., Sharma R.M. (2015), ―Raman spectroscopy – Basic principle, 

instrumentation and selected applications for the characterization of drugs of 

abuse‖, Egyptian Journal of Forensic Sciences, 6(3), pp.209 – 215. 

27. Cantarero A. (2015), ―Raman scattering applied to materials science‖, Procedia 

Materials Science, 9, pp.113 – 122. 

28. Chalmers J.M., Edwards H.G.M., Hargreaves M.D. (2012), Infrared and Raman 

Spectroscopy in Forensic Science, John Wiley & Sons, United Kingdom, pp.121 

– 149, 162 – 165, 419 – 510, 369 – 380. 

29. Coates J. (1998), ―Vibrational Spectroscopy: Instrumentation for Infrared and 

Raman Spectroscopy‖, Applied Spectroscopy Reviews, 33(4), pp.267 – 425. 

30. Deconinck E., Scraré P.Y., Courselle P., Beer J.O.D. (2012), ―Chemometrics 

and chromatographic fingerprints to discriminate and classify conterfeit 

medicines containing PDE-5 inhibitors‖, Talanta, 100, pp.123 – 133. 

31. Dégardin K., Roggo Y., Margot P. (2014), ―Understanding and fighting the 

medicine counterfeit market‖, Journal of Pharmaceutical and Biomedical 

Analysis, 87, pp.167 – 175. 

32. Deisingh A.K. (2005), ―Pharmaceutical counterfeiting‖, Analyst, 130, pp.271 – 

279. 

33. European Alliance for Access to Safe Medicines (EAASM) (2008), The 

Counterfeiting Superhighway, UK, pp.11 – 15. 

34. Ferraro J.R., Nakamoto K., Brown C.W. (2003), Introductory Raman 

Spectroscopy, Elsevier, America, pp.1 – 2, 5 – 13, 95 – 96. 

35. Gilevska T., Gehre M., Richnow H.H. (2015), ―Multidimensional isotope 

analysis of carbon, hydrogen and oxygen as tool for identification of the origin

of ibuprofen‖, Journal of Pharmaceutical and Biomedical Analysis, 115, pp.410 

– 417. 

36. Guillemain A., Dégardin K., Roggo Y. (2016), ―Performance of NIR handheld 

spectrometers for the detection of counterfeit tablets‖, Talanta, 165, pp.632 – 

640. 

37. Gunasekaran S., Sailatha E., Seshadri S., Kumaresan S. (2009), ―FTIR, FT 

Raman spectra and molecular structural confirmation of isoniazid‖, Indian 

Journal of pure and applied physis, 47, pp.12 – 18. 

38. Hajjou M., Qin Y., Bradby S., Bempong D., Lukulay P. (2013), ―Assessment of 

the performance of a handheld Raman device for potential use as a screening 

tool in evaluating medicines quality‖, Journal of Pharmaceutical and 

Biomedical Analysis, 74, pp.47 – 55. 

39. Hargreaves M.D., Page K., Munshi T., Tomsett R., Gary L., Edwards H.G.M. 

(2008), ―Analysis of seized drugs using portable Raman spectroscopy in an 

airport environment—a proof of principle study‖, Journal of Raman 

Spectroscopy, 39(7), pp.873 – 880. 

40. Hedoux A., Guinet Y., Derollez P., Dudognon E., Correia N.T. (2011), ―Raman 

spcetroscopy of racemic Ibuprofen: evidence of molecular disorder in phase II‖, 

International journal of pharmaceutics, 421, pp.45 – 52. 

41. Nguyen Thi Anh Huong, Pham Thi Ngoc Mai, Doan Thi Tuoi, Ta Thi Thao, 

Sáiz J., Nguyen Thi Quynh Hoa, Hauser P.C., Mai Thanh Duc (2014), ―Simple 

semi-automated portable capillary electrophoresis instrument with contactless 

conductivity detection for the determination of β-agonists in pharmaceutical and 

pig-feed samples‖, Journal of Chromatography A, 1360, pp.305 – 311. 

42. ICH - The International Council for Harmonisation of Technical Requirements 

for Pharmaceuticals for Human Use (1996), Validation of Analytical 

Procedures: Text and Methodology, pp.7 – 11.

43. IMPACT - International Medical Products Anti-Counterfeiting Taskforce 

(2008), Counterfeit drugs kill, World Health Organization, Geneva, Switzerland, 

p.3. 

44. Kalyanaraman R., Dobler G., Ribick M. (2010), Portable Spectrometers for 

Pharmaceutical Counterfeit Detection, American Pharmaceutical Review, USA. 

45. Kneipp K., Kneipp H., Itzkan I., Dasari R.R., and Feld M.S. (1999), 

―Ultrasensitive Chemical Analysis by Raman Spectroscopy‖, Chemical Reviews, 

99, pp.2957−2975. 

46. Kudelski A. (2008), ―Analytical applications of Raman spectroscopy‖, Talanta, 

76, pp.1–8. 

47. Kwok K., Taylor L.S. (2012), ―Analysis of counterfeit Cialis tablets using 

Raman microscopy and multivariate curve resolution‖, Journal of 

Pharmaceutical and Biomedical Analysis, 66, pp.126 – 135. 

48. Lewis I.R., Edwards H.G.M. (2001), Handbook of Raman Spectroscopy, Marcel 

Dekker, USA, pp.1 – 2. 

49. Lin-Vien D., Colthup N.B., Fateley W.G., Grasselli J.G. (1991), The Handbook 

of Infrared and Raman Characteristic Frequencies of Organic Molecules, 

Academic Press, USA, pp.478 – 490. 

50. Loethen Y.L., Rodriguez J.D. (2015), ―Field-Deployable Raman Anti- 

Counterfeit Screening of Tamiflu Capsules‖, American Journal of Analytical 

Chemistry, 6, pp.559 – 568. 

51. Lopes M.B., Wolff J.C., Bioucas-Dias J.M., Figueiredo M.A.T. (2009), 

―Determination of the composition of counterfeit Heptodin tablets by near 

infrared chemical imaging and classical least squares estimation‖, Analytica 

Chimica Acta, 641(1-2), pp.46 – 51. 

52. Ma B., Le T.T. Huong, Liu Y., Kamel M.M., Zhao E. (2014), Rapid Detection 

of Counterfeit Drugs of Ethambutol Hydrochloride and cefuroxime Axetil using 

Handheld Raman, Near Infrared and Portable FTIR Technologies, American 

Pharmaceutical Review, USA.

53. Mackey T.K., Liang B.A., York P., Kubic T. (2015), ―Counterfeit Drug 

Penetration into Global Legitimate Medicine Supply Chains:A Global 

Assessment‖, The American Journal of Tropical Medicine and Hygiene, 92(6), 

pp.59 – 67. 

54. Newton P.N., Green M.D., Fernández F.M. (2010), ―Impact of poor-quality 

medicines in the ‗developing‘ world‖ , Trends In Pharmacological Sciences, 31, 

pp.99–101. 

55. Park S.C., Kim M., Noh J., Chung H., Woo Y., Lee J., Kemper M.S. (2007), 

―Reliable and fast quantitative analysis of active ingredient in pharmaceutical 

suspension using Raman spectroscopy‖, Analytica Chimica Acta, 593(1), pp.46– 

53. 

56. Peinder P., Vredenbregt M.J., Visser T., Kaste D. (2008), ―Detection of 

Lipitor® counterfeits: A comparison of NIR and Raman spectroscopy in 

combination with chemometrics‖, Journal of Pharmaceutical and Biomedical 

Analysis, 47(4-5), pp.688 – 694. 

57. Pereira B.G., Vianna-Soares C.D., Righi A., Pinheiro M.V.B., Flores M.Z.S., 

Bezerra E.M., Freire V.N., Lemos V., Caetano E.W.S., Cavada B.S. (2007), 

―Identification of lamivudine conformers Raman scattering measurements and 

quantum chemical calculations‖, Journal of pharmaceutical and biomedical 

analysis, 43(5), pp.1885 – 1889. 

58. Raza A., Saha B. (2013), ―Application of Raman spectroscopy in forensic 

investigation of questioned documents involving stamp inks‖, Science and 

Justice, 53, pp.332 – 338. 

59. Roggo Y., Dégardin K., Margot P. (2010), ―Identification of pharmaceutical 

tablets by Raman spectroscopy and chemometrics‖ , Talanta, 81(3), pp.988– 

995. 

60. Sacré P.Y., Deconinck E., Saerens L., Beer T.D., Courselle P., 

Vancauwenberghed R., Chiap P., Crommen J., Beer J.O.D. (2011), ―Detection 

of counterfeit Viagra by Raman microspectroscopy imaging and multivariate

analysis‖, Journal of Pharmaceutical and Biomedical Analysis, 56(2), pp.454 – 

461. 

61. Santamaria-Fernandez R., Hearn R., Wolff J.C. (2009), ―Detection of counterfeit 

antiviral drug Heptodin and classification of counterfeits using isotope 

amount ratio measurements by multicollector inductively coupled plasma mass 

spectrometry (MC-ICPMS) and isotope ratio mass spectrometry (IRMS)‖, 

Science and Justice, 49(2), pp.102–106. 

62. Šašic S. (2007), Pharmaceutical applications of Raman spectroscopy, John 

Wiley & Sons, USA, pp.1 – 3, 32. 

63. Sweetman S.C. (2009), Martindale, 36 th edition, Pharmaceutical Press, London, 

United Kingdom, pp.2193 – 2195. 

64. Szostak R., Mazurek S. (2002), ―Quantitative determination of acetylsalicylic 

acid and acetaminophen in tablets by FT-Raman spectroscopy‖ , Analyst, 

127(1), pp.144 – 148. 

65. Szostak R., Mazurek S. (2002), ―Quantitative determination of captopril and 

prednisolone in tablets by FT-Raman spectroscopy‖, Analyst, 40(5), pp.1225 – 

1230. 

66. Szostak R., Mazurek S. (2002), ―Quantitative determination of diclofenac 

sodium and aminophylline in injection solutions by FT-Raman spectroscopy‖ , 

Analyst, 40(5), pp.1235 – 1242. 

67. Twohig M., Skilton S.J., Fujimoto G., Ellor N. and Plumb R.S.(2009), ―Rapid 

detection and identification of counterfeit of adulterated products of synthetic 

phosphodiesterase type-5 inhibitors with anatmospheric solids analysis probe‖, 

Drug Testing and Analysis, 2, pp.45 – 50. 

68. United States Pharmacopoeial Convention (2015), USP 38/ NF 33, United Book 

Press, United States, pp.641, 1445, 5292. 

69. Vankeirsbilck T., Vercauteren A., Baeyens W., Weken G.V., Verpoort F., 

Vergote G., Remon J.P. (2002), ―Applications of Raman spectroscopy in 

pharmaceutical analysis‖, Trends in analytical chemistry, 21(12), pp.869 – 877.

70. Veij M.D., Deneckere A., Vandenabeele P., Kaste D.D., Moens L. (2008), 

―Detection of counterfeit Viagra® with Raman spectroscopy‖, Journal of 

Pharmaceutical and Biomedical Analysis, 46(2), pp.303–309. 

71. Veij M.D., Vandenabeele P., Hall K.A., Fernandez F.M., Green M.D., White 

N.J., Dondorp A.M., Newton P.N., Moens L. (2007), ―Fast detection and 

identification of counterfeit antimalarial tablets by Raman spectroscopy‖, 

Journal of Raman Spectroscopy, 38(2), pp.181 – 187. 

72. Venhuis B.J., Zomer G., Vredenbregt M.J., Kaste D.D. (2010), ―The 

identification of (−)-trans-tadalafil, tadalafil, and sildenafil in counterfeit 

Cialis® and the optical purity of tadalafil stereoisomers‖, Journal of 

Pharmaceutical and Biomedical Analysis, 51(3), pp.723 – 727. 

73. Vueba M.L., Pina M.E., Carvalho L.A.E.B.D. (2008), ―Conformational stability 

of Ibuprofen: assessed by DFT calculations and optical vibrational 

spectroscopy‖, Journal of Pharmaceutical Science, 97(2), pp.845 – 859. 

74. Wael K.D., Lepot L. (2016), ―Forensic Science, Applications of Raman 

Spectroscopy to Fiber Analysis‖, Encyclopedia of Spectroscopy and 

Spectrometry, 3rd Edition, pp.712 – 719. 

75. Weaver A.A., Reiser H., Barstis T.LO, Benvenuti M., Ghosh D., Hunckler M., 

Joy B., Koenig L., Raddell K., Lieberman M. (2013), ―Paper analytical devices 

for fast field screening of beta lactam antibiotics and anti-tuberculosis 

pharmaceuticals‖, Analytical Chemistry, 6, pp.1 – 9. 

76. Wilczynski S., Koprowski R., Blonska-Fajfrowska B. (2016), ―Directional 

reflectance analysis for identifying counterfeit drugs: Preliminary study‖, 

Journal of Pharmaceutical and Biomedical Analysis, 124, pp.341 – 346. 

77. World Health Organization (2010), ―Growing threat from counterfeit 

medicines‖, Bulletin of the World Health Organization, 88(4), pp.247–248. 

Website 

78. U.S. National Library of Medicine 

https://medlineplus.gov/druginfo/meds/a699015.html

PHỤ LỤC 

PHỤ LỤC 1: CÔNG THỨC BÀO CHẾ CÁC VIÊN MÔ HÌNH ............................. ii 

PHỤ LỤC 2: PHIẾU PHÂN TÍCH CỦA MỘT SỐ VIÊN MÔ HÌNH TỰ BÀO 

CHẾ SỬ DỤNG TRONG NGHIÊN CỨU ............................................................. xiii 

PHỤ LỤC 3: PHỔ RAMAN CHUẨN CỦA CÁC DƯỢC CHẤT ĐO TRÊN THIẾT 

BỊ CẦM TAY ....................................................................................................... xviii 

PHỤ LỤC 4: KẾT QUẢ PHÂN TÍCH MỘT SỐ CHẾ PHẨM TRÊN THỊ 

TRƯỜNG BẲNG THIẾT BỊ RAMAN CẦM TAY ............................................. xxiii 

i

PHỤ LỤC 1: CÔNG THỨC BÀO CHẾ CÁC VIÊN MÔ HÌNH 

1. Công thức bào chế viên nén của hoạt chất ethambutol hydroclorid 

Chế phẩm lưu hành phổ biến trên thị trường: Viên Ethambutol 400 mg (viên nén 

chứa 400 mg ethambutol hydroclorid). 

Công 

thức 

Thành phần 

Ethambutol 

hydroclorid 

Viên nén Ethambutol (T) 

Viên nén placebo Ethambutol 

(PT) 

Lượng/ 

Lượng/ 

Lượng/ 

Lượng/ 

viên 

Thành phần viên 

lô (g) 

lô (g) 

(mg) 

(mg) 

400,0 80,0 

Tinh bột mỳ 90,0 18,0 Tinh bột mỳ 90,0 18,0 

CT1 

Avicel 30,0 6,0 Avicel 30,0 6,0 

(T1, 

PVP-K30 9,5 1,9 PVP-K30 9,5 1,9 

PT1) 

Magnesi stearat 7,0 1,4 Magnesi stearat 7,0 1,4 

Ethanol 96% - Ethanol 96% - 

74,5 % 

Ethambutol 

hydroclorid 

400,0 80,0 

Tabletose 100,0 20,0 Tabletose 100,0 20,0 

CT2 Natri 

Natri 

15,0 3,0 

(T2, crosscarmellose 

crosscarmellose 

15,0 3,0 

PT2) HPMC 10,0 2,0 HPMC 10,0 2,0 

Aerosil 4,0 0,8 Aerosil 4,0 0,8 

Nước tinh khiết - Nước tinh khiết - 

75,6 % 

Ethambutol 

hydroclorid 

400,0 80,0 

ii

CT3 

(T3, 

PT3) 

CT4 

(T4, 

PT4) 

CT5 

(T5, 

PT5) 

Lactose 60,0 12,0 Lactose 60,0 12,0 

Avicel 40,0 8,0 Avicel 40,0 8,0 

Natri starch 

Natri starch 

20,0 4,0 

glycolat 

glycolat 

20,0 4,0 

PVP-K30 10,0 2,0 PVP-K30 10,0 2,0 


Talc 6,0 1,2 Talc 6,0 1,2 


74,2 % 

Ethambutol 

hydroclorid 

400,0 80,0 

Tinh bột sắn 90,0 18,0 Tinh bột sắn 90,0 18,0 

Avicel 30,0 6,0 Avicel 30,0 6,0 

PVP-K30 10,0 2,0 PVP-K30 10,0 2,0 




74,6 % 

Ethambutol 

hydroclorid 

400,0 80,0 

Dicalci 

Dicalci 

60,0 12,0 

phosphat 

phosphat 

60,0 12,0 

Avicel 40,0 8,0 Avicel 40,0 8,0 

Natri starch 

Natri starch 

15,0 3,0 

glycolat 

glycolat 

15,0 3,0 

HPMC 10,0 2,0 HPMC 10,0 2,0 


Talc 5,0 1,0 Talc 5,0 1,0 

iii


75,0 % 

2. Công thức bào chế viên nén của hoạt chất ibuprofen 

Chế phẩm lưu hành phổ biến trên thị trường: Viên Ibuprofen 400 mg (viên nén chứa 

400 mg ibuprofen). 

Viên nén placebo Ibuprofen 

Viên nén Ibuprofen (T) 

(PT) 

Công 

Lượng/ 

Lượng/ 

thức 

Lượng/ 

Lượng/ 



lô (g) 

lô (g) 

(mg) 

(mg) 

Ibuprofen 400,0 80,0 


Avicel 70,0 14,0 Avicel 70,0 14,0 

Natri 

Natri 

CT1 

10,0 2,0 

10,0 2,0 

croscarmellose 


(T1, 

PVP – K30 11,0 2,2 PVP – K30 11,0 2,2 

PT1) 




68,3 % 




CT2 Avicel 45,0 9,0 Avicel 45,0 9,0 

(T2, Natri starch 

Natri starch 

30,0 6,0 

PT2) glycolat 

glycolat 

30,0 6,0 

PVP – K30 11,5 2,3 PVP – K30 11,5 2,3 

iv

CT3 

(T3, 

PT3) 

CT4 

(T4, 

PT4) 


Talc 6,0 1,2 Talc 6,0 1,2 


68,0 % 





Talc 6,0 1,2 Talc 6,0 1,2 


67,0 % 




Natri starch 

Natri starch 

20,0 4,0 

glycolat 

glycolat 

20,0 4,0 

PVP-K30 10,0 2,0 PVP-K30 10,0 2,0 


Talc 5,0 1,0 Talc 5,0 1,0 


69,1 % 



CT5 

(T5, 

PT5) 


Avicel 30,0 6,0 Avicel 30,0 6,0 

Natri 

Natri 

20,0 4,0 



20,0 4,0 

v

Natri lauryl 

Natri lauryl 

3,0 0,6 

3,0 0,6 

sulfat 

sulfat 

PVP-K30 10,0 2,0 PVP-K30 10,0 2,0 




73,4 % 

3. Công thức bào chế viên nén của hoạt chất isoniazid 

Chế phẩm lưu hành phổ biến trên thị trường: Viên Isoniazid 150 mg (viên nén chứa 

150 mg isoniazid). 

Viên nén placebo Isoniazid 

Viên nén Isoniazid 

(tá dược) 

Công 

Lượng/ 

Lượng/ 

thức 

Lượng/ 

Lượng 



lô (g) 

/ lô (g) 

(mg) 

(mg) 

Isoniazid 150,0 30,0 



CT1 Avicel 60,0 12,0 Avicel 60,0 12,0 

(T1, PVP – K30 7,0 1,4 PVP – K30 7,0 1,4 

PT1) Magnesi stearat 3,0 0,6 Magnesi stearat 3,0 0,6 

Talc 4,0 0,8 Talc 4,0 0,8 


42,4 % 



Avicel 120,0 24,0 Avicel 120,0 24,0 

vi

CT2 

(T2, 

PT2) 

CT3 

(T3, 

PT3) 

CT4 

(T4, 

PT4) 

Natri starch 

Natri starch 

30,0 6,0 

glycolat 

glycolat 

30,0 6,0 

HPMC 6,5 1,3 HPMC 6,5 1,3 



41,7 % 




PVP-K30 15,0 3,0 PVP-K30 15,0 3,0 




42,9 % 


Dicalci 

Dicalci 

100,0 20,0 

phosphat 

phosphat 

100,0 20,0 


Natri 

Natri 

2 

20,0 4,0 


croscarmellose 0,0 

4,0 

HPMC 7,0 1,4 HPMC 7,0 1,4 


Talc 3,0 0,6 Talc 3,0 0,6 


42,0 % 



Avicel 110,0 22,0 Avicel 110,0 22,0 

vii

CT5 

(T5, 

PT5) 

Natri starch 

Natri starch 

15,0 3,0 

glycolat 

glycolat 

15,0 3,0 

PVP – K30 7,0 1,4 PVP – K30 7,0 1,4 


Talc 4,0 0,8 Talc 4,0 0,8 


41,8 % 

4. Công thức bào chế viên nén của hoạt chất lamivudin 

Chế phẩm lưu hành phổ biến trên thị trường: Viên Lamivudin 100 mg (viên nén 

chứa 100 mg lamivudin). 

Viên nén placebo Lamivudin 

Viên nén Lamivudin 

(tá dược) 

Công 

Lượng/ 

Lượng/ 

thức 

Lượng/ 

Lượng 



lô (g) 

/ lô (g) 

(mg) 

(mg) 

Lamivudin 100,0 20,0 



Natri starch 

Natri starch 

25,0 5,0 

25,0 5,0 

glycolat 

glycolat 

CT1 

PVP-K30 10,0 2,0 PVP-K30 10,0 2,0 

(T1, 

HPMC 7,0 1,4 HPMC 7,0 1,4 

PT1) 


Talc 3,0 0,6 Talc 3,0 0,6 


27,9 % 


viii

CT2 

(T2, 

PT2) 

CT3 

(T3, 

PT3) 

CT4 

(T4, 

PT4) 


Avicel 100,0 20,0 Avicel 100,0 20,0 

Natri 

Natri 

20,0 4,0 



20,0 4,0 

PVP-K30 7,5 1,5 PVP-K30 7,5 1,5 




28,3 % 



Avicel 180,0 36,0 Avicel 180,0 36,0 


PVP-K30 8,0 1,6 PVP-K30 8,0 1,6 


Talc 4,0 0,8 Talc 4,0 0,8 


27,8 % 


Dicalci phosphat 190,0 38,0 

Dicalci 

phosphat 

190,0 38,0 

Natri starch 

Natri starch 

25,0 5,0 

glycolat 

glycolat 

25,0 5,0 

PVP-K30 15,0 3,0 PVP-K30 15,0 3,0 




28,7 % 

ix

CT5 

(T5, 

PT5) 




Avicel 100,0 20,0 Avicel 100,0 20,0 

HPMC 7,0 1,4 HPMC 7,0 1,4 


Talc 4,0 08 Talc 4,0 08 


28,2 % 

5. Công thức bào chế viên nén của hoạt chất sildenafil citrat 

Chế phẩm lưu hành phổ biến trên thị trường: Viên Sildenafil 100 mg (viên nén chứa 

150 mg sildenafil citrat, tương ứng với 100 mg sildenafil). 

Viên nén placebo 

Viên nén Sildenafil 

(tá dược) 

Công 

Lượng/ 

Lượng/ 

thức 

Lượng/ 

Lượng/ 



lô (g) 

lô (g) 

(mg) 

(mg) 

Sildenafil citrat 150,0 30,0 


Avicel 90,0 18,0 Avicel 90,0 18,0 

Natri starch 

Natri starch 

CT1 

20,0 4,0 

20,0 4,0 

glycolat 

glycolat 

(T1, 

PVP – K30 8,0 1,6 PVP – K30 8,0 1,6 

PT1) 


Talc 5,0 1,0 Talc 5,0 1,0 


35,2 % 

x

CT2 

(T2, 

PT2) 




Avicel 100,0 20,0 Avicel 100,0 20,0 

PVP – K30 8,0 1,6 PVP – K30 8,0 1,6 




33,0 % 


CT3 

(T3, 

PT3) 



Dicalci 

Dicalci 

30,0 6,0 

phosphat 

phosphat 

30,0 6,0 

Avicel 70,0 14,0 Avicel 70,0 14,0 

Natri starch 

Natri starch 

20,0 4,0 

glycolat 

glycolat 

20,0 4,0 

PVP – K30 9,0 1,8 PVP – K30 9,0 1,8 

Talc 5,0 1,0 Talc 5,0 1,0 



32,8 % 



Dicalci 

Dicalci 

40,0 8,0 

phosphat 

phosphat 

40,0 8,0 

Avicel 70,0 14,0 Avicel 70,0 14,0 

xi

CT4 

(T4, 

PT4) 

CT5 

(T5, 

PT5) 

Natri 

Natri 

35,0 7,0 



35,0 7,0 

HPMC 8,0 1,6 HPMC 8,0 1,6 




32,6 % 




Avicel 80,0 16,0 Avicel 80,0 16,0 


HPMC 8,0 1,6 HPMC 8,0 1,6 

Talc 5,0 1,0 Talc 5,0 1,0 



35,2 % 

xii

PHỤ LỤC 2: PHIẾU PHÂN TÍCH CỦA MỘT SỐ VIÊN MÔ HÌNH TỰ BÀO 

CHẾ SỬ DỤNG TRONG NGHIÊN CỨU 

xiii

xiv

xv

xvi

xvii

Ty le (%) 

PHỤ LỤC 3: PHỔ RAMAN CHUẨN CỦA CÁC DƯỢC CHẤT ĐO TRÊN 

THIẾT BỊ CẦM TAY 

Tên dược chất: Ethambutol hydroclorid 

HO 

.2HCl 

Điều kiện đo: thiết bị m t 

H 

Laser: 785 nm 

N 

N 

Độ phân giải: 9 cm -1 

H 

Khoảng đo: 176 m -1 – 2000 cm -1 

OH 

100 

80 

60 

40 

20 

200 400 600 800 1000 1200 1400 1600 1800 2000 


Số 

sóng 

(cm -1 ) 

Tỷ lệ 

(%) 

1440 1464 1060 220 1300 1024 1556 1368 968 1168 

100,00 87,61 77,15 71,59 56,66 55,79 52,98 52,00 50,91 45,49 

xviii

Ty le (%) 

Tên dược chất: Ibuprofen 

Điều kiện đo: thiết bị m t 

Laser: 785 nm 



OH 

O 

100 

80 

60 

40 

20 

200 400 600 800 1000 1200 1400 1600 1800 2000 


Số 

sóng 

(cm -1 ) 

1608 832 1180 1456 1208 1340 1116 744 1284 1008 

Tỷ lệ 

(%) 

100,00 78,42 74,61 66,11 63,75 48,71 47,98 46,04 43,31 41,60 

xix

Ty le (%) 

Tên dược chất: Isoniazid 

Điều kiện đo: thiết bị c m tay 

O 

Laser: 758 nm 



N 

NH 

NH 2 

100 

80 

60 

40 

20 

0 

200 400 600 800 1000 1200 1400 1600 1800 2000 


Số 

sóng 

(cm -1 ) 

1332 1604 1000 1188 1668 1220 888 364 1644 664 

Tỷ lệ 

(%) 

100,00 91,27 76,19 52,09 40,19 37,39 29,33 26,65 25,71 25,58 

xx

Ty le (%) 

Tên dược chất: Lamivudin 

Điều kiện đo: thiết bị c m tay 

Laser: 758 nm 



HO 

S 

O 

O 

N 

N 

NH 2 

100 

80 

60 

40 

20 

200 400 600 800 1000 1200 1400 1600 1800 2000 


Số 

sóng 

(cm -1 ) 

1244 796 780 1288 1612 1520 1204 592 984 464 

Tỷ lệ 

(%) 

100,00 80,53 77,11 57,58 53,43 52,36 51,22 48,05 42,96 39,51 

xxi

Ty le (%) 

Tên dược chất: Sildenafil citrat 

O 

CH 3 

Điều kiện đo: thiết bị 

Laser: 785 nm 


m t 

H 3 C 

N 

O 

N 

S 

O 

HN 

O 

N 

N 

N 

CH 3 

.HOOC 

COOH 

OH 

COOH 


CH 3 

100 

80 

60 

40 

20 

200 400 600 800 1000 1200 1400 1600 1800 2000 


Số 

sóng 

(cm -1 ) 

1580 1528 1240 1404 1484 1276 1700 740 928 820 

Tỷ lệ 

(%) 

100,00 57,02 52,64 40,91 30,43 26,57 20,14 19,96 19,06 18,95 

xxii

PHỤ LỤC 4: KẾT QUẢ PHÂN TÍCH MỘT SỐ CHẾ PHẨM TRÊN THỊ 

TRƯỜNG BẲNG THIẾT BỊ RAMAN CẦM TAY 

xxiii

xxiv

xxv

xxvi

xxvii

xxviii

Xây dựng phương pháp định tính một số hoạt chất bằng thiết bị đo phổ raman cầm tay

Create successful ePaper yourself

Delete template?

Save as template?