Molekularna genetika v medicini

Molekularna genetika v medicini
Univerzitetni podiplomski študij BIOMEDICINA
Literatura:
P.D. Turnpenny, S. Ellard: EMERY’S ELEMENTS OF MEDICAL
GENETICS, 12th edition (Elsevier Limited, 2005).
Thompson & Thompson: GENETICS IN MEDICINE, 6th edition
(Saunders, 2004)

1. Uvod v kromosomske abnormalnosti
2. Mendlovo dedovanje in monogenske bolezni
3. Kvantitativna in populacijska genetika
Hardy-Weinbergovo ravnovesje
4. Poligenska bolenja

GREGOR MENDEL
Odkritje 1865, priznanje 1900

MOLEKULARNA MEDICINSKA GENETIKA
-vloga genetskih faktorjev pri pojavnosti obolenj pri človeku;
-razvite države manj prehranskih in infekcijskih obolenj, več
pozornosti genetskim fatorjem;
-tudi kompleksa obolenja (bolezni srca in ožilja, diabetes
mellitus, hipertenzija, psihoze, etc.), imajo genetsko
komponento;
-Več kot 1500 identificiranih kromosomskih lokusov z
mutacijami, značilnimi za obolenja (2003)
-OMIM – Online Inheritance in Man

MEDICINSKA GENETIKA:
-preprečevanje in izogibanje boleznim,
-napotki za boljšo, pacientu prilagojeno osebno terapijo
(personalized medicine).
Orodja:
•študije dedovanja bolezni znotraj družin in populacije,
•mapiranje bolezenskih genov na precizne kromosomske
lokuse,
•analiza molekularnih mehanizmov, po katerih mutacije v
genih povzročajo bolezenski fenotip,
•diagnosticiranje, zdravljenje,
• genetsko svetovanje.

DEJAVNIKI, KI VPLIVAJO NA OBOLENJA
Biološki
spol
starost
hormonski status
Okoljski
hrana
prehranski dodatki
zdravila, ksenobiotiki
monozygotic
drug effect
VS
dizygotic
Genetski
raznolikost
genoma:
SNP (enojni nukleotidni
polimorfizmi), CNV
(variacija števila kopij)
Epigenetski
Imprinting
Utišanje, itd.

U. Meyer, SBD meeting, Lipica, September 2005

SIMPLE MINDS – COMPLEX TRAITS
Assumption: Common diseases are caused by common
genetic variants.
Evidence for this assumption is poor.
Majority of common diseases are caused by a complex
combination of multiple genetic and environmental factors.
U. Meyer, SBD meeting, Lipica, September 2005

Single-gene mutations are rare diseases
(Mendelian inheritance)
Usually related to rare inherited diseases (high penetrance)
Disorders of pediatric age range; less than 10% manifest in puberty,
only 1% after the end of reproductive period.
Examples:
Cystic fibrosis (CFTR gene)
Inheritance: autosomal recessive
Location: chromosome 7 (7q31)
Mutation: deletion of 3 bp at codon 508 accounts for 70 % of mutations
Huntington disease:
Inheritance: autosomal dominant
Location: chromosome 4 (4p16.3)
Mutation: cytosine/adenine/guanine repeats >35 times
Genomics 64/01

Polygenic diseases: Schizophrenia
Gene Locus Population Replication
NRG1 Neuregulin 8p12-p21 Icelandic Yes
DTNBP1 Dysbindin 6p22 Irish
Yes
G72 (?) 13q34 French Canadian,
Russian
Yes, within
study
DAAO
D-aminoacid
oxidase
12q24 French Canadian No
RGS4 Regulator of G-
protein signaling 4
1q21-22 USA x 2, Indian Yes
COMT
Catechol-0-methyltransferase
22q11
USA, Israel,
Chinese
Yes
PRODH
Proline
dehydrogenase
22q11 USA Failed
Lancet 361:417 ( 2003 )

DIVERSITY OF THE HUMAN GENOME
The DNA of modern humans contains a record of travels and
encounters of our ancestors.
The genotypes of people living today are the result of:
• Ancient human migrations
• The continuous appearance of new mutations
• Selection by climate and infection for genetic alleles that
conferred a survival advantage
• Mating patterns determined by cultural norms.
U. Meyer, SBD meeting, Lipica, September 2005

VRSTE GENETSKIH OBOLENJ:
-Kromosomske nepravilnosti
· zaostalost v rasti in duševnem razvoju, druge patološke
spremembe. 15% splavov, 50% neuspešnih oploditev
-Monogenska obolenja
· se dedujejo po Mendlovih zakonih
poznanih več kot 10 000 obolenj
-Poligenska (večfaktorska) obolenja
· mnogo kroničnih obolenj z dobro opisanimi fenotipi vendar brez dokončno poznane
povezave z genotipom (Diabetes mellitus, hipertenzije, bolezni srca in ožilja,
shizofrenija, ipd.)
-Okvare somatskih (tkivnih celic)
•·
različne vrste raka

Približno 3% rojenih otrok ima signifikantne genetske
okvare, ko vodijo v bolezen in/ali zgodno smrt.
Genetska komponenta in smrtnost otrok v UK:
Genetska komponenta in smrtnost otrok v UK
VZROK SMRTI Newcastle (%) London (%)
kromosmska abnormalnost 2,5 12,0
monogenska okvara 8,5
poligenske okvare 31,0 25,5
negenetsko-neznano 58,0 62,5
SKUPAJ smrti 1041 200

IZRAŽANJE GLAVNIH VRST GENETSKIH OBOLENJ
GLEDE NA STAROST

Kromosomske nepravilnosti
Science 296, 2164-2166, 2002
Starejša kot je oocita, bolj verjetno bo prišlo do napake v
razporeditvi kromosomov med mejozo, verjetno zaradi okvar
v delitvenem vretenu.

Pravilna mejoza
Pari homolognih kromosomov se
enakomerno razporedijo po gametah
Nepravilna mejoza
Pari homolognih kromosomov se
ne razporedijo enakomerno - aneuploidija
Science 296, 2164-2166, 2002

Primer trisomije kromosoma 18 – Edwards-ov sindrom
Science 296, 2164-2166, 2002

Trisomija kromosoma 21 – Downov sindrom

Kromosomske nepravilnosti – izmenjava dednine

MENDLOVO DEDOVANJE

Kromosomska teorija dednosti v skladu z Mendlovimi spoznanji

MONOGENSKA OBOLENJA
-okvara v enem samem genu povzroči bolezenski
fenotip (en lokus je hkrati nujen in zadosten)
-se dedujejo po Mendlovih zakonih
Mendlovi zakoni:
1. Zakon uniformnosti (enakosti).
2. Zakon segregacije (izločitve), (1865 – geni se ločijo med mejozo in se
prenesejo v naslednjo generacijo kot neodvisne enote)
3. Zakon neodvisnega razvrščanja.

1. Zakon uniformnosti (enakosti). Če križamo dva
homozigota, ki imata različne alele, potem so vsi potomci
generacije F1 enaki in heterozigotni. To pomeni, da se
lastnosti ne križajo in da se lahko določena lastnost spet
pojavi v eni prihodnjih generacij.
2. Zakon segregacije (izločitve). Vsak individuum
vsebuje dva gena za določeno lastnost, vendar se ob
pravilni mejozi le eden od njiju prenese v naslednjo
generacijo.
3. Zakon neodvisnega razvrščanja. Predstavniki
različnih genskih parov segregirajo (se razporedijo) k
potomcem neodvisno drug od drugega. Ta zakon ne drži
popolnoma, saj se fizično bližnji geni dedujejo skupaj

Zakon uniformnosti
Zakon segregacije

POJMI ZA RAZUMEVANJE MENDLOVE GENETIKE
GENOTIP - genetska sestava posameznika
FENOTIP - opazovano izražanje določenega gena (genov), posledica
genotipa in vpliva okolja
GENETSKI LOKUS - pozicija (lokacija, gen) na kromosomu.
ALEL - alternativna oblika gena (zaporedja DNA) na določenem
genetskem lokusu.
POLIMORFIZEM – obstoj najmanj dveh relativno pogostih alelov na enem
genetskem lokusu.
HOMOZIGOT - ima dva enaka alela na določenem genetskem lokusu.
HETEROZIGOT -imarazlična alela na določenem genetskem lokusu.
SESTAVLJENI HETEROZIGOT: heterogenost mutacij na bolezenskem
lokusu (večina oseb z avtosomnimi recesivnimi obolenji so sestavljeni heterozigoti, razen če
so starši v sorodu).

Primer sestavljenega heterozigota – beta talasemija

PREDVIDEVANJE TVEGANJA ZA POJAVNOST
GENETSKEGA OBOLENJA
Verjetnost = relativna frekvenca: število dogodkov z določenim izidom v
p = število pričakovanih dogodkov / število vseh dogodkov (0 < p

Množenje verjetnosti – kadar gre za neodvisne dogodke
p(krvna sk. A) = 0.43 p(rojstvo dečka) = 0.51
p(krvna sk. B) = 0.34 p(rojstvo deklice) = 0.49
p(deček s krvno sk. A) = 0.51 x 0.43 = 0.22
VSI DOGODKI, VEZANI NA SPOL, NISO NEODVISNI !
p(barva slepota) = 0.08 p(rojstvo dečka) = 0.51
p(rojstvo deklice) = 0.49
Ali lahko izračunamo verjetnost, da bo rojena
deklica barvno slepa?

DEDOVANJE PO MENDLOVIH ZAKONIH:
dominantno ali recesivno
avtosomno ali vezano na spolne kromosome
(X ali Y-vezano)
• avtosomno recesivno
• avtosomno dominantno
• X-vezano dominantno
• X-vezano recesivno
• Y-vezano

Simboli v rodovnikih
moški
neprizadet
krvno sorodstvo
staršev
ženska
. .
spol
neznan
prizadet
prenašalec
dvojčka
mrtev
predstavnik družine, kjer je bila genetska bolezen prepoznana
(proband, propositus, proposita)
Generacije označimo z rimskimi številkami, posameznike
znotraj generacije (od leve proti desni) z arabskimi številkami
(npr. III-5, III5)

Avtosomno dominantno dedovanje
Bolezen se izraža v heterozigotnem stanju
normaleni alel (A), okvarjeni alel (a)
prizadeti roditelj Aa
GAMETE a A
neprizadeti
roditelj AA
A
Aa
(prizadet)
AA
(normalen)
A
Aa
AA
(prizadet)
(normalen)
PUNETT-OV KVADRAT avtosomnega dominantnega obolenja.
Verjetnost, da bo potomec prizadet je 50%.

Kakšna je verjetnost, da bodo
trije potomci oboleli za
avtosomnim dominantnim
obolenjem?
p= (1/2) x (1/2) x (1/2) =
p = 1/8

Avtosomna dominantna bolezen se izraža čez več generacij družine.
Primeri: porphyria variegata, polidaktilija, družinska hiperholesterolemija,
dedni rak debelega črevesa, policistična bolezen ledvic,
Huntingtonova bolezen, etc.

Avtosomna dominantna bolezen porphyria variegata
izhaja iz južne Afrike iz enega para v 17. Stoletju.
Je metabolično obolenje, kožni vodeni mehurji, občutljivost na svetlobo,
prisotnot porfirinov v urinu, ki se obarva temno rumeno

Lastnosti avtosomnega dominanega dedovanja
• prizadeti so moški in ženske v enakem obsegu
• bolezen se prenaša iz generacije v generacijo (oboleli ima
vsaj enega obolelega prednika)
• opažene so vse oblike prenašanja med spoloma ženska na
žensko, ženska na moškega, moški na moškega in moški
na žensko.
• verjetnost, da bo potomec prizadet, je 50%.

Avtosomno recesivno dedovanje
Bolezen se izraža v homozigotnem stanju
normaleni alel (A), okvarjeni alel (a)
heterozigotni
neprizadeti roditelj Aa
GAMETE A a
heterozigotni neprizadeti roditelj Aa
A
AA
(normalen)
Aa
(neprizadet)
a
Aa
aa
(neprizadet)
(prizadet)
PUNETT-OV KVADRAT avtosomnega recesivnega obolenja.
Verjetnost, da bo potomec prizadet je 25%.

Avtosomna recesivna bolezen se izrazi pogosteje, če so starši v
krvnem sorodstvu.
Primeri: alkaptonurija (redka), cistična fibroza (najpogostejša v zah. Evropi),
Tay-Sachs-ova bolezen (gangliozidoza, askenaški Židi),
anemija srpastih celic (Afro-Američani)

Lastnosti avtosomnega recesivnega dedovanja
• prizadeti so moški in ženske v enakem obsegu
• bolezen običajno prizadene družinske člane znotraj ene
generacije (bratje in sestre) in se ne izraža prej in kasneje
(oboleli se rodijo navidezno zdravim staršem, ki so prikriti
prenašalci bolezni)
• krvno sorodstvo staršev je dodatna indikacija za
avtosomno recesivno obolene potomcev
• verjetnost, da bo potomec prizadet je 25%.

Navidezna dominantnost –
kadar ima oboleli homozigot
potomce s heterozigotom istega
obolenja – verjetnost 50%!
a
a
a
aa
affected
aa
affected

Težave pri razpoznavanju osnovnega vzorca dedovanjaprevidnost
pri opisovanju dominantnosti oz. recesivnosti
-pleiotropija
-variabilno izražanje
-zmanjšana penetranca ali ne-penetranca
-nove mutacije
- genetska heterogenost ali heterogenost
lokusa
- sestavljena heterozigotnost ali alelna
heterogenost
-vplivspola

PLEIOTROPIJA - Pojav, da en gen
vpiva na več vidikov fiziologije ali
anatomije.
Pleiotropski učinek genov na fenotip
je običajen.
adenoma sabecum
Primeri: tuberus sclerosis (AD) – vpliv na pomnenje, epilepsija,
obrazni spuščaji (adenoma sabecum).
Marfanov sindrom (AD) – vpliv na okularni sistem, mišice in
krvožilje.

VARIABILNO IZRAŽANJE – vpliv drugih genetskih in
okoljskih dejavnikov – individualne razlike
Nevrofibromatoza , avtosomno dominantno obolenje –
okvarjen nevrofibromin, vključen v ras signalno pot.
Večina ljudi le kožne znake, nekateri epilepsijo, skoliozo in
tumorje CNS.

ZMANJŠANA PENETRANCA
Penetranca - fenomen “vsega ali nič” – kljub okvarjenemu genu
se bolezenski fenotip lahko ne pojavi.
Zmanjšana penetranca je lahko posledica nezmožnost
prepoznavanja bolezenskega fenotipa.
Na zmanjšano penetranco lahko vpliva časovno različna
pojavnost bolezni (50% pacientov s Hungtingtonovo boleznijo zboli pri
starosti 35 let)

NOVE MUTACIJE
Nove dominantne mutacije so lahko povezane s
starostjo očeta – veliko število mitotskih delitev
moških gamet!
mitoza

Vključenost multiplih alelov
GENOTIP FENOTIP GAMETE
A 1 A 1 A 1 A 1
A 2 A 2 A 2 A 2
BB B B
OO O O
A 1 A 2 A 1 A 1 ali A 2
A 1 B A 1 B A 1 ali B
A 1 O A 1 A 1 ali O
A 2 B A 2 B A 2 ali B
A 2 O A 2 A 2 ali O
BO B B ali O
Možni genotipi, fenotipi in
gamete ABO lokusa.
A1- dominanten,
0-recesiven,
B-dominanten proti 0,
enakovreden A1, enakovreden
A2;
A2-dominanten proti 0,
enakovreden B, recesiven
proti A1

Posebni primeri: Mikro-kimerizem
1. celice fetusa lahko preživijo v materi desetletja
Zeleno obarvani kromosom Y,
najverjetneje sinov, je bil najden
pri biopsiji kože matere,
obolele za sistemsko sklerozo
Zeleno obarvani kromosom Y,
najden pri biopsiji jeter matere
Science 296, 2169-2172, 2002

Mikro-kimerizem
2. celice matere se lahko prenesejo v fetus
Y
Deček z juvenilnim dermatomiozitisom ima belo krvničko
z dvema kromosomoma X
Science 296, 2169-2172, 2002

X-vezano recesivno dedovanje
prizadeti moški X m Y
GAMETE X m Y
neprizadeta ženska XX
X
XX m
(hčerka prenašalka)
XY
(normalen sin)
X
XX m
XY
(hčerka prenašalka)
(normalen sin)
PUNETT-OV KVADRAT X-vezanega genetskega obolenja, kjer
imata potomce genetsko normalna ženska in z X-vezanim
recesivnim genetskim obolenjem prizadeti moški.
Hčerke so obligatorne prenašalke, sinovi pa zdravi.

X-vezano recesivno dedovanje
Ženska prenašalka X m X
GAMETE X m X
normalen moški XY
X
X m X
(hčerka
XX
(zdrava hčerka)
prenašalka)
Y
X m Y
XY
(oboleli sin)
(normalen sin)
PUNETT-OV KVADRAT X-vezanega genetskega obolenja, ker imata
potomce ženska-prenašalka in genetsko normalen moški.
Verjetnost za zdravega sina je 50%, prav tako je 50% verjetnosti, da
hčerka ni prenašalka.

Družinsko drevo X-vezanega genetskega obolenja, kjer prizadeti moški
ohranijo sposobnost reprodukcije.
Primer je hemofilija.

Družinsko drevo X-vezanega genetskega obolenja, kjer
prizadeti moški praviloma ne preživijo do časaspolnezrelosti.
Primer je Duchenova mišična distrofija.

Duschenova mišična distrofija
Lahko zbolijo tudi ženske!

Duschenova mišična distrofija

Duschenova mišična distrofija

Hemofilija

Lastnosti X-vezanega recesivnega dedovanja (1)
• prizadeti so v glavnem moški
• bolezen se prenaša preko neprizadetih mater-prenašalk na
moške potomce; prizadeti moški, ki preživijo do dobe
spolne zrelosti, imajo lahko prizadete moške vnuke, preko
svojih hčera - obligatornih prenašalk
• prizadeti moški bolezni ne morejo prenesti na svoje sinove.

X-vezano recesivno dedovanje
Ženska prenašalka X m X
GAMETE X m X
normalen moški XY
X
X m X
(hčerka
XX
(zdrava hčerka)
prenašalka)
Y
X m Y
XY
(oboleli sin)
(normalen sin)
X-vezano dominantno dedovanje
obolela ženska X m X
GAMETE X m X
zdrav moški XY X X m X
(obolela hčerka)
XX
(zdrava hčerka)
Y
X m Y
(oboleli sin)
XY
(zdrav si n)
Sinovi in hčere prizadete matere imajo 50% verjetnost, da bodo
prizadeti.

X-vezano dominantno dedovanje
zdrava ženska XX
GAMETE X X
obolel moški X m Y X m X m X
(obolela hčerka)
X m X
(obolela hčerka)
Y
XY
(zdrav sin)
XY
(zdrav sin)
Prizadeti moški prenese bolezen na vse obligatorno prenašalne
hčerke, medtem ko so vsi sinovi zdravi.

X-vezano dominantno dedovanje
Primer: Na vitamin D neobčutljivi rahitis

X-vezano dominantno dedovanje
• prizadeti so moški in ženske, ženske v večjem obsegu
• ženske imajo običajno blažji fenotip bolezni
• ženske lahko prenesejo bolezen na ženske in moške
potomce, medtem ko moški prenašajo bolezen le na hčere.

Delno spolno vezano dedovanje
Gre za okvare genov na tistem delu kromosoma X, ki je
homologen delu kromosoma Y. Bolezni so v nekaterih
družinah X-vezane, v drugih družinah Y-vezane, ali pa je
vzorec spolnega dedovanja popolnoma zabrisan.

Y-vezano dominantno dedovanje
manj kot 20 obolenj

NE-MENDLOVO DEDOVANJE
-Mozaicizem
-Pričakovanje
-Disomije
-Imprinting in drugi epigenetski pojavi

Mozaicizm – prisotnost (v tkivu ali organizmu) dveh
ali več celičnih linij, ki izhajajo iz iste zigote a imajo
drugačen genotip.
Somatski mozaicizem – izraženost le v
določenih tkivih
Gonadni mozaicizem – otroci z X-recesivno
boleznijo se rodijo “zdravim” staršem –
mozaicizem gamet

Posebno primeri: Mikro-kimerizem
1. celice fetusa lahko preživijo v materi desetletja
Zeleno obarvani kromosom Y,
najverjetneje sinov, je bil najden
pri biopsiji kože matere,
obolele za sistemsko sklerozo
Zeleno obarvani kromosom Y,
najden pri biopsiji jeter matere
Science 296, 2169-2172, 2002

Mikro-kimerizem
2. celice matere se lahko prenesejo v fetus
Y
Deček z juvenilnim dermatomiozitisom ima belo krvničko
z dvema kromosomoma X
Science 296, 2169-2172, 2002

Pričakovanje
Pri avtosomnih dominantnih obolenjih se pri potomcih
bolezenski znaki pojavijo prej kot pri obolelih starših in
fenotip je hujši. Vzrok je širitev nestabilnih kratkih ponovljivih
zaporedij (CTG na 3’-neprevedenem koncu gena za
miotonično distrofijo med maternalno mejozo; CAG na 5’-
neprevedenem koncu gena Huntingtonove bolezni med
paternalno mejozo).

Pričakovanje
Hungtingtonova bolezen
širitev nestabilnih kratkih
ponovljivih zaporedij CTG na 3’-
neprevedenem koncu gena za
miotonično distrofijo med
maternalno mejozo

Pričakovanje
Miotonična distrofija

Disomije
• Enostarševska disomija - dva enaka homologa enega
starša, tretjina trisomij.
Primeri: oče s hemofilijo, ki jo je prenesel na sina, otrok
z recesivno avtosomno cistično fibrozo, ki jo je
podedoval od matere-prenašalke in z očetovstvom
dokazanega zdravega očeta)
Enostarševska heterodisomija (dva različna homologa
enega od staršev zaradi napake v mejozi I)

Disomije
disomija - dva enaka
homologa enega
starša.
heterodisomija –dva
različna homologa enega
starša.

Genomski imprinting.
Prader Willi-jev sindrom: 15% obolelih ima mikrodelecije, ki se
dogajajo vedno na paternalnem kromosomu. Preostalih 25%
pacientov, ima materalno enostarševsko disomijo.
Angelmanov sindrom: 70% prizadetih kaže notranje delecije iste regije
kromosoma 15 kot pri Prader-Willi-jevem sindromu, le da so tukaj
podedovani izključno po materini strani. V 2% primerih Agelmanovega
sindroma je prišlo do enostarševske disomije regije kromosoma 15 po
očetovi strani.
V odvisnosti od tega, ali je prišlo do translokacije z materinega ali z
očetovega kromosoma, se pri potomcih pojavi
Prader-Willi-jev ali Angelmanov sindrom.

Prader Willi-jev sindrom:
Angelmanov sindrom:

Mitohondrijsko dedovanje (maternalna dednost).
Mitohondrijska DNA istega osebka je praviloma enaka (homoplazmija),
če pa pride do mutacije mitohondrijske DNA ima isti osebek lahko dve
različni populaciji mitohondrijske DNA (heteroplazmija).
Delež okvarjene mitohondrijske DNA je verjetno odgovoren za različno
izražene fenotipe oseb, prizadetih z mitohondrijsko dedovanimi
boleznimi.

Mitohondrijsko dedovanje

DNA AS THE BASIS OF INHERITANCE
2006
RNA-mediated non-mendelian inheritance of an epigenetic
change in the mouse.
Nature. 2006 May 25;441(7092):469-74.

Epigenetics is the study of epigenetic inheritance, a set of reversible
heritable changes in gene function or other cell phenotype that occur
without a change in DNA sequence (genotype).
Recently, there has been increasing interest in the idea that some
forms of epigenetic inheritance may be maintained even through the
production of germ cells (meiosis), and therefore may endure from one
generation to the next in multicellular organisms.
Specific epigenetic processes of interest include paramutation,
bookmarking, imprinting , gene silencing, X chromosome inactivation,
position effect, reprogramming, transvection, maternal effects (paternal
effects are rare, since much less non-genomic material is transmitted
by sperm), epigenetic carcinogens, many effects of teratogens,
regulation of histone modifications and heterochromatin, and technical
limitations affecting cloning.

Paramutation, in epigenetics, is an interaction between two alleles of a
single locus, resulting in a heritable change of one allele that is induced
by the other allele.
Paramutation violates Mendel’s first law, which states that in the
process of the formation of the gametes (egg or sperm) the allelic pairs
separate, one going to each gamete, and that each gene remains
completely uninfluenced by the other.
In paramutation an allele in one generation heritably affects the other
allele in future generations, even if the allele causing the change is itself
not transmitted.
What may be transmitted in such a case are RNA's such as siRNAs,
miRNAs or other regulatory RNAs. These are packaged in egg or sperm
and cause paramutation upon transmission to the next generation. This
means that RNA is a molecule of inheritance, just like DNA.

RNA-mediated non-mendelian inheritance of an
epigenetic change in the mouse.
Rassoulzadegan M, Grandjean V, Gounon P, Vincent S, Gillot I, Cuzin F.
Inserm, U636, F-06108 Nice, France. minoo@unice.fr
Paramutation is a heritable epigenetic modification induced in plants by cross-talk
between allelic loci. Here we report a similar modification of the mouse Kit gene in the
progeny of heterozygotes with the null mutant Kit(tm1Alf) (a lacZ insertion).
In spite of a homozygous wild-type genotype, their offspring maintain, to a variable
extent, the white spots characteristic of Kit mutant animals.
Efficiently inherited from either male or female parents, the modified phenotype results
from a decrease in Kit messenger RNA levels with the accumulation of nonpolyadenylated
RNA molecules of abnormal sizes.
Sustained transcriptional activity at the postmeiotic stages--at which time the gene is
normally silent--leads to the accumulation of RNA in spermatozoa.
Microinjection into fertilized eggs either of total RNA from Kit(tm1Alf/+) heterozygotes or
of Kit-specific microRNAs induced a heritable white tail phenotype.
Our results identify an unexpected mode of epigenetic inheritance associated with the
zygotic transfer of RNA molecules.