tidligere normalt

2. Machado-Joseph Disease
A. På øen Flores i Azorerne forekommer Machado-Joseph Disease (MJD) hos 1 ud
af 140 individer. MJD nedarves som vist i figur 1.
Årsagen til sygdommen er en stor forøgelse af antallet af såkaldte repeats, korte
gentagne DNA-sekvenser, i et exon på kromosom 14. Sygdommen indtræder tidligere
i livet jo flere repeats, der forekommer. Sekvensen CAG forekommer normalt
i et antal på 12-36, hvilket ikke fører til sygdom.
Hos personer med tidligt udviklet MJD finder man alleler med 67- 80 repeats, se
figur 2. Det har vist sig, at antallet af repeats øges fra generation til generation i
ramte familier. Årsagen kendes ikke, men skæv overkrydsning formodes at være
forklaringen.
I
II
III
1 2
1 2 3 4 5 6 7 8 9 10
1 2 3 4 5 6 7 8 9
Kvinder med MJD
Mænd med MJD
Kvinder uden MJD
Mænd uden MJD
Figur 1. Stamtræ for en familie med Machado-Joseph Disease.
a. Analyser og forklar arvegangen vist i figur 1.
b. Forklar, hvorfor ændringer i et exon kan medføre sygdom.
c. Forklar, hvordan overkrydsningsfejl kan føre til et øget antal CAG-repeats i
næste generation.
4

B. MJD fører til en uhelbredelig og dødelig ødelæggelse af nervevævet i centralnervesystemet.
Genet for MJD koder for et protein, ataxin, som i den defekte
udgave ophobes i neuroner i lillehjernen, hjernestammen og den øverste del af
den forlængede rygmarv.
Sygdommen kan diagnosticeres ved hjælp af DNA-analyse. Efter klipning med
restriktionsenzym (se figur 2) kan det klippede DNA opformeres ved PCR-teknik
inden analyse.
I figur 3 ses resultatet af en gel-elektroforese på DNA fra familien omtalt i
figur 1.
Klippede DNA-fragmenter
CAGrepeats
........
........
........
12-36
ca. 40
67-80
..................................
a
b
c
........
.........
MJD-gen: 5’...... ATTCGAGGCTAC......TGTAGCCTCAGCAGCAG......CAGCAGCAGCACCTAGCT......ATTCGAGGCTAC......3’
Intron Exon Intron
Figur 2. MJD-genets placering på kromosom 14. Hos normale ses 12-36 repeats (a), mens man hos
personer med MJD ser fra ca. 40 repeats i sent indtrædende tilfælde (b) og op mod 80 repeats
i tidligt indtrædende tilfælde (c). De stiplede linier angiver klippestedet for et restriktionsenzym.
Opgaven fortsætter
5

Basepar
100
80
DNA stige I-1 I-2 II-2 III-1 III-2
–
70
60
50
40
30
20
+
Figur 3. Resultat af elektroforese af DNA fra personer i familien vist i figur 1.
I rækken til venstre er vist DNA fragmenter med kendt størrelse.
a. Angiv en mulig basesekvens for den PCR-primer, der anvendes ved opformeringen
af DNAet vist i figur 2. Begrund svaret.
b. Analyser figur 3 og forklar resultatet af elektroforesen.
c. Giv forslag til, hvilke symptomer man kan forvente hos personer med MJD.
6